Desarrollo de Torsade de Pointes/prolongación del intervalo QT asociada con la prescripción de triazoles antifúngicos
Dos especialistas pertenecientes al Departamento de Farmacia, del Hospital Yangpu, de la Escuela de Medicina de la Universidad Tongji, de Shanghai, China realizaron un estudio de farmacovigilancia basado en el sistema de notificación de eventos adversos de la FDA de EE.UU. (FAERS) respecto al desarrollo de Torsade de Pointes/prolongación del intervalo QT asociada con la prescripción de triazoles antifúngicos*.
Los autores señalan de inicio que la morbilidad de las infecciones fúngicas aumenta continuamente, particularmente en pacientes inmunocomprometidos.
En concreto, las infecciones fúngicas sistémicas pueden causar graves consecuencias a los pacientes, con mal pronóstico de vida.
Los triazoles actúan como agentes antifúngicos al afectar la síntesis de ergosterol, que es típico de las membranas celulares fúngicas.
Sin embargo, los triazoles no solo se dirigen a las enzimas asociadas a los hongos, sino que también interfieren con las enzimas de los mamíferos, lo que puede causar efectos adversos fuera del objetivo original.
Los triazoles son un tipo de agente antifúngico de uso popular en la práctica clínica, que incluye principalmente fluconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol.
Además, la profilaxis de infecciones antifúngicas se puede realizar con itraconazol, posaconazol y voriconazol.
Las propiedades farmacocinéticas son diferentes para varios de estos agentes y varían ampliamente entre individuos.
Aunque se ha demostrado su eficacia, el riesgo de toxicidad asociado con su uso a largo plazo ha generado preocupación.
Los eventos adversos cardiovasculares asociados con los triazoles han atraído una mayor conciencia. En los últimos años, se ha notificado un número creciente de torsades de pointes (TdP)/prolongación del intervalo QT relacionadas con su utilización en la práctica clínica.
La prolongación del intervalo QT es un factor etiológico del desarrollo de TdP, que es una enfermedad arrítmica potencialmente mortal relacionada con el riesgo de muerte súbita cardíaca.
Por lo tanto, las características de la ocurrencia de la prolongación de TdP/QT asociada con los triazoles merecen ser exploradas profundamente para el uso seguro de estos medicamentos.
La minería de datos es un método útil para la detección de señales en farmacovigilancia recomendado por el informe del grupo de trabajo del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas. (CIOMS).
La minería o exploración de datos es un campo de la estadística y las ciencias de la computación referido al proceso que intenta descubrir patrones en grandes volúmenes de conjuntos de datos. Utiliza los métodos de la inteligencia artificial, el aprendizaje automático, la estadística y los sistemas de bases de datos
Puede ser valiosa no solo para monitorear la seguridad de nuevos medicamentos, sino también para la supervisión continua de medicamentos más antiguos. Se han realizado pocos estudios para extraer señales de efectos adversos (EA) asociadas a triazoles mediante la combinación de algoritmos con datos del mundo real.
El Sistema de Informes de AE creado por la FDA de los EE.UU. (FDA AERS o FAERS) es una enorme base de datos de informes de eventos adversos que cubren medicamentos, productos biológicos y otros medicamentos determinados a través de un sistema de informe espontáneo (SRS por sus siglas en inglés de spontaneous reporting system).
Además, todos los informes de la base de datos FAERS están disponibles en el sitio web oficial de la FDA de forma completa y gratuita.
El objetivo de los autores fue comparar las señales de EA de la prolongación de TdP/QT y el tiempo de inicio entre diferentes fármacos de este tipo, de manera integral.
Esta investigación retrospectiva fue analizar la base de datos del Sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA de EE.UU. que contiene 71 trimestres de informes a través de la recuperación en línea.
Se calculó la fuerza de las señales de prolongación de TdP/QT relacionadas con 4 fármacos de triazoles mediante el uso de los siguientes indicadores:
índice de probabilidad de notificación (ROR, reporting odds ratio),
índice de notificación proporcional (PRR, proportional reporting ratio),
componente de información (IC, information component) y
media geométrica bayesiana empírica (EBGM, empirical Bayesian geometric mean).
El tiempo de inicio de la prolongación de TdP/QT entre diferentes triazoles antifúngicos se comparó mediante pruebas no paramétricas.
La gestión y visualización de los datos se realizó empleando el software MySQL Workbench y R.
La información de los datos, incluidas las características clínicas, el tiempo de inicio del evento adverso y los resultados, también se extrajo para el análisis.
Después de filtrar la base de datos de FAERS, se identificaron 448 informes que estaban asociados con la prolongación de TdP/QT cuando 4 triazoles desempeñaban la función principal sospechosa.
Las señales de prolongación de TdP/QT para cualquier triazol antifúngico involucrado se detectaron utilizando los 4 indicadores de detección, y las señales de fluconazol son las más fuertes.
Este EA ocurrió principalmente entre 0 y 14 días después de la terapia con triazoles.
Hasta donde se sabe, solo unos pocos estudios informaron el tiempo de aparición de los eventos adversos de prolongación de TdP/QT causados por los antimicóticos triazoles.
La investigación mostró que la mediana de los tiempos de latencia de los eventos adversos de prolongación de TdP/QT después de comenzar la terapia con triazoles antimicóticos osciló entre 1 día (posaconazol) y 9,5 días (itraconazol).
Además, se calculó la mediana del tiempo de inicio de la prolongación de TdP/QT asociada con triazoles antifúngicos y se comparó su diferencia.
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los fármacos examinados posiblemente debido a la amplia gama de observaciones (P = 0,093).
Aunque no se identificó la diferencia significativa, se encontró que los efectos adversos de prolongación de TdP/QT podrían ocurrir dentro de los siete días posteriores a la toma de los cuatro triazoles.
Esto recuerda que se debe prestar especial atención a la prolongación de TdP/QT de varios triazoles, particularmente en las primeras etapas del tratamiento antifúngico.
La base de datos FAERS proporciona información extensa y de libre acceso sobre datos clínicos del mundo real, pero inevitablemente, todavía existieron limitaciones en esta investigación, según informan los propios autores.
En primer lugar, al estar basado en el SRS, pueden faltar o desconocerse gran cantidad de datos, y por la situación objetiva de que no se estandarizaron los nombres de los medicamentos, pueden omitirse en el proceso de consulta.
En segundo lugar, es difícil calcular la incidencia exacta dado que no se dispone del número de pacientes que utilizan triazoles. Y existen muchos factores de confusión potenciales que impiden seguir explorando la posible asociación entre el EA y las características clínicas debido a la ausencia de intervenciones.
En tercer lugar, no se han considerado los medicamentos concomitantes; deberán realizarse investigaciones relevantes sobre las interacciones medicamentosas en el futuro.
Finalmente, se están desarrollando y aplicando varios algoritmos nuevos de minería de datos; en este estudio solo se utilizó uno de ellos.
Los autores planean aplicar más algoritmos a la investigación de farmacovigilancia. A pesar de estos inconvenientes, el tamaño de la muestra de la base de datos es enorme.
La prevalencia y el riesgo de prolongación de TdP/QT causada por los triazoles deben explorarse más en estudios prospectivos
Como conclusión los autores señalan que los triazoles se usan cada vez más en la práctica clínica para la terapia antifúngica.
El presente estudio confirma la prolongación de TdP/QT asociada a antifúngicos triazoles que ocurre 0-14 días después del inicio de la terapia.
* Yu Z, Liao X. Torsade de Pointes/QT Prolongation Associated with Antifungal Triazoles: A Pharmacovigilance Study Based on the U.S. FDA Adverse Event Reporting System（FAERS）. J Pharm Pharm Sci. 2022;25:237-243. doi: 10.18433/jpps32867. PMID: 35790147.
