Efecto de los inhibidores del sistema renina-angiotensina en pacientes con cáncer tratados con terapia anti-VEGF
Investigadores japoneses realizaron una revisión sobre el efecto de los inhibidores del sistema renina-angiotensina en pacientes con cáncer tratados con terapia anti-VEGF (terapia con factor de crecimiento endotelial antivascular) publicando sus resultados y conclusiones en la edición de diciembre de 2022 del Open Heart*, que serán tomadas por la NOTICIA DEL DÍA.
Los anti-VEGF son unos fármacos que provienen de la industria farmacéutica y funcionan para bloquear la proteína VEGF, Vascular Endothelial Grow Factor o Crecimiento de Endotelio Vascular, del organismo.
Principalmente, los anti-VEGF se recetan a personas que padecen edema macular diabético.
El VEGF es una proteína que produce el organismo y que fomenta la producción de vasos sanguíneos. La aplicación de anti-VEGF se realiza para frenar la actividad de estas células, ya que un exceso de producción de vasos sanguíneos puede derivar en una producción anormal de los mismos y conducir a enfermedades de la retina comprometiendo la visión.
Asimismo, los inhibidores de la vía de señalización (VSP) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) pueden mejorar la mortalidad en pacientes con tumores sólidos.
Por lo tanto, se utilizan múltiples inhibidores de VSP para tratar varios tipos de cáncer.
Sin embargo, los inhibidores de VSP inducen eventos adversos específicos del fármaco, siendo el más común la hipertensión.
Se observa elevación de la presión arterial (PA) después de la primera administración de inhibidores de VSP y persiste. durante el ciclo subsiguiente de administración de medicamentos contra el cáncer.
Por lo tanto, se recomienda el control continuo de la PA durante el tratamiento del cáncer con inhibidores de VSP.
El objetivo de controlar la PA durante el tratamiento del cáncer es mantener los niveles de PA por debajo de 140/90 mm Hg; si no se controla la hipertensión, se debe reducir la intensidad del tratamiento del cáncer. Esta reducción de la dosis terapéutica puede disminuir el efecto del fármaco contra el cáncer y empeorar la mortalidad.
De acuerdo con las pautas para el tratamiento de la hipertensión, los inhibidores del sistema renina-angiotensina (RASI por sus siglas en inglés) y los bloqueadores de los canales de calcio (CCB) no dihidropiridínicos son los fármacos antihipertensivos de primera línea preferidos.
Estudios previos sugirieron que los RASI brindan un pronóstico favorable en pacientes con cáncer.
Como ejemplo, se informó el impacto de los RASI en la mortalidad en pacientes con cáncer gástrico tratados con quimioterapia basada en platino.
Otros estudios informaron que los RASI mejoraron el pronóstico de pacientes con cáncer avanzado de páncreas y ovario. Sin embargo, no existe un consenso definitivo con respecto a los fármacos antihipertensivos durante el tratamiento del cáncer.
La hipertensión relacionada con los inhibidores de VSP es causada por la inhibición de la familia VEGF en el tejido normal y se ha informado que es un indicador de resultados clínicos favorables.
Sin embargo, pocos estudios se centraron en los fármacos antihipertensivos durante la terapia del cáncer con inhibidores de VSP.
Por lo tanto, los autores plantearon la hipótesis de que podría haber beneficios clínicos asociados con el tratamiento con RASI cuando se usan como un fármaco antihipertensivo durante la terapia con inhibidores de VSP.
Este estudio tuvo como objetivo evaluar si el grupo con RASI lograba un resultado clínico más favorable que el grupo sin RASI.
Aunque informes anteriores sugirieron que los fármacos antihipertensivos inhibidores del sistema renina-angiotensina (RASI) puede tener un efecto sinérgico positivo con los inhibidores de VSP, se desconoce el impacto real en los resultados clínicos.
El estudio tuvo como objetivo aclarar si los RASI muestran beneficios clínicos para pacientes con cáncer con hipertensión.
De la base de datos Longevity Improvement and Fair Evidence Study, que comprende datos de pacientes japoneses entre 2016 y 2020, se revisaron 2380 pacientes tratados con inhibidores de VSP que recibieron tratamiento antihipertensivo durante la terapia contra el cáncer.
Los pacientes fueron clasificados en dos grupos: con-RASI (n=883) y sin-RASI (n=1497).
Además, también se revisaron 1803 de estos pacientes tratados por hipertensión con RASI solo (n=707) o bloqueadores de los canales de calcio solos (n=1096).
El tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF por sus siglas en inglés), el intervalo desde el inicio de la quimioterapia hasta su interrupción, se aplicó como criterio principal de valoración.
La mediana de TTF fue de 167 (60–382) días en el grupo con RASI y de 161 (63–377) días en el grupo sin RASI (p=0,587).
Todos los modelos, incluidos los modelos de riesgos proporcionales de Cox y los modelos de puntuación de propensión múltiple, no revelaron la superioridad del tratamiento con RASI.
En el modelo de coincidencia de puntuación de propensión, el HR para el tratamiento con RASI en comparación con el tratamiento sin RASI fue de 0,96 (IC del 95%: 0,86 a 1,06, p = 0,386). Además, los TTF de RASI solo no fueron superiores a los de los bloqueadores de los canales de calcio solos (p = 0,584).
¿Cómo fueron seleccionados los fármacos antihipertensivos en pacientes con cáncer tratados con inhibidores de VSP de este estudio?
Es importante destacar que no se recomienda que los RASI no se usen durante la terapia contra el cáncer con inhibidores de VSP.
Los RASI ejercen efectos cardioprotectores y nefroprotectores.
Además, debido al fuerte efecto antihipertensivo y la adherencia, una guía de hipertensión reciente recomendó una combinación de RASI y BCC usando un fármaco de dosis fija como terapia antihipertensiva inicial.
Por lo tanto, una vez que la PA se ha estabilizado después de la administración de inhibidores de VSP, se debe considerar la terapia combinada RASI y CCB.
Además, aunque este estudio no reveló efectos significativamente favorables de los RASI, el uso de RASI tendió a reducir el HR (cociente de riesgo o Hazard ratio, o sea el riesgo relativo de que ocurra un evento).
Este resultado sugirió que los RASI pueden tener un impacto clínico positivo durante el tratamiento del cáncer, aunque no intenso.
Una población específica de pacientes con cáncer puede responder bien a los RASI, y se requiere más investigación para investigar subpoblaciones específicas.
Hasta donde se sabe, este es uno de los estudios de cohortes más grandes para evaluar exhaustivamente el impacto de los medicamentos antihipertensivos en los resultados clínicos en pacientes con cáncer tratados con inhibidores de VSP.
El poder estadístico (1-β) fue lo suficientemente grande y se aplicaron múltiples modelos para confirmar la robustez. Los resultados son valiosos porque es un desafío analizar el pronóstico de grandes cohortes en ensayos controlados aleatorios, como el evaluado aquí.
Este estudio tuvo varias limitaciones, según el criterio de los propios autores.
Primero, fue un estudio retrospectivo basado en cohortes y no se pudieron evaluar los datos de laboratorio al inicio y durante el tratamiento del cáncer.
Un metaanálisis anterior informó que los RASI son nefroprotectores en pacientes con proteinuria pero no en aquellos sin proteinuria.
Aunque no se pudieron evaluar los datos de laboratorio renal, la función renal al inicio detectada por el sistema Elixhauser Comorbidity Index se ajustó en los modelos multivariados y se utilizó para calcular puntajes de propensión.
Los parámetros ecocardiográficos o electrocardiográficos también fueron difíciles de recopilar, pero la insuficiencia cardíaca, las arritmias y la enfermedad valvular se incorporaron a las covariables.
Además, el alto poder estadístico en grandes daos, que puede soportar métodos estadísticos incluso después de ajustar múltiples factores de fondo, puede compensar la limitación de que este estudio no pudo evaluar datos clínicos detallados.
En segundo lugar, la distribución por edades podría haber reducido el impacto clínico de las RASI en los resultados. La mediana de edad en este estudio fue más alta que en otros estudios.
En el análisis de subgrupos de una cohorte más joven, hubo una tendencia hacia un TTF más prolongado en el grupo RASI que en los demás. Esta diferencia relacionada con la edad en la respuesta RASI sugiere que el mecanismo de la hipertensión relacionada con el inhibidor de VSP puede diferir según la edad.
Alternativamente, podría haber una diferencia relacionada con la edad en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, independientemente de los inhibidores de VSP.
Es deseable entonces un mayor estudio que incluya una amplia gama de grupos de edad para intentar responder a esta incógnita.
En tercer lugar, se analizaron exhaustivamente la combinación de lesiones de cáncer primario e inhibidores de VSP, pero generalmente difirieeron en el efecto del tratamiento y TTF.
Este sesgo se mitigó tanto como fue posible agregando el tipo de cáncer y el inhibidor de VSP como covariables.
Cuarto, no se pudo evaluar el cambio real en la PA.
El grado de elevación de la PA puede influir en la elección de los fármacos antihipertensivos, y el perfil de la PA tras el inicio del tratamiento antihipertensivo puede influir en el curso clínico del tratamiento del cáncer.
En quinto lugar, el estudio LIFE se limitó a los 14 principales municipios japoneses, lo que no necesariamente representa datos clínicos del mundo real.
Sin embargo, el estudio LIFE abarcó áreas urbanas y rurales, y se pudo evaluar a pacientes que recibían tratamiento estándar contra el cáncer.
Finalmente, la base de datos del estudio LIFE no contenía toda la información de mortalidad de todos los pacientes, y se adoptó TTF como indicador alternativo.
TTF es un indicador clínico que considera la eficacia y la toxicidad del tratamiento contra el cáncer y es una de las medidas compuestas esenciales de los resultados del mundo real.
Como conclusión los autores exponen que los RASI no benefician los resultados clínicos durante la terapia del cáncer con inhibidores de VSP.
Además, los RASI no son superiores a los BCC como fármacos antihipertensivos de primera línea. Sin embargo, estos resultados pueden usarse para guiar la selección de fármacos antihipertensivos durante el tratamiento del cáncer con inhibidores de VSP.
Se requieren futuros ensayos clínicos prospectivos para abordar las limitaciones de este estudio e identificar las subpoblaciones de pacientes que podrían beneficiarse más de la terapia RASI.
* Moriyama S, Hieda M, Kisanuki M, Kawano S, Yokoyama T, Fukata M, Kusaba H, Maruyama T, Baba E, Akashi K, Fukuda H. Effect of renin-angiotensin system inhibitors in patients with cancer treated with anti-VEGF therapy. Open Heart. 2022 Dec;9(2):e002135. doi: 10.1136/openhrt-2022-002135. PMID: 36600585; PMCID: PMC9743396.
