Sacubitril / Valsartán en la insuficiencia cardíaca según la Fey

Un grupo de autores de diversas nacionalidades publicaron en la Edición del 17 de noviembre de Circulation una revisión que se ocupó de analizar los efectos del Sacubitril / Valsartán en la insuficiencia cardíaca de acuerdo a las variaciones de la fracción de eyección que presentaran los pacientes*.

Aunque la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) tiene múltiples etiologías, prácticamente todos los pacientes con este trastorno responden a varias clases de terapias farmacológicas que, en ensayos clínicos, han demostrado contribuir a reducciones graduales de la morbilidad y la mortalidad. 

Las terapias se dirigen a mecanismos fisiopatológicos comunes subyacentes a la afección, incluida la activación de vías neurohormonales nocivas que contribuyen a la remodelación ventricular y la progresión de la enfermedad. 

El umbral aceptado de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) para el uso de estos agentes se ha derivado principalmente de los límites de elegibilidad aplicados en los ensayos clínicos que inicialmente respaldaron la aprobación del fármaco, y se eligieron de forma algo arbitraria para definir a los pacientes que se perciben con el mayor riesgo (FEVI inferior al 35% o al 40%). 

Estos puntos de corte ahora han llegado a definir un síndrome de insuficiencia cardíaca diferente al de los pacientes con FEVI más alta, conocida como insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF), en quienes falta la terapia basada en evidencia.

Aunque los ensayos aleatorizados de los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con IC con FEVI> 40-45% no han demostrado un beneficio general claro, los análisis post-hoc de varios de estos estudios han sugerido un beneficio potencial entre los pacientes con fracciones de eyección en el «rango medio» de FEVI (40-55%), más cercano al punto de corte utilizado tradicionalmente para definir HFrEF. 

Se sabe que los pacientes en este rango medio de fracción de eyección tienen una función contráctil reducida basada en imágenes de tensión miocárdica,  un importante predictor de resultados en este rango de FEVI. 

Estos hallazgos proporcionan una razón convincente para considerar la extensión de las terapias que han sido beneficiosas en HFrEF a pacientes con FEVI que se reduce levemente del rango normal.

En la comparación prospectiva de ARNI (angiotensin receptor neprilysin inhibitors) con IECA para determinar el impacto sobre la mortalidad y la morbilidad globales en la insuficiencia cardíaca (PARADIGM-HF), sacubitril / valsartán redujo el criterio de valoración compuesto primario de la muerte cardiovascular o la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) en un 20% en comparación con enalapril en pacientes con HFrEF (LVEF≤40%).

En la comparación prospectiva de ARNI con ARB resultados globales en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (PARAGON-HF) , sacubitril / valsartán redujo de manera no significativa el compuesto de hospitalizaciones totales por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular en comparación con valsartán en pacientes con FEVI ≥ 45%. 

Además de la FEVI, ambos ensayos emplearon diseños similares (criterios de elegibilidad, períodos de evaluación), comparadores activos y evaluación de punto final. El análisis agrupado entre ambos ensayos fue preespecificado por protocolo, aprovecha una gran muestra de pacientes y reconoce la naturaleza continua de la FEVI. Para comprender mejor la eficacia de sacubitril / valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca en todo el espectro de fracción de eyección, se agruparon los datos a nivel de paciente en los 13,195 pacientes inscritos en los ensayos PARADIGM-HF y PARAGON-HF.

Es decir, se combinaron datos de PARADIGM-HF (elegibilidad FEVI≤40%; n = 8,399) y PARAGON-HF (elegibilidad FEVI ≥45%; n = 4,796) en un análisis agrupado preespecificado. 

Los pacientes fueron divididos y aleatorizados en categorías de FEVI: ≤22.5% (n = 1269),> 22.5% a 32.5% (n = 3987),> 32.5% a 42.5% (n = 3143),> ​​42.5% a 52.5% (n = 1427),> 52.5% a 62.5% (n = 2166),> 62.5% (n = 1202). 

Se evaluaó el tiempo transcurrido hasta la primera muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca, sus componentes y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca total, la mortalidad por todas las causas y la mortalidad no cardiovascular. 

Las tasas de incidencia y los efectos del tratamiento se examinaron en todas las categorías de FEVI. 

Entre 13,195 pacientes aleatorizados, se observaron tasas más bajas de muerte cardiovascular y hospitalización por IC, pero tasas similares de muerte no cardiovascular, entre los pacientes en los grupos más altos versus más bajos. 

En general, el sacubitrilo / valsartán fue superior a la inhibición del RAS (renin angiotensin system) para la primera hospitalización por muerte cardiovascular o insuficiencia cardíaca (HR 0,84, IC 95% 0,78, 0,90), muerte cardiovascular (HR 0,84, IC 95% 0,76, 0,92), hospitalización por insuficiencia cardíaca (HR 0,84 IC 95% 0.77, 0.91) y mortalidad por todas las causas (HR 0.88, IC 95% 0.81, 0.96). 

El efecto de sacubitril / valsartán fue modificado por FEVI (interacción tratamiento-continuo por FEVI p = 0.02), y el beneficio parecía estar presente para individuos con FE principalmente por debajo del rango normal, aunque el beneficio del tratamiento para la muerte cardiovascular disminuyó a un nivel más bajo de la misma. 

Se observó la modificación del efecto por FEVI en la eficacia de sacubitril / valsartán en hombres y mujeres con respecto a las hospitalizaciones totales compuestas por insuficiencia cardíaca y la muerte cardiovascular, aunque las mujeres obtuvieron beneficios de fracciones de eyección más altas. 

Como conclusiones los autores subrayan que los efectos terapéuticos de sacubitril / valsartán, en comparación con un inhibidor de RAS solo, varían según la FEVI, con beneficios de tratamiento, particularmente para la hospitalización por insuficiencia cardíaca, que parecen extenderse a pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección levemente reducida. Estos beneficios terapéuticos parecían extenderse a un rango más alto de FEVI en mujeres en comparación con hombres

* Scott D Solomon, Muthiah Vaduganathan, Brian L Claggett, Milton Packer, Michael Zile, Karl Swedberg, Jean Rouleau, Marc A Pfeffer, Akshay Desai, Lars H Lund, Lars Koeber, Inder Anand, Nancy K Sweitzer, Gerard Linssen, Bela Merkely, Juan Luis Arango, Dragos Vinereanu, Chen-Huan Chen, Michele Senni, Antonio Sibulo, Sergey Boytsov, Victor Shi, Adel Rizkala, Martin Lefkowitz, John J V McMurray. Sacubitril/Valsartan Across the Spectrum of Ejection Fraction in Heart Failure. Circulation 2019 Nov 17 [Online ahead of print]