Telmisartán y losartán en el tratamiento del COVID 19.
Un grupo de investigadores argentinos. pertenecientes a diversas instituciones, publicaron en la edición de abril de 2023 del Pharmacology Research & Perspectives un comentario científico acerca de las marcadas diferencias entre sus propiedades químicas y farmacológicas que pueden explicar la diferencia de eficacia terapéutica en pacientes hospitalizados con COVID-19: el Telmisartán y el losartán.
Para introducir su hipótesis, los autores manifiestan que al comienzo de la pandemia de COVID-19, Gurwitz, teniendo en cuenta que el virus SARS-CoV-2 ingresa a las células después de unirse a ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2), propuso la hipótesis de la participación del RAS (Sistema Renina Angiotensina) en la fisiopatología de esta enfermedad.
La adhesión de los autores a la hipótesis condujo al diseño de un ensayo clínico seleccionando telmisartán entre los bloqueadores de los receptores de angiotensina AT1 (BRA) a una dosis de 80 mg dos veces al día, por vía oral, durante 14 días, para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 .
Por el contrario, también a partir de abril de 2020, se diseñó un ensayo clínico con losartan, otro ARA, en pacientes hospitalizados con COVID-19, administrando dosis de 50 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días (NCT04312009).
Recientemente, Liu et al. publicaron los resultados obtenidos tras analizar 54 ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon 13 fármacos para el tratamiento de pacientes con COVID-19 frente a placebo o atención estándar.
Entre los fármacos seleccionados para el análisis, se incluyeron dos ARB, telmisartán y losartán. Para evaluar la eficacia de los fármacos incluidos, cubrieron todas las causas de mortalidad a los 5–8, 14/15, 21, 25, 28/30, 35, 45, 60, 70 y 90 días.
En comparación con el grupo de control, solo cuatro fármacos mostraron una eficacia estadísticamente significativa en la reducción de la mortalidad.
Entre estos cuatro fármacos destaca el bloqueador del receptor AT1 de la angiotensina II telmisartán, que mostró una reducción del 81% del riesgo de mortalidad a los 30 días de su administración oral en dosis de 80 mg dos veces al día durante 14 días y en pacientes hospitalizados con COVID-19, 19 no ingresados en una unidad de cuidados intensivos y desde no más de 4 días después del inicio de los síntomas.
Por el contrario, losartán no mostró eficacia oral a una dosis de 50 mg dos veces al día durante 10 días en pacientes hospitalizados con la virosis.
Por el contrario, un reciente artículo informó los resultados de un ECA del tratamiento con telmisartán en pacientes con COVID-19.
Este estudio se realizó principalmente en India (99 % de todos los sujetos) durante el período comprendido entre el 3 de mayo de 2020 y el 13 de noviembre, cuando estuvo presente la variante delta del SARS-CoV-2.
Telmisartán (40 mg diarios) no logró reducir la mortalidad. Solo el 24% de todos los sujetos tenían > 60 años de edad (mediana de edad 49 años) y solo el 3% tenía una enfermedad cardiovascular subyacente.
El juicio se detuvo después de 14 días debido a la inutilidad. Las tasas de mortalidad general fueron solo 10/368 (2,72 %) en el grupo de telmisartán y 6/378 (1,58 %) en el grupo de placebo.
Los resultados del ensayo fueron de bajo impacto tanto para la práctica clínica como para la evaluación del papel del bloqueo de RAS en COVID-19 teniendo en cuenta que los participantes del estudio eran relativamente jóvenes, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad eran bajas.
En línea con la falta de eficacia clínica de telmisartán 40 mg/día, están los resultados obtenidos por Bähr et al. donde solo el tratamiento con dosis altas (160 mg/día) de telmisartán induce genes diana del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma monocítico en pacientes con síndrome metabólico.
Estos resultados han planteado un gran interrogante en la comunidad científica internacional de por qué dos fármacos del mismo grupo farmacológico (BRA) utilizados en dosis antihipertensivas equivalentes, uno de ellos (telmisartán) es eficaz y el otro (losartán) no lo es, en pacientes hospitalizados con COVID-19.
El objetivo de este manuscrito fue comparar las propiedades químicas y farmacológicas de telmisartán y losartán que, por sus marcadas diferencias, avalan los resultados obtenidos con la administración de ambos agentes en pacientes hospitalizados con COVID-19.
La tabla 1 muestra las principales propiedades químicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas de telmisartán, losartán y su metabolito activo EXP3174.
Además, se realizó un análisis comparativo entre estos bloqueadores de los receptores AT1 de la angiotensina II, indicando las diferencias más importantes entre ellos que consideraron que están relacionadas con la eficacia de telmisartán por un lado y la ineficacia de losartán por otro en pacientes hospitalizados con COVID-19.
TABLA 1. Comparación de las propiedades químicas y farmacológicas entre telmisartán, losartán y EXP3174.
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Propiedades |
Telmisartán |
losartán |
EXP3174 |
Análisis comparativo |
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Químico |
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Peso molecular |
514.61 |
422.91 |
436.90 |
Las equivalencias molares entre estos agentes y telmisartán son: losartán: 1,217; EXP3174: 1178 |
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Estructura molecular |
Bis-benzimidazol |
tetrazolo-bifenilo |
tetrazolo-bifenilo |
Existe consenso en que la diferencia en la estructura molecular de telmisartán (derivado de bis-bencimidazol) y losartán y su metabolito activo EXP3174 (derivados de tetrazolo-bifenilo) es la causa de las diferencias en la solubilidad en lípidos, biodisponibilidad oral, metabolismo, vida media plasmática, tiempo de residencia, eliminación y afinidad por el receptor AT1 de la angiotensina II. |
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lipofilicidad Coeficiente de reparto: (log P octanol/tampón pH 7,4) |
3.2 |
1.19 |
-2,45 |
Telmisartan es el más lipofílico de todos los ARB. La alta lipofilia facilita y permite la penetración en tejidos y células. Por el contrario, losartán y su metabolito activo EXP3174 son solubles en agua y no atraviesan las membranas celulares. |
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Farmacocinética |
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Biodisponibilidad oral |
58 % |
33 % |
14% * |
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Volumen de distribución ( V d ) |
500L |
34L |
10L |
La alta lipofilicidad de telmisartan da como resultado su alto Vd y su extensa unión tisular . Por el contrario, debido a su marcada hidrofilicidad, tanto losartán como su metabolito activo EXP3174 tienen valores de volúmenes de distribución muy bajos que indican una penetración tisular deficiente. |
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Vida media plasmática ( t ½) |
24 horas |
24 horas |
6–9 horas |
La vida media plasmática relativamente larga de telmisartán y su cinética de eliminación de primer orden provocan un proceso autolimitado de acumulación en sangre y tejidos en los primeros 4-5 días de administración cada 12 h, alcanzando una meseta teórica (a las 4-5 t1 /2 ) de 3,41 veces las respectivas concentraciones obtenidas con la primera dosis. Con una administración cada 12 h de losartán este fenómeno de acumulación no existe para el fármaco madre y no es significativo para su metabolito activo EXP3174. 14 |
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Acumulación |
Sí |
No |
No |
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Plasma Cmax ( ng/mL) |
1520 |
799 |
— |
Los valores de C max plasmática se presentan tras la administración de telmisartán 160 mg/día por vía oral o losartán 100 mg por vía oral en dosis única. La acumulación observada con telmisartán, en base a su t 1/2 de 24 h, determina prácticamente alcanzar el doble de la concentración inicial en estado estable. |
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Cmáx en estado estacionario (ng / mL) |
2871 |
— |
— |
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Permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB) |
Sí |
practicamente ninguno |
No |
Hay abundante información científica que indica que telmisartán es el ARB con la evidencia más fuerte de cruzar la BBB. |
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Farmacodinámica |
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Antagonismo competitivo sobre el receptor AT1: pKi o pIC50 |
8.33 |
7.71 |
8.17 |
Telmisartán es un bloqueador del receptor AT1 con una afinidad (potencia) mayor que la observada tanto para losartán como para su metabolito activo EXP3174. |
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Antagonismo insuperable: semividas de disociación del receptor AT1 |
213 minutos |
67 minutos |
81 minutos |
La separación de telmisartán del receptor AT1 es muy lenta (mayor que la de losartán y EXP3174). demostrando prácticamente un antagonismo irreversible. |
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Agonismo parcial de PPAR-γ: EC50 |
5 micras |
50 micras |
Indetectable |
Además, telmisartán con las mismas concentraciones plasmáticas obtenidas en su uso antihipertensivo demuestra comportarse como un agonista parcial de los receptores PPAR-γ, mientras que losartán en dosis antihipertensivas prácticamente carece de este efecto. Teniendo en cuenta que los receptores PPAR-γ se encuentran en el núcleo celular, la alta lipofilia de telmisartán le permite atravesar las membranas y llegar al sitio de acción farmacológica (espacio intranuclear). La estimulación de los receptores PPAR-γ antagoniza las respuestas inflamatorias mediante la transrepresión de los genes diana del factor nuclear Kappa B (NF-kB). 12 , 13 , 19 |
La principal acción farmacológica de telmisartán y losartán es el bloqueo de los receptores AT1 de la angiotensina II.
Los receptores AT1 son receptores de membrana celular con una estructura de siete dominios transmembrana.
Por tanto, para desarrollar la mencionada acción farmacológica, cada uno de los ARA necesita llegar al denominado sitio de acción farmacológica o biofase, representado por el espacio extracelular en íntimo contacto con los receptores AT1.
Para ejercer el efecto antihipertensivo, telmisartán y losartán alcanzan concentraciones en biofase (espacio extracelular en contacto con las células del músculo liso arterial) farmacológicamente efectivas para contrarrestar la sobreestimulación de los receptores AT1 causada por la angiotensina II endógena
(La Tabla 1 muestra la Cmax de telmisartán y losartán a dosis orales ) . dosis de 160 y 100 mg, respectivamente, que son superiores a los valores de pK i o pIC 50 como bloqueadores del receptor AT1).
El virus SARS-CoV-2 ingresa a las vías respiratorias y se une, por medio de la proteína S en su superficie, a la proteína de membrana ACE2 en las células alveolares tipo 2.
El complejo proteína S-ACE2 se internaliza por endocitosis facilitando la entrada de cada virión al citoplasma. La consecuencia es una pérdida parcial o total de la función ACE2 en las células alveolares del pulmón en relación directa con la carga viral del inóculo aéreo.
La función de ACE2 es catalizar la transformación de la angiotensina II en su antagonista fisiológico angiotensina 1–7 (al actuar sobre los receptores Mas provoca vasodilatación y efectos antiinflamatorios).
La infección por el virus SARS-CoV-2 produce una desviación del equilibrio homeostático del sistema renina-angiotensina a favor del eje receptor angiotensina II-AT1, promoviendo efectos proinflamatorios.
Por el contrario, se ha demostrado en cultivo celular neuro-2A (una línea celular de neuroblastoma murino) que la estimulación del receptor AT1 puede facilitar la internalización de ACE2 y la degradación lisosomal, probablemente debido a la co-endocitosis de ambas proteínas durante la internalización del receptor AT1 mediada por la Angiotensina II.
Además, este efecto fue inhibido por el bloqueador del receptor AT1 losartán.
Por lo tanto, la administración de un bloqueador del receptor AT1 en pacientes con COVID-19 puede dificultar la internalización relacionada con ACE2 del SARS-CoV-2 en las células infectadas, un efecto aditivo al bloqueo de los receptores AT1 que antagoniza los efectos proinflamatorios de la angiotensina II.
Además, recientemente Piplani et al., basándose en los resultados obtenidos con telmisartán utilizando un protocolo validado de acoplamiento in silico y dinámica molecular eficaz para identificar fármacos del SARS-CoV-2 capaces de unirse a la espiga, especulan si la eficacia clínica de telmisartán en este ensayo clínico en pacientes con COVID-19 puede deberse a su acción de bloqueo en el cambio conformacional requerido para que el pico se una a ACE-2.
Existe amplia evidencia científica de que los macrófagos pulmonares poseen todos los componentes de un SRA celular.
También existe información fisiopatológica sólida que involucra a los macrófagos alveolares pulmonares en el desarrollo del proceso inflamatorio de la COVID-19 luego de que cantidades significativas de SARS-CoV-2 alcancen los alvéolos y su captación por estas células induzca fenotipos proinflamatorios.
Por tanto, el sitio de acción farmacológica de ambos ARA II, para obtener un efecto antiinflamatorio pulmonar en pacientes con COVID-19, es el espacio extracelular que rodea a los macrófagos pulmonares en íntimo contacto con los receptores AT1.
En conclusión, si el proceso inflamatorio a nivel pulmonar que sufren los pacientes con COVID-19 depende significativamente de la sobreestimulación de los receptores AT1 de los macrófagos pulmonares, la efectividad clínica que se puede obtener con la administración de un ARAII como telmisartán o losartán requiere que alcancen concentraciones efectivas en biofase (en el espacio extracelular en contacto íntimo con los receptores AT1).
El análisis comparativo de las principales propiedades químicas y farmacológicas de estos dos fármacos (Tabla 1 ) permite predecir que administrado en dosis antihipertensivas equivalentes, telmisartán, penetrando el intersticio pulmonar, alcanzará concentraciones efectivas en tejido pulmonar que avalan la efectividad obtenida con telmisartán y puede explicar la falta de eficacia con losartan en pacientes hospitalizados con COVID-19.
Muchos estudios han demostrado que el uso de inhibidores de la ECA/ARB se asoció con una mortalidad reducida entre los pacientes con COVID-19.
Considerando que telmisartán es un ARA muy seguro (incluso en dosis altas presenta efectos adversos tipo placebo), barato y disponible prácticamente en todo el planeta, puede representar una adecuada herramienta terapéutica off-label en pacientes con COVID-19, especialmente en países de bajos recursos, para enfrentar las oleadas actuales y futuras del SARS-CoV-2.
* Rothlin RP, Pelorosso FG, Duarte M, Nicolosi L, Ignacio FC, Salgado MV, Vetulli H. Telmisartan and losartan: The marked differences between their chemical and pharmacological properties may explain the difference in therapeutic efficacy in hospitalized patients with COVID-19. Pharmacol Res Perspect. 2023 Apr;11(2):e01083. doi: 10.1002/prp2.1083. PMID: 37038324; PMCID: PMC10086312.
