Riesgo cardiovascular en pacientes portadores de policitemia vera
En la edición 2020 de Oncology Reserach and Treatment, autores italianos publicaron un estudio en el cuál evaluaron el riesgo cardiovascular en pacientes portadores de policitemia vera, su riesgo trombótico y su supervivencia y lanzaron la pregunta acerca de si ¿puede ser útil en ellos la terapia citorreductora, si cursan con bajo riesgo cardiovascular*?
El diagnóstico de policitemia vera (PV) suele requerir la presencia de la mutación JAK2, además del aumento del cociente hemoglobina/hematocrito, cuyos niveles umbral han sido establecidos por los criterios revisados de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 (>16,5 g/dL o >49 % para hombres y >16 g/dL o >48 % para mujeres).
Casi todos los pacientes con PV albergan una mutación JAK2; aproximadamente el 96 y el 3% de ellos presentan mutaciones activadoras somáticas en el exón 14 (JAK2-V617F) y el exón 12 de JAK2, respectivamente.
En un estudio publicado recientemente realizado en 826 pacientes de Mayo Clinic con trombocitemia esencial (TE), PV o mielofibrosis primaria, las respectivas medianas de supervivencia fueron de aproximadamente 20 años para TE, 14 años para PV y 6 años para mielofibrosis primaria.
El mayor riesgo de complicaciones vasculares con el tiempo fue la principal característica clínica de la PV. Con respecto a ello, se definieron dos categorías de riesgo.
En particular, la categoría de bajo riesgo aplicó para pacientes sin antecedentes de trombosis y menores de 60 años, y la categoría de alto riesgo para pacientes mayores de 60 años y/o con antecedentes de trombosis.
Todos los pacientes con PV deben manejarse con flebotomía para mantener el hematocrito <45% y tomar aspirina en dosis bajas. La citorreducción estuvo indicada en pacientes de alto riesgo.
Las clasificaciones actuales del riesgo trombótico en pacientes con PV no consideraron el riesgo cardiovascular (RCV), por lo que su presencia no influyó en la elección de una terapia citorreductora.
En este estudio italiano se evaluó la frecuencia de RCV en un grupo de pacientes con PV y el posible impacto de dicho riesgo en la supervivencia.
Actualmente, la citorreducción no está indicada en pacientes con PV de bajo riesgo, a pesar de la ausencia o presencia de factores de riesgo cardiovascular.
El propósito de los autores fue resaltar cómo los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con PV aumentaban el riesgo trombótico tanto en pacientes de bajo como de alto riesgo.
Para ello, se recolectaron y analizaron datos de 165 pacientes consecutivos con diagnóstico de PV seguidos por los autores y se comparó la frecuencia de trombosis en subgrupos de pacientes distinguidos por la presencia o ausencia de factores de riesgo cardiovascular.
Las herramientas estadísticas utilizadas para la obtención de los resultados fueron la χ2 y la prueba de Kruskal-Wallis para frecuencias, y el método de Kaplan-Meyer, así como la prueba de rangos logarítmicos para el análisis de datos de supervivencia.
El principal resultado obtenido fue que la frecuencia de eventos trombóticos en esta población estuvo estrictamente relacionada con el riesgo cardiovascular y aumentó con el número de aquellos factores de riesgo.
Además, la supervivencia empeoró significativamente con el número de factores de riesgo cardiovascular, a pesar de la clásica estratificación del riesgo de PV.
Los pacientes con neoplasias mieloproliferativas (NMP) tienen un mayor riesgo de eventos trombóticos en comparación con la población general, con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad asociadas.
Un estudio reciente de un solo centro realizado en 526 pacientes con NMP con un período de estudio general de 3497,4 años informó una tasa de incidencia del 1,7% de trombosis venosa por paciente/año.
En general, el 38,4 % de todas las trombosis venosas ocurrieron antes o en el momento del diagnóstico de las NMP, y el 55,6 % ocurrieron en sitios poco comunes, como las venas esplácnicas o cerebrales.
La PV es una NMP caracterizada respectivamente por eritrocitosis y trombocitosis; otras características clínicas incluyen leucocitosis, esplenomegalia, trombosis, sangrado, síntomas microcirculatorios, prurito y riesgo de transformación leucémica o fibrótica.
Además, la trombosis y la enfermedad cardiovascular fueron más prevalentes en la PV que en otros trastornos mieloproliferativos.
Se ha estimado que el 30-50% de los pacientes con PV tienen complicaciones trombóticas menores o mayores, y la mortalidad vascular representa el 35-45% de todas las muertes relacionadas.
Determinar el riesgo trombótico en PV tiene una importancia fundamental para lograr una elección terapéutica adecuada.
Como fue expresado, en la PV, se consideran dos categorías de riesgo: alto riesgo (edad> 60 años o antecedentes de trombosis previa) y de bajo riesgo (ausencia de ambos factores de riesgo).
En un modelo de clasificación de riesgo trombótico previamente propuesto, se agregó una categoría de riesgo intermedio a la categoría tradicional de alto riesgo y de bajo riesgo, a los pacientes ajustados de edad <60 años, sin antecedentes de trombosis, en presencia de factores de riesgo cardiovasculares. Este modelo de clasificación de riesgo trombótico no logró una mayor consideración, y actualmente no se usa en la práctica clínica. Un grupo de autores exploró la asociación de los factores de riesgo cardiovascular con la aparición de eventos arteriales o venosos en o después del diagnóstico: encontraron que la edad avanzada (≥60 años), la hipertensión, la diabetes, la hiperlipidemia y el cariotipo normal se asociaron con eventos arteriales, mientras que la edad más joven (<60 años), el sexo femenino, la esplenomegalia palpable y la historia de la hemorragia mayor se asociaron con eventos venosos.
Hoy, para pacientes con PV más jóvenes <60 años y con uno o más factores de riesgo cardiovasculares, no hay indicios de terapia citorreductora. En TE, el score de trombosis IPSET (International Prognostic Score for Essential Thrombocythemia) que incluye la edad, la trombosis previa, los factores de riesgo cardiovascular y la mutación JAK2-V617F, es el sistema pronóstico recomendado y debe puntuarse en todos los pacientes al realizarse el diagnóstico.
Esto implica que los factores de riesgo generales de la trombosis, incluidos los hábitos de fumar, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial e hipercolesterolemia, también deben considerarse, incluso en ausencia de indicaciones terapéuticas específicas.
Recientemente, un panel de expertos ha cuestionando la clasificación tradicional del riesgo trombótico en la PV; una cuestión de discusión es si estas definiciones que predicen el riesgo trombótico siguen siendo válidos y si los factores de riesgo relacionados con la enfermedad recientemente propuestos, como los factores de riesgo cardiovasculares, la leucocitosis, la carga del alelo JAK2V617F, pueden mejorar el sistema de clasificación del riesgo trombótico.
Según la experiencia de los autores italianos, debería ser útil diseñar estudios de perspectiva para determinar la influencia real de los FR CV en el riesgo trombótico en pacientes con PV y en la supervivencia para evaluar la oportunidad de desarrollar nuevas recomendaciones terapéuticas específicas, como la citorreducción temprana, para pacientes con PV <60 años y con factores de riesgo cardiovasculares.
Este estudio mereció una carta al Editor por parte de un grupo de médicos croatas** a los efectos de presentar sus datos que pudieran sugerir conclusiones diferentes.
Señalan estos autores que estudios previos han reconocido que la edad avanzada, la leucocitosis y la trombosis previa fueron los factores de riesgo más importantes para afectar negativamente tanto la supervivencia general (SG) como la trombosis en la PV.
Por otro lado, la asociación del creciente número de factores de riesgo CV con una disminución de la SG parece plausible, ya que tanto la hipertensión arterial como la diabetes reducen la esperanza de vida en la población general y los pacientes con PV pueden no ser una excepción .
Sin embargo, parece que la conclusión de los autores de que el creciente número de factores de riesgo CV puede estar asociado con un mayor riesgo de trombosis en PV se basa en un sentimiento, en lugar de evidencia estadística directa, como los autores presentaron la frecuencia agrupada de ambos Incidentes de base de base (49 en total) y posterior al diagnóstico (solo 16 en total) sin pruebas estadísticas formales que respaldarían las conclusiones.
En la opinión de los autores croatas, el artículo se beneficiaría de una presentación de las curvas de tiempo hasta la trombosis (TTT) de Kaplan-Meier estratificadas por el número de factores de riesgo CV como se mostró para la SG.
También se debe tener en cuenta que los autores no proporcionaron análisis multivariados para demostrar que el número creciente de factores de riesgo CV afecta de forma independiente la supervivencia y la trombosis en la PV en comparación con los factores de riesgo ya establecidos (edad, trombosis previa, leucocitosis), como factores de confusión y selección de pacientes. el sesgo puede desempeñar un papel importante y afectar las conclusiones en conjuntos de datos retrospectivos.
Para abordar los mismos problemas, estos autores incluyeron retrospectivamente a pacientes con PV positivos para JAK2 diagnosticados según los criterios de la Organización Mundial de la Salud de 2016 de 3 hospitales comunitarios en Croacia.
Se incluyeron pacientes en el período comprendido entre mayo de 2000 y enero de 2019. Se registraron datos demográficos y clínicos al momento del diagnóstico.
Los factores de riesgo CV se definieron como la presencia de hipertensión arterial, diabetes, hiperlipidemia o tabaquismo. La enfermedad de alto riesgo se definió como edad > 60 años y/o antecedentes de trombosis.
Todos los pacientes fueron tratados con flebotomías para mantener el hematocrito <45% y con dosis bajas de aspirina, según las guías del ELN.
Las variables categóricas se compararon con la prueba de χ2, mientras que la prueba de Kruskal-Wallis se utilizó para comparar variables continuas entre diferentes categorías de pacientes.
Los análisis de supervivencia se seleccionaron con un libro de trabajo personalizado de MS Excel y se realizaron utilizando los métodos de Kaplan y Meier y el análisis de regresión de Cox.
El TTT se calculó como el tiempo desde el diagnóstico hasta la trombosis (arterial o venosa) o el último seguimiento (con los pacientes que fallecieron censurados en el momento de la muerte), mientras que la SG se determinó desde el momento del diagnóstico hasta la muerte o el último seguimiento.
Las trombosis arteriales se definieron como infarto de miocardio, ataque isquémico cerebral transitorio, accidente cerebrovascular isquémico cerebral agudo u oclusión arterial periférica aguda, mientras que las trombosis venosas se definieron como trombosis venosa profunda periférica y/o embolia pulmonar. Los cálculos estadísticos se realizaron con MedCalc Statistical SoftwareTM (versión 18.11.6, Ostende, Bélgica). El valor p significativo se fijó en <0,050. Se incluyeron un total de 97 pacientes positivos para JAK2; la mediana de edad fue de 68 años (rango 21-92) con 46 (47,4%) mujeres. Veintiséis (28,6%) pacientes tuvieron antecedentes de trombosis, 48 (49,5%) estaban en tratamiento con hidroxiurea, 76 (78,4%) tenían enfermedad de alto riesgo y 65 (67%) tenían factores de riesgo CV.
La mediana de seguimiento fue de 54 meses (rango 1-231) y 59,5 meses (rango 2-231) para toda la cohorte y para los pacientes supervivientes, respectivamente.
Veinte (20,6%) pacientes fallecieron y 16 (16,5%) pacientes experimentaron trombosis durante el seguimiento. Un total de 33 (34%), 37 (38%) y 27 (27,8%) pacientes tenían 0, 1 o 2 o más factores de riesgo CV, respectivamente.
El factor de riesgo CV más frecuente fue la hipertensión arterial, presente en 61 pacientes (83,6%), seguida de la hiperlipidemia en 21 (32,3%), el tabaquismo en 9 (13,8%) y la diabetes en 8 pacientes (12,3%).
No hubo diferencia en función de la edad (p = 0,396) ni del sexo (p = 0,565) entre los pacientes con diferente número de factores de riesgo CV. Los pacientes con factores de riesgo CV presentaron con mayor frecuencia antecedentes de trombosis (80 vs. 63,9%, p = 0,048); sin embargo, el aumento del número de factores de riesgo CV no se correlacionó con una mayor frecuencia de trombosis previa (p = 0,409).
Además, el número de factores de riesgo CV no se correlacionó con el recuento de células sanguíneas en el momento del diagnóstico (p > 0,050 para todos los análisis).
En los análisis de supervivencia, tanto la trombosis previa (HR 4,3; p = 0,037) como la edad >70 años (HR 14,78; p < 0,001) se asociaron con una SG inferior.
Del mismo modo, la edad > 70 años (HR 6,54; p = 0,010) y la enfermedad de alto riesgo (HR 6,81; p = 0,009) se asociaron con un TTT más corto.
Por otro lado, el aumento del número de factores de riesgo CV no se asoció con una SG inferior (p = 0,569) ni con un TTT más corto (p = 0,623).
Estos resultados también se confirmaron en pacientes de alto riesgo. (p = 0,968 para OS y p = 0,949 para TTT) y en pacientes de bajo riesgo para SG (p = 0,313), mientras que ninguno de los pacientes con PV de bajo riesgo experimentó trombosis durante el seguimiento.
Finalmente, analizaron si alguno de los factores de riesgo CV individuales puede estar particularmente asociado con una SG inferior o un TTT más corto, pero no encontraron asociaciones significativas (p > 0,050 para todos los análisis).
Por lo tanto, no pudieron replicar los resultados de Mancuso et al..
Las mismas limitaciones de un diseño retrospectivo y un pequeño número de pacientes y eventos y los posibles sesgos que se mencionaron anteriormente también pudieron estar presentes en el estudio croata. Se esperan con impaciencia los datos que surjan de otras cohortes independientes de pacientes para proporcionar más información sobre este importante tema.
* Mancuso S, Santoro M, Accurso V, Agliastro G, Raso S, Di Piazza F, Perez A, Bono M, Russo A, Siragusa S. Cardiovascular Risk in Polycythemia Vera: Thrombotic Risk and Survival: Can Cytoreductive Therapy Be Useful in Patients with Low-Risk Polycythemia Vera with Cardiovascular Risk Factors? Oncol Res Treat. 2020;43(10):526-530. doi: 10.1159/000509376. Epub 2020 Aug 7. PMID: 32772025.
** Krečak I, Morić Perić M, Zekanović I, Holik H, Coha B, Gverić-Krečak V, Lucijanić M. No Impact of the Increased Number of Cardiovascular Risk Factors on Thrombosis and Survival in Polycythemia Vera. Oncol Res Treat. 2021;44(4):201-203. doi: 10.1159/000514347. Epub 2021 Jan 27. PMID: 33503631.
