Mutaciones en síndromes de arritmias hereditarias
Autores pertenecientes al Departamento de Medicina Cardiovascular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Gunma, Japón. publicaron en la edición online del 10 de abril de 2021 del International Journal of Molecular Sciences un artículo de revisión que titularon, según la traducción al castellano como “Hacia una medicina de precisión, específica para mutaciones en fenotipos clínicos atípicos de síndromes de arritmias hereditarias”
Los avances recientes en genética molecular han identificado muchos genes causantes de los síndromes de arritmia hereditaria (IAS por sus siglas en inglés), como el síndrome de QT largo (LQTS), el síndrome de QT corto (SQTS), el síndrome de Brugada (SBr) y el síndrome de repolarización precoz (ERS).
La mayoría de los genes causales de los IAS codifican canales iónicos cardíacos o sus proteínas relacionadas. Los estudios de genotipo-fenotipo y los análisis funcionales de genes mutantes, utilizando sistemas de expresión heterólogos y modelos animales experimentales, han revelado la fisiopatología de las IASs y han permitido el establecimiento de una medicina de precisión causal específica de genes.
Además, los análisis de cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidos específicos del paciente y / o editados del genoma (iPSC-CM –induced pluripotent stems cell-derived cardiomyocytes-) han proporcionado más información sobre la fisiopatología de las IAS y nuevas estrategias terapéuticas prometedoras para ellas, aunque todavía existen algunas limitaciones de uso. iPSC-CM, como estructura y función inmaduras y población mixta de células auriculares, ventriculares y nodales, como tecnología estándar.
La función alterada de los genes causales que codifican los canales iónicos cardíacos es causada por múltiples mecanismos, incluidos los defectos de tráfico, la producción de canales no funcionales, las propiedades de activación de canales alterados y una combinación de los mismos. Estas funciones alteradas de los canales mutantes subyacen a los fenotipos clínicos de las IAS.
En particular, se ha demostrado que las propiedades electrofisiológicas únicas de los canales mutantes están asociadas con los fenotipos clínicos atípicos de las IAS.
Además, la elucidación de los mecanismos que subyacen a los fenotipos clínicos atípicos de los IAS ha planteado la posibilidad de una medicina de precisión específica para mutaciones.
En este documento se revisa el conocimiento actual de las relaciones genotipo-fenotipo, los mecanismos moleculares y celulares subyacentes y las terapias farmacológicas establecidas de los IAS, incluidos LQTS, SQTS y el síndrome de la onda J (BrS y ERS).
Además, se describen los fenotipos clínicos atípicos de las IAS atribuibles a las propiedades electrofisiológicas únicas de los canales mutantes y la posible medicina de precisión específica de la mutación.
La mayoría de los genes causantes de los síndromes de arritmia hereditaria (IAS) codifican proteínas relacionadas con los canales de iones cardíacos.
Los estudios de genotipo-fenotipo y los análisis funcionales de genes mutantes, utilizando sistemas de expresión heterólogos y modelos animales, han revelado la fisiopatología de las IASs y han permitido, en parte, el establecimiento de una medicina de precisión causal específica de genes.
Además, la utilización de la tecnología de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) ha proporcionado más conocimientos sobre la fisiopatología de las IAS y nuevas estrategias terapéuticas prometedoras, especialmente en el síndrome de QT largo.
Ahora se sabe que existen fenotipos clínicos atípicos de IAS asociados con mutaciones específicas que tienen propiedades electrofisiológicas únicas, lo que plantea la posibilidad de una medicina de precisión específica de mutaciones.
En particular, los pacientes con síndrome de Brugada que albergan una mutación SCN5A R1632C exhiben eventos cardíacos inducidos por el ejercicio, que pueden ser causados por una marcada pérdida dependiente de la actividad de la disponibilidad de R1632C-Nav1.5 debido a un marcado retraso en la recuperación de la inactivación.
Esto sugiere que debe evitarse el uso de isoproterenol. Por el contrario, es necesario examinar la eficacia de los betabloqueantes. Los pacientes que portan una mutación KCND3 V392I presentan fenotipos cardíacos (síndrome de repolarización precoz y fibrilación auricular paroxística) y cerebrales (epilepsia), que pueden estar asociados con una propiedad electrofisiológica mixta única de V392I-Kv4.3.
Dado que el fenotipo epiléptico parece manifestarse antes de los eventos cardíacos en este portador de la mutación, identificar las mutaciones de KCND3 en pacientes con epilepsia y proporcionar una terapia óptima ayudará a prevenir la muerte súbita inesperada en la epilepsia.
Las conclusiones a las que arriban los autores señalan que la combinación de una investigación exhaustiva de los fenotipos clínicos de las IAS y el esclarecimiento de las propiedades electrofisiológicas de los canales mutantes puede revelar la fisiopatología de aquellas arritmias.
En particular, las propiedades electrofisiológicas únicas de los canales mutantes pueden ser responsables de los fenotipos clínicos atípicos de las IAS, lo que aumenta la posibilidad de una medicina de precisión específica de mutaciones en las IAS. Los estudios adicionales que utilicen la tecnología iPSC pueden proporcionar más información sobre la fisiopatología de los fenotipos clínicos atípicos de las IAS y el desarrollo de la medicina de precisión específica de mutaciones.
* Nakajima T, Tamura S, Kurabayashi M, Kaneko Y. Towards Mutation-Specific Precision Medicine in Atypical Clinical Phenotypes of Inherited Arrhythmia Syndromes. Int J Mol Sci. 2021 Apr 10;22(8):3930. doi: 10.3390/ijms22083930. PMID: 33920294; PMCID: PMC8069124.
