Vitamina D y COVID 19
Un estudio de investigación no gubernamental realizado en forma colaborativa por autores de Canadá, Italia, Reino Unido, Japón e Israel que abordó el tema de la susceptibilidad y gravedad del COVID-19 en relación a los niveles de vitamina D y la genética del huésped mediante un estudio de aleatorización mendeliana que fuera publicado en la edición del 1º de junio de 2021 de PLoS Medicine será el tema de la NOTICIA DEL DÍA de hoy*.
Señalemos que la aleatorización mendeliana (MR por sus siglas en inglés) es un método que usa la variación medida en genes con función conocida, para examinar el efecto causal que un factor de riesgo modificable tiene sobre una enfermedad, en estudios observacionales.
La infección por SARS-CoV-2 ha matado a millones de personas y ha provocado la mayor contracción económica desde la Gran Depresión en la década de 1930.
Por lo tanto, se requieren terapias para tratar el COVID-19 grave y prevenir sus complicaciones. El desarrollo terapéutico, a su vez, requiere objetivos farmacológicos bien validados para disminuir la gravedad de esta enfermedad.
Recientemente, el estado de la vitamina D, reflejado por el nivel de 25-hidroxi vitamina D (25OHD), se ha identificado como un objetivo farmacológico potencialmente procesable en la prevención y el tratamiento de la infección por coronavirus 2.
Como prehormona de la forma biológicamente activa calcitriol, la 25OHD se ha relacionado epidemiológicamente con muchos resultados de salud. Dada la función inmunomoduladora in vitro reconocida del calcitriol, así como los estudios observacionales y ecológicos que asocian los niveles sanguíneos de 25OHD medidos con COVID-19, la vía de la vitamina D podría ser un objetivo biológicamente plausible en el tratamiento de la virosis.
Esto podría ser de importancia para la salud pública, dado que la prevalencia de la insuficiencia de vitamina D es alta en la mayoría de los países y que más del 37% de los adultos mayores en los EE. UU. toman suplementos de vitamina D.
Además, la suplementación con 25OHD es económica y razonablemente segura, lo que proporcionaría una vía potencial para reducir la carga de la pandemia del SARS-CoV-2.
Sin embargo, los estudios observacionales sobre 25OHD son propensos a generar confusión y sesgos de causalidad inversa. Esto es suponer que el nivel de Vitamina D influye en la evolución de la enfermedad, siendo que en realidad sería la propia virosis la que determina aquéllos niveles.
Esta confusión ocurre cuando la relación entre la exposición (25OHD) y el resultado (COVID-19) están influenciadaa por causas comunes no observadas o controladas incorrectamente.
La causalidad inversa ocurre cuando el resultado en sí mismo es una causa de la exposición. Asimismo, las conclusiones extraídas in vitro pueden no ser aplicables in vivo.
En consecuencia, se han realizado ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre la suplementación con 25OHD para probar su efecto sobre los resultados de la enfermedad donde los estudios observacionales han respaldado un papel para el nivel de 25OHD.
Sin embargo, en endocrinología, neumonología, cardiología y otras especialidades, estos ensayos a menudo no han demostrado beneficios estadísticamente significativos.
Algunos ECA incluso han mostrado un detrimento de la suplementación con 25OHD. En el campo de las enfermedades infecciosas, un metaanálisis de ECA de datos de pacientes individuales tratados con suplementación con 25OHD mostró algún beneficio para prevenir infecciones del tracto respiratorio (odds ratio [OR] = 0,80; IC 95%: 0,69, 0,93).
Sin embargo, este efecto fue impulsado por infecciones del tracto respiratorio superior generalmente benignas, y no se observó en la enfermedad del tracto respiratorio inferior (OR = 0,96; IC del 95%: 0,83; 1,10), e incluso mostró una mortalidad por todas las causas numéricamente peor (OR = 1,39; IC del 95%: 0,85, 2,27).
Asimismo, un ensayo reciente sobre sepsis obtuvo una tasa de mortalidad numéricamente más alta en pacientes que recibieron suplementos de 25OHD.
En la actualidad, se tiene conocimiento de 2 ECA que prueban el papel de la suplementación con vitamina D en los resultados de COVID-19, ambos con dosis altas de vitamina D administradas en el momento del ingreso hospitalario por COVID-19.
El primer ECA fue un ensayo pequeño (n = 75) que mostró menos ingresos a la unidad de cuidados intensivos en el grupo tratado con vitamina D. Sin embargo, el tiempo de seguimiento de la mortalidad varió y el diseño de etiqueta abierta puso al estudio en alto riesgo de sesgo.
El segundo ECA fue un estudio más grande (n = 240) que utilizó un diseño doble ciego y no mostró ningún efecto sobre la mortalidad, el riesgo de ventilación mecánica y la duración de la estancia hospitalaria. No obstante, quedaron dudas sobre el uso de suplementos de vitamina D antes de la enfermedad y su efecto sobre la susceptibilidad a la enfermedad.
Si bien los ECA pueden controlar los factores de confusión y proporcionar estimaciones no sesgadas del efecto de la suplementación con 25OHD en COVID-19, los ECA grandes y bien diseñados requieren recursos y tiempo considerables.
La aleatorización mendeliana (MR) es un método de epidemiología genética que utiliza variantes genéticas como variables instrumentales para inferir el efecto causal de una exposición (en este caso, nivel de 25OHD) sobre un resultado (en este caso, susceptibilidad y gravedad de COVID-19).
La RM supera el sesgo de confusión ya que los alelos genéticos se asignan al azar al individuo en el momento de la concepción, rompiendo así las asociaciones con la mayoría de los factores de confusión. De manera similar, dado que los alelos genéticos siempre se asignan antes del inicio de la enfermedad, no están influenciados por la causalidad inversa.
La RM se ha utilizado junto con la proteómica y la metabolómica para priorizar el desarrollo y la reutilización de fármacos, y respaldar la inversión en ECA que tienen una mayor probabilidad de éxito.
En el caso de la vitamina D, la RM ha proporcionado estimaciones del efecto causal consistentemente en línea con las obtenidas de los ECA, y apoya el uso de suplementos de vitamina D para prevenir enfermedades en individuos en riesgo.
Por lo tanto, MR puede respaldar inversiones en ensayos de suplementación con 25OHD en COVID-19, si se demostrara un beneficio. Además, dado que los resultados de la RM se pueden generar rápidamente, dicha evidencia puede proporcionar hallazgos provisionales mientras se esperan los resultados del ECA.
Los estudios de aleatorización mendeliana (MR) de vitamina D han proporcionado resultados que concuerdan con los ensayos aleatorizados de vitamina D a gran escala. En este estudio, se utilizó MR de 2 muestras para evaluar la evidencia que respalda un efecto causal de los niveles circulantes de 25OHD sobre la susceptibilidad y la gravedad de COVID-19.
Las variantes genéticas fuertemente asociadas con los niveles de 25OHD en un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de 443,740 participantes de ascendencia europea (incluidos 401,460 del Biobanco del Reino Unido) se utilizaron como variables instrumentales.
Los GWAS de susceptibilidad a COVID-19, hospitalización y enfermedad grave de la Iniciativa de genética del huésped COVID-19 se utilizaron como resultados de GWAS.
Estos incluyeron hasta 14.134 personas con COVID-19 y hasta 1.284.876 sin COVID-19, de hasta 11 países.
La positividad del SARS-CoV-2 se determinó mediante pruebas de laboratorio o revisión de la historia clínica. Los controles de población sin COVID-19 también se incluyeron en los grupos de control para todos los resultados, incluida la hospitalización y la enfermedad grave.
Los análisis se limitaron a individuos de ascendencia europea cuando fue posible. Utilizando la RM ponderada inversamente, los niveles de 25OHD genéticamente aumentados en 1 desviación estándar en la escala logarítmica no tuvieron una asociación significativa con la susceptibilidad a COVID-19 (odds ratio [OR] = 0,95; IC del 95%: 0,84; 1,08; p = 0,44), hospitalización ( OR = 1,09; IC del 95%: 0,89; 1,33; p = 0,41) y enfermedad grave (OR = 0,97; IC del 95%: 0,77; 1,22; p = 0,77).
Se utilizaron 6 métodos metaanalíticos adicionales, además de realizar análisis de sensibilidad después de eliminar las variantes con riesgo de pleiotropía horizontal, y se obtuvieron resultados similares.
Estos resultados pueden estar limitados por un sesgo débil del instrumento en algunos análisis. Además, estos resultados no se aplican a personas con deficiencia de vitamina D.
En conclusión, al utilizar un método que ha replicado consistentemente los resultados de los ECA de los estudios de suplementación con vitamina D en muestras de gran tamaño, no se encontraron evidencias que respaldaran un papel protector para una 25OHD más alta en los resultados de COVID-19.
Específicamente, este estudio de RM no respaldó la suplementación con vitamina D como medida de salud pública para mejorar los resultados de COVID-19. Más importante aún, los resultados sugieren que la inversión en otras vías terapéuticas o preventivas debe priorizarse para los ECA de COVID-19.
* Butler-Laporte G, Nakanishi T, Mooser V, Morrison DR, Abdullah T, Adeleye O, Mamlouk N, Kimchi N, Afrasiabi Z, Rezk N, Giliberti A, Renieri A, Chen Y, Zhou S, Forgetta V, Richards JB. Vitamin D and COVID-19 susceptibility and severity in the COVID-19 Host Genetics Initiative: A Mendelian randomization study. PLoS Med. 2021 Jun 1;18(6):e1003605. doi: 10.1371/journal.pmed.1003605. PMID: 34061844; PMCID: PMC8168855.
