Citocinas séricas del primer trimestre en embarazos concebidos después de la tecnología de reproducción asistida e HTA
Investigadores chinos publicaron en la edición del 1º de julio de 2022 del Frontiers in Inmunology los resultados de un estudio que pretendió establecer el perfil de las citocinas séricas del primer trimestre en embarazos concebidos después de la tecnología de reproducción asistida (ART por sus siglas en inglés) con hipertensión posterior inducida por el embarazo*
La hipertensión inducida por el embarazo (PIH, por sus siglas en inglés) es una de las complicaciones más comunes del embarazo y afecta del 6% al 10% de los embarazos.
Se define como hipertensión de nueva aparición (presión sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión diastólica ≥ 90 mmHg) con o sin proteinuria después de la semana 20 de gestación, que incluye preeclampsia.
La PIH se caracteriza por hipertensión materna y afectación multiorgánica resultante de la disfunción endotelial sistémica, y también es una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y fetal.
Sin embargo, la intervención clínica de la PIH se estanca en el tratamiento pasivo tras la aparición de los síntomas, lo que condiciona un mal pronóstico.
Por lo tanto, los marcadores de predicción temprana para PIH son de gran importancia para la profilaxis presintomática.
Hasta la fecha, existen varios marcadores moleculares bien estudiados relacionados con la hipoperfusión placentaria, como el factor de crecimiento placentario (PlGF por sus siglas en inglés), la tirosina quinasa-1 similar a Fms⁃ soluble (sFlt-1) o el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y la activina A.
Aunque se ha demostrado que una proporción alta de sFlt-1:PlGF, un nivel sérico alto de activina A y un nivel sérico bajo de PlGF pueden separar la PIH de las mujeres embarazadas normotensas, todos comparten una baja precisión predictiva en el primer trimestre del embarazo.
Desafortunadamente, recientemente se ha encontrado que la incidencia de PIH en la población de ART es más alta que en el embarazo espontáneo.
Las pautas sugieren que la aspirina oral debe iniciarse a las 11-14+6 semanas de gestación en poblaciones de alto riesgo para lograr una prevención efectiva.
Por lo tanto, es urgente explorar biomarcadores para la predicción de PIH en el primer trimestre en la población de ART.
Las citoquinas están involucradas en la respuesta inflamatoria y la regulación inmune, las cuales juegan un papel esencial en la patogénesis de la PIH. Una descripción del perfil de citoquinas en el primer trimestre del embarazo podría ayudar a identificar nuevas herramientas de diagnóstico y desarrollar terapias dirigidas para la PIH en la población de ART.
Las concentraciones de marcadores predictivos clásicos para PIH y otras 48 citocinas se midieron en las muestras de suero del embarazo del primer trimestre de 33 pacientes con PIH y 33 controles normotensos (NC) emparejados, quienes concibieron después del tratamiento ART.
Los valores medidos se compararon y analizaron entre NC y PIH, seguidos de un análisis bioinformático completo y un análisis de regresión logística.
No hubo diferencias significativas en los marcadores predictivos clásicos, incluidos Activin A, PlGF, sFLT1 (VEGFR) y sFLT1/PlGF, entre los grupos PIH y NC (P > 0,05), mientras que 29 citoquinas fueron significativamente más bajas en el grupo PIH que en el grupo NC (P < 0,05). El análisis de regresión logística reveló que 17 citoquinas (IL-2Rα, M-CSF, IL-6, IL-2, β-NGF, IL-7, IL-12 (p70), SCF, IL-10, IL-9, MIG , GM-CSF, LIF, IL-1α, MCP-3, IL-4 y HGF) en el suero del embarazo del primer trimestre se correlacionaron significativamente de forma negativa con la aparición posterior de PIH.
Con las 3 citocinas principales (IL-7, MIG y SCF) del análisis de características operativas del receptor (ROC), los autores construyeron un modelo de predicción y detección combinado multifactor eficiente para PIH en el embarazo ART.
Los predictores tempranos clásicos para el trastorno hipertensivo que complica el embarazo no pueden distinguir la PIH de sus pares normales en el embarazo con ART.
En comparación, la descripción del perfil de citocinas en el primer trimestre del embarazo nos permite distinguir el embarazo mediante ART de alto riesgo para la PIH, lo que permite suficiente tiempo para la terapia de prevención de la PIH.
El perfil de citoquinas que describieron también proporciona información inmunológica sobre la exploración mecanicista adicional de PIH.
Los mecanismos fisiopatológicos del desarrollo de PIH siguen sin estar claros.
Uno de los mecanismos más profundamente estudiados es la inmunidad materno-fetal.
Cada vez hay más pruebas de que la PIH puede originarse por una mala tolerancia inmunitaria materna y por interacciones anormales entre las células inmunitarias, las células trofoblásticas y las células estromales deciduales después de la implantación del embrión.
Las células inmunitarias, como las células killer naturales, las células dendríticas y los linfocitos T reguladores en la decidua (endometrio del útero de una mujer gestante), tienen una tolerancia inmunitaria alterada a la remodelación de la arteria espiral y la aparición de trofoblastos fetales, lo que lleva a un aumento del desprendimiento de la placenta, inflamación sistémica exagerada y disfunción endotelial subsiguiente.
Las citoquinas son una familia de pequeñas proteínas solubles expresadas por varios tipos de células y tejidos que sirven como mediadores inmunitarios.
Sus perfiles de expresión se han utilizado para clasificar respuestas inmunitarias y estados funcionales del sistema inmunitario.
La evidencia sugiere que las citoquinas juegan un papel crucial en la ovulación, implantación, placentación y parto durante el embarazo.
Investigaciones recientes indican que la PIH está relacionada con la desregulación inmunitaria y que los componentes del sistema inmunitario pueden interactuar con factores angiogénicos y antiangiogénicos.
En este estudio, los perfiles de citocinas se caracterizaron en mujeres con PIH y normotensas emparejadas después del tratamiento ART para determinar las citocinas específicas involucradas, lo que sería de gran valor para explicar la aparición de PIH después del ART y proporcionar nuevas vías para el diagnóstico temprano, seguimiento, e intervención.
El perfil de citocinas de PIH en estudios previos se demostró generalmente durante la mitad y el final del embarazo, que generalmente se caracteriza por un estado proinflamatorio, mostrando un mayor nivel de citocinas proinflamatorias, como IL-1, IL-6, IL-8, IL-17 y TNF-α, y un nivel más bajo de interleucinas antiinflamatorias, especialmente IL-10, IL-33 e IL-35.
En comparación con el estado proinflamatorio en la mitad y el final del embarazo, este ensayo en la población ART mostró que los factores proinflamatorios como IL-6 e IL-12 estaban regulados a la baja en el suero del primer trimestre de pacientes con PIH. Un estudio en ratas indicó que la elevación de la presión arterial mediada por IL-6 se debe a una respuesta a reducciones crónicas en la presión de perfusión uterina durante el embarazo.
Por lo tanto, los autores plantearon la hipótesis de que en el embarazo con ART, el cambio hacia un fenotipo proinflamatorio en la PIH probablemente no ocurra en las primeras etapas de la enfermedad.
De manera similar, la asociación de los niveles séricos de IL-12 con el desarrollo de PIH se ha evaluado en varios estudios, sin sacar conclusiones seguras debido a evidencia contradictoria.
De hecho, un fenotipo proinflamatorio es el resultado de la compensación por una activación inmune insuficiente y el establecimiento prematuro de la placenta en el primer trimestre.
Por lo tanto, la mayoría de los estudios dedicados a encontrar biomarcadores en la mitad y el final del embarazo para predecir la PIH no lograron buenos efectos de aplicación clínica.
La diferencia en los factores proinflamatorios séricos en pacientes con PIH en diferentes etapas del embarazo y los cambios dinámicos deben explorarse más a fondo.
En el embarazo espontáneo, la exposición al semen entre el coito y la concepción prepara a las células inmunitarias innatas y adaptativas para la tolerancia inmunitaria materna preparada antes de la posible implantación.
Por el contrario, el embarazo ART tiende a transferir embriones directamente bajo la premisa de prohibir las relaciones sexuales en el ciclo de transferencia.
Esto puede explicar, al menos parcialmente, por qué ART se asocia con un mayor riesgo de PIH y, al mismo tiempo, respalda los resultados de que el grupo PIH mostró niveles de citoquinas séricas más bajos que el grupo normotenso a las 11-13 semanas de gestación.
En otras palabras, la inducción de tolerancia inadecuada antes de la transferencia del embrión da como resultado un nivel universalmente bajo de citocinas séricas en el primer trimestre del embarazo, lo que puede interrumpir el proceso inflamatorio de la implantación del embrión y, a su vez, está involucrado en la invasión superficial de los trofoblastos en la PIH temprana.
El presente estudio se basó en el biobanco humano de la plataforma de cohortes de reproducción asistida a gran escala y es el primero en delinear el perfil de citoquinas séricas de PIH en el primer trimestre, especialmente para la población ART.
Se encontró que las concentraciones séricas maternas de múltiples citoquinas relacionadas con el sistema inmunitario se redujeron significativamente en el primer trimestre del embarazo con ART con PIH posterior.
Con el análisis conjunto de IL-7, MIG y SCF en suero, el grupo investigador demostró un modelo de predicción del primer trimestre antes del inicio de PIH y la respuesta compensatoria posterior.
Es cierto que el número de participantes incluidos en el estudio actual aún fue limitado y se necesita más investigación con un tamaño de muestra grande para respaldar los hallazgos.
El establecimiento y mantenimiento del embarazo plantea grandes desafíos para el sistema inmunitario materno.
La inmunización materna descoordinada, especialmente en el primer trimestre del embarazo, será una causa potencial de una serie de complicaciones del embarazo.
Actualmente, la inmunoterapia se ha aplicado al tratamiento de una variedad de enfermedades reproductivas, como el aborto espontáneo recurrente (RSA) y la falla recurrente de implantación (RIF), mientras que la inmunoterapia contra PIH aún necesita un largo camino por recorrer.
Este estudio describió el perfil de citocinas séricas del primer trimestre en embarazos concebidos después de ART y proporcionó una mejor comprensión de la etiología inmunológica y la fisiopatología de la PIH en la población específica.
Además, la alteración inmunitaria del primer trimestre permitió una predicción temprana, lo que garantizó suficiente tiempo para la prevención de la aspirina en dosis bajas (LDA) antes de la aparición del síntoma de hipertensión y, con suerte, también puede promover nuevas estrategias terapéuticas sobre la regulación inmunitaria y arrojar luz sobre el manejo clínico de PIH en la población ART.
* Lan X, Guo L, Zhu S, Cao Y, Niu Y, Han S, Li Z, Li Y, Yan J. First-Trimester Serum Cytokine Profile in Pregnancies Conceived After Assisted Reproductive Technology (ART) With Subsequent Pregnancy-Induced Hypertension. Front Immunol. 2022 Jul 1;13:930582. doi: 10.3389/fimmu.2022.930582. PMID: 35844528; PMCID: PMC9283642.
