Rol de la inflamación en la preeclampsia
Tres investigadores pertenecientes al Departamento de Obstetricia y Ginecología del Hospital Shengjing de la Universidad Médica de China de Shenyang, China publicaron en la edición del 8 de julio de 2022 de Frontiers in Inmunology una extensa revisión en la cual abordaron el tema de la inflamación en la preeclampsia, la presencia y utilidad de biomarcadores genéticos, los posibles mecanismos fisiopatológicos y las estrategias terapéuticas desponibles para esta entidad.
Señalan para introducir el tema que la preeclampsia es una complicación grave específica del embarazo, que se presenta como un síndrome de hipertensión con compromiso y daño multisistémico que aparece por primera vez después de las 20 semanas de gestación.
La incidencia de hipertensión y preeclampsia en el embarazo ha aumentado de manera alarmante en los últimos 30 años.
Con una prevalencia global del 3% al 5%, la preeclampsia es una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y fetal y plantea costos de atención médica significativos en todo el mundo.
La mortalidad materna es aún mayor cuando la preeclampsia se presenta con manifestaciones graves o eclampsia o hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y síndrome de plaquetas bajas (HELLP).
Aunque la preeclampsia es una de las complicaciones comunes del embarazo, su etiología y patogenia exactas aún no se comprenden con precisión y pueden ser heterogéneas.
La única cura actualmente es la interrupción del embarazo; sin embargo, el riesgo posterior de futuras enfermedades cardiovasculares y metabólicas sigue siendo mayor en las madres con antecedentes de preeclampsia y sus hijos.
Por lo tanto, la comprensión profunda de la patogenia y el tratamiento dirigido son particularmente importantes para el manejo estas pacientes.
Los estudios han demostrado que las mujeres experimentan una respuesta inflamatoria fisiológica durante el embarazo, que es una respuesta de estrés fisiológico que ayuda a mantener el equilibrio inmunitario en la interfaz materno-fetal, protegiendo así al feto de alteraciones y no afectando ni desencadenando síntomas anormales en las mujeres embarazadas.
Cuando la respuesta inflamatoria se sobreactiva y se desarrolla una inflamación patológica, puede provocar un desequilibrio inmunitario y daños en el endotelio vascular, que, a su vez, promueven el desarrollo de complicaciones del embarazo relacionadas con la preeclampsia.
Un número creciente de estudios ha encontrado que el estado inflamatorio en la interfaz materno-fetal durante el embarazo se asocia con la progresión de la enfermedad en la preeclampsia.
Debido a la desregulación de la respuesta inmunitaria endógena, las mujeres con preeclampsia pueden presentar una respuesta inflamatoria excesiva, con un aumento significativo de las citocinas proinflamatorias.
Además, las mujeres en un estado de reacción exagerada inflamatoria durante el embarazo temprano pueden desarrollar preeclampsia.
Varios estudios han demostrado que la resolución insuficiente o inadecuada de la inflamación juega un papel importante en el desarrollo de la preeclampsia.
Por otro lado la supresión de la respuesta inflamatoria puede aliviar su desarrollo.
Ahora se acepta generalmente que la placenta juega un papel crucial en su desarrollo
La invasión de células trofoblásticas en la pared uterina durante el embarazo temprano provoca la remodelación de las arterias espirales uterinas.
Si hay invasión alterada o arterias no remodeladas en este momento, se desarrolla hipoxia/reperfusión, lo que exacerba la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y desencadena estrés oxidativo en la placenta.
Con el desencadenamiento del estrés oxidativo aumenta la síntesis de factores proinflamatorios y aumenta la respuesta inflamatoria que, a su vez, induce una disfunción endotelial vascular.
La lesión placentaria inducida por hipoxia/reperfusión es compatible con una respuesta inflamatoria patológica, que puede desencadenar una respuesta inflamatoria sistémica y daño endotelial, lo que contribuye al desarrollo de preeclampsia.
La gravedad de esta sobrerreacción inflamatoria está determinada por factores genéticos y ambientales.
Varios estudios han demostrado recientemente que la curcumina tiene un efecto terapéutico sobre la preeclampsia.
Se ha demostrado que la curcumina brinda protección contra los trastornos de la placenta, como la preeclampsia.
Estudios recientes encontraron que la curcumina podría mejorar efectivamente los resultados del embarazo en ratones con preeclampsia al aumentar la cantidad de nacidos vivos, el peso fetal y el peso de la placenta.
Sin embargo, hay pocos ensayos clínicos sobre la aplicación de curcumina durante el embarazo humano.
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, no encontró diferencias significativas en los niveles de ciclooxigenasa (COX)-2 e interleucina (IL)-10 en suero con el uso de curcumina, y el autor especuló que este resultado podría estar relacionado con la dosis baja de curcumina (100 mg/d) ya que la curcumina se puede aplicar hasta 1 g/d durante el embarazo.
En este estudio, se utilizaron genes inflamatorios y perfiles de expresión génica descargados de los conjuntos de datos Gene Expression Omnibus (GEO) para explorar los cambios y los mecanismos biológicos de los genes inflamatorios en la interfaz materno-fetal en pacientes con preeclampsia.
Se construyeron modelos de aprendizaje automático basados en el conjunto de entrenamiento para filtrar el mejor modelo para identificar genes clave asociados con la inflamación.
Se construyó un nomograma basado en genes clave como modelo de predicción de preeclampsia, el cual mostró un buen desempeño y se validó utilizando el conjunto de validación.
Se exploró más a fondo la expresión y los posibles mecanismos moleculares de genes clave y se aplicó acoplamiento molecular para explorar fármacos eficaces.
Además de la aspirina, la curcumina se incluyó en este estudio. Además, se investigó la posible relación entre las células inmunitarias y la preeclampsia.
Este estudio tuvo como objetivo identificar biomarcadores potenciales que pueden usarse para predecir la preeclampsia e identificar los mecanismos moleculares su patogénesis y la predicción de fármacos a nivel del transcriptoma.
Se analizaron genes de expresión diferencial (DEG por sus siglas en inglés) en grupos con preeclampsia y sin preeclampsia en el conjunto de datos GSE75010, entrecruzándolos con genes relacionados con la respuesta inflamatoria extraídos para obtener genes relacionados con la inflamación expresados diferencialmente (DINRG).
Se construyeron redes de análisis de enriquecimiento y de interacción proteína-proteína (PPI) para comprender las funciones y las vías de enriquecimiento.
Se utilizaron modelos de aprendizaje automático para identificar genes clave asociados con la preeclampsia y crear un nomograma en el conjunto de entrenamiento, que se validó en el conjunto de validación.
El paquete R RcisTarget se usó para predecir los factores de transcripción y Cytoscape se usó para construir rutas de miARN-ARNm, que podrían identificar los mecanismos moleculares.
Luego, se realizó el acoplamiento molecular de los genes clave obtenido, INHBA (subunidad beta A de la inhibina), OPRK1 (receptor opioide kappa 1) y TPBG (glucoproteína trofoblástica), así como factores de transcripción predichos con moléculas de fármacos.
Además, el método CIBERSORT exploró las diferencias en la infiltración de células inmunitarias entre muestras con preeclampsia y sin preeclampsia según el conjunto de datos GSE75010.
Se examinaron un total de 69 DINRG asociados con pacientes con preeclampsia.
INHBA, OPRK1 y TPBG fueron los genes clave basados en modelos de aprendizaje automático.
Se construyó un nomograma para la predicción y las curvas operativas del receptor (ROC) mostraron un buen rendimiento.
Con base en el nivel de transcriptoma de genes clave, se propuso que RELA-miR-548K/miR-1206-TPBG puede ser una posible vía reguladora de ARN que regula la progresión de la preeclampsia temprana.
El acoplamiento molecular sugirió la eficacia de la curcumina en el tratamiento de la preeclampsia. Además, las células T reguladoras (Tregs) y los mastocitos en reposo fueron significativamente diferentes entre los dos grupos.
Hubo limitaciones potenciales para el estudio reconocidos por los autores.
Primero, como un estudio retrospectivo en una base de datos pública, hubo datos limitados que cumplieron con los criterios de inclusión; por lo tanto, se espera una mayor validación a mayor escala.
En segundo lugar, el análisis se basó en los resultados genéticos del tejido placentario y la aplicación clínica de este nomograma es limitada debido al alto riesgo y costo de obtener tejido placentario.
Actualmente hay experimentos relevantes que demuestran alguna variación en la sangre, que se puede validar aún más en la sangre.
Además, dado que los datos analizados provienen de bases de datos públicas, se necesitan más estudios experimentales para validar los resultados del estudio.
En resumen, se construyeron modelos de aprendizaje automático para identificar tres genes clave que podrían usarse como biomarcadores genéticos potenciales para el diagnóstico y tratamiento de la preeclampsia y se estableció un modelo de predicción.
Posteriormente, se exploraron más a fondo los posibles factores de transcripción y las vías de miARN-ARNm de los genes clave y se identificaron vías que pueden ayudar a investigar los mecanismos moleculares de la preeclampsia y el desarrollo de dianas terapéuticas.
Con el uso de bases de datos de estructuras de ligandos y proteínas establecidas basadas en los genes clave, se obtuvieron puntajes de unión predichos de fármacos y perspectivas para su aplicación.
Finalmente, se exploró la relevancia de la preeclampsia para el sistema inmunológico.
Es esperable que estos hallazgos contribuyan a futuros estudios en profundidad para lograr el objetivo de mejorar el pronóstico de las pacientes con preeclampsia.
* Wang Y, Li B, Zhao Y. Inflammation in Preeclampsia: Genetic Biomarkers, Mechanisms, and Therapeutic Strategies. Front Immunol. 2022 Jul 8;13:883404. doi: 10.3389/fimmu.2022.883404. PMID: 35880174; PMCID: PMC9307876.
