Respuestas inmunitarias y cambios metabólicos en la miocardiopatía chagásica
Dos investigadores de EEUU, conducidos por Laura J. Knoll, como Editor responsable publicaron en la edición online del PLoS Pathology del 1º junio de 2023 un texto en el cual abordaron cómo las respuestas inmunitarias y los cambios metabólicos dan forma conjunta a la enfermedad cardíaca de Chagas, señalando que se necesitan dos para bailar tango.
Bajo los compases del 2 x 4, la NOTICIA DEL DÍA de hoy se ocupará de comentar el texto.
Introduciendo el tema los autores manifiestan que en la última década, el campo del inmunometabolismo ha hecho rápidos avances y ha tenido un impacto emergente en el campo de la patogenia microbiana, incluidas las enfermedades parasitarias.
La enfermedad de Chagas (EC) causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi) está asociada con la alteración de las vías metabólica e inmunitaria del huésped.
Después de la infección, la fase aguda de la EC se desarrolla con síntomas inespecíficos como fiebre y fatiga.
Si no se trata, después de la fase aguda, los individuos infectados pasan a la fase crónica (erróneamente calificada como indeterminada), y la mayoría de ellos no muestran síntomas clínicos.
Sin embargo, alrededor del 30% al 40% de ellos con infección crónica desarrollan EC sintomática con miocardiopatía chagásica crónica (CCC) como la manifestación clínica más dañina.
Investigaciones recientes han demostrado que la CCC está asociada con cambios metabólicos en el corazón, que pueden verse influenciados tanto por la respuesta inmunitaria como por la manipulación del parásito.
En el texto, se discuten los principales cambios inmunometabólicos que ocurren durante la EC cardíaca aguda y crónica y se destacan las áreas de enfoque de investigación futuras emergentes.
Tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa actúan juntas para controlar la infección por T. cruzi.
Sin embargo, el parásito puede manipular los mecanismos inmunitarios efectores del huésped y evadir las actividades antiparasitarias, lo que da como resultado una infección de por vida.
Las células presentadoras de antígenos, incluidos los macrófagos y las células dendríticas, representan una primera línea de defensa que se encuentra con T. cruzi y reconoce antígenos derivados del parásito a través de receptores de reconocimiento de patrones, incluidos los receptores tipo Toll (TLR).
La inducción de vías de señalización dependientes de TLR conduce a la activación de la proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) y el factor nuclear-κB (NF-κB), y la producción de citocinas proinflamatorias, incluida la interleucina (IL)-12 y el factor de necrosis tumoral ( TNF)-α.
La IL-12 induce la producción de interferón-γ (IFN-γ) en las células asesinas naturales, así como en las células T auxiliares 1 adaptativas (Th1).
Durante la infección aguda, el IFN-γ se considera la principal citocina inflamatoria que restringe el crecimiento de T. cruzi mediante la inducción de óxido nítrico (NO) en los macrófagos y la regulación positiva de las moléculas de adhesión y las quimiocinas que dan como resultado la infiltración de leucocitos en el tejido cardíaco
Sin embargo, una mayor población de leucocitos infiltrantes que producen IFN-γ y TNF-α se ha asociado con daño cardíaco en pacientes con EC crónica.
Por lo tanto, la producción de IFN-γ puede dar lugar a distintos resultados según el estadio de la EC.
Por otro lado, la producción de citocinas inmunorreguladoras como la IL-10 disminuye los efectos nocivos de las respuestas proinflamatorias.
Además, las células Th17 están asociadas con una respuesta protectora durante la EC aguda a través de una mayor proliferación y activación de las células T CD8+ dependientes de IL-21, lo que conduce a una disminución de la parasitemia y una mejor supervivencia.
Es importante destacar que un estado equilibrado entre las respuestas inmunitarias proinflamatorias y antiinflamatorias se asocia con EC crónica asintomática, mientras que una respuesta proinflamatoria excesiva puede provocar una patología cardíaca.
En la infección aguda por T. cruzi en ratones, la demanda de glucosa aumenta en el corazón, como lo demuestra la glucosa cardíaca elevada y el aumento de metabolitos glucolíticos como glucosa-6-fosfato, fructosa-6-fosfato, piruvato y lactato.
Además, la infección in vitro por T. cruzi de los cardiomiocitos aumenta los intermediarios glucolíticos y las enzimas.
Este fenómeno podría deberse a la alta demanda de energía de los amastigotes para la replicación.
La infección aguda por T. cruzi provoca una disminución del metabolito fumarato del ciclo del ácido tricarboxílico cardíaco (TCA).
Curiosamente, aparece un ciclo TCA desequilibrado en los cardiomiocitos infectados con T. cruzi in vitro, como se muestra por un aumento de succinato que no fue seguido por un aumento de los metabolitos aguas abajo, como el malato y el fumarato.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los sistemas in vitro pueden no reflejar completamente la infección in vivo, ya que presentan una alta multiplicidad de infecciones, un medio rico en nutrientes con condiciones optimizadas de intercambio de gases, generalmente solo un tipo de célula huésped y solo pueden cubrir cortos puntos de tiempo (de tipo agudo).
La fosforilación oxidativa mitocondrial también disminuyó en el corazón de ratones crónicamente infectados con T. cruzi.
Por el contrario, la tasa de consumo de oxígeno aumenta durante la infección in vitro de los cardiomiocitos.
Los ácidos grasos de cadena larga y las acilcarnitinas de cadena larga aumentaron en la EC aguda, y el equilibrio entre las acilcarnitinas de cadena más corta y las glicerofosfocolinas de cadena larga favoreció a los lípidos de cadena larga en los resultados de infecciones agudas no mortales.
Por el contrario, el nivel de la mayoría de las acilcarnitinas cardíacas disminuyó en un modelo de infección crónica por T. cruzi.
Los macrófagos activados por Th1 metabolizan la arginina a través de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y generan NO, lo que conduce a la destrucción de T. cruzi intracelular.
La vía de las pentosas fosfato (PPP) es crucial para la producción de NO en macrófagos infectados con T. cruzi estimulados con IFN-γ.
Por otro lado, las proteínas derivadas de T. cruzi, como la cruzipaína, pueden inducir una respuesta inmunitaria alternativa de tipo 2, la activación del catabolismo de arginasa-1 y L-arginina y, posteriormente, la producción de poliaminas, que aumentan la proliferación de parásitos en los macrófagos.
Durante la EC aguda en ratones, hay una disminución en los niveles de L-arginina y citrulina (un indicador de actividad de iNOS) en el tejido cardíaco, mientras que la poliamina putrescina aumenta, lo que sugiere la activación de una vía de poliamina dominante sobre la producción de NO y la eliminación del parásito.
El tratamiento de ratones infectados con T. cruzi con L-arginina da como resultado una mayor producción de NO y una reducción de la carga de parásitos cardíacos, lo que conduce a una mejora de la función cardíaca, una mayor supervivencia y una mejor puntuación clínica.
Por lo tanto, centrarse en el metabolismo de la L-arginina en la EC puede proporcionar estrategias de tratamiento adicionales.
Después de la infección por patógenos intracelulares, las citocinas inflamatorias pueden modificar el metabolismo celular en distintos tejidos.
Por ejemplo, en las infecciones virales, el IFN-γ induce la regulación a la baja de los receptores de insulina en el músculo esquelético, lo que lleva a la resistencia a la insulina y a la desregulación del metabolismo de la glucosa.
Curiosamente, la regulación positiva de las vías de señalización de IFN-α e IFN-γ en cardiomiocitos infectados con T. cruzi se correlaciona positivamente con una mayor expresión de genes de hipoxia y glucólisis.
Además, la infiltración de leucocitos en el tejido cardíaco también puede contribuir al aumento observado en la glucólisis, ya que la glucólisis alimenta las respuestas antiparasitarias en las células inmunitarias activadas y es esencial para la restricción del parásito relacionado, Leishmania donovani, en ratones.
Mecánicamente, la activación glucolítica por el factor 1α inducible por hipoxia, un inductor importante de muchas funciones inmunitarias, conduce a una mayor infectividad y replicación de T. cruzi.
IFN-γ y TNF-α pueden causar directamente disfunción mitocondrial, afectando la oxidación de ácidos grasos.
Los interferones tipo I (IFN-I) también pueden estar involucrados en las perturbaciones metabólicas durante la EC.
En la EC experimental aguda, la deficiencia del receptor de IFN-I provoca tolerancia a la enfermedad sin afectar la carga parasitaria tisular.
La falta de función antiparasitaria para la señalización de IFN-I puede reflejar una función de modulación del metabolismo, ya que el tratamiento in vitro con citocinas de IFN-I puede aumentar la glucólisis en los adipocitos y activar la vía triptófano-quinurenina en los hepatocitos.
Por lo tanto, los mediadores inflamatorios pueden inducir ciertos cambios en los metabolitos que influyen en el resultado de la enfermedad.
Sin embargo, los efectos in vivo de las citocinas inflamatorias sobre los metabolitos tisulares durante la EC aún no están definidos.
Aunque las respuestas inmunitarias desempeñan funciones esenciales en la eliminación de parásitos y el mantenimiento de la homeostasis tisular durante la EC, la exposición excesiva a mediadores inflamatorios puede contribuir a los resultados histopatológicos.
Este asunto se ha confirmado para la secuela más destructiva de la EC crónica, la fibrosis cardíaca, que se asocia con infiltración de células inflamatorias, activación de fibroblastos cardíacos y diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos.
Anteriormente, hemos demostrado que la fibrosis cardíaca se correlaciona significativamente con las alteraciones metabólicas del corazón, y los niveles séricos de citocinas profibróticas también se correlacionan significativamente con las alteraciones metabólicas del corazón en la EC crónica en ratones.
La regulación al alza de citocinas fibrogénicas como el factor de crecimiento tumoral (TGF) es uno de los factores que influyen en la fibrosis cardíaca en la EC crónica.
El tratamiento con TGF-β de los fibroblastos pulmonares primarios instiga cambios metabólicos como un aumento de la glucólisis, como lo demuestra el aumento de la producción de lactato.
Se requiere una regulación positiva de las enzimas glucolíticas para la diferenciación de miofibroblastos y la producción de colágeno.
Por lo tanto, la inducción de TGF-β puede ser una de las causas del aumento de la glucólisis observado en la EC.
La desregulación metabólica inducida por las respuestas inmunitarias ofrece mecanismos clave que subyacen a la fibrosis cardíaca durante la EC crónica.
Actualmente, nifurtimox y benznidazol (BZ) son los tratamientos de elección para la EC.
Ambos fármacos son incapaces de restaurar completamente el perfil metabólico del huésped.
El tratamiento con nifurtimox restaura la mayoría de los niveles de ácidos grasos séricos, así como la glutamina y la taurina en pacientes con EC crónica.
Sin embargo, nifurtimox no vuelve a normalizar el perfil metabólico sérico total.
De manera similar, los autores han demostrado que el tratamiento con BZ solo reduce significativamente la carga parasitaria en todas las regiones del corazón, pero no recupera por completo las respuestas inmunitarias, el metaboloma cardíaco y las funciones eléctricas en la EC crónica en ratones, incluso después de 56 días después del tratamiento.
Además, la administración de BZ en la etapa crónica conduce a la eliminación del parásito, pero solo a cambios parciales en las respuestas inmunológicas en pacientes con EC crónica.
Por lo tanto, el metaboloma y la inmunidad perturbados podrían ser factores que continúan impulsando la patogénesis de la CCC después del tratamiento antiparasitario en etapa tardía.
El tratamiento con BZ in vitro no vuelve a normalizar las firmas metabólicas de los miocitos infectados con T. cruzi en comparación con los controles no infectados.
Además, la BZ provoca perturbaciones metabólicas en las células no infectadas, como la reducción de los niveles de piruvato, lo que sugiere efectos adversos de la BZ en el metaboloma de los miocitos.
Curiosamente, cuando el tratamiento con BZ se combina con una vacuna contra T. cruzi que contiene un adyuvante agonista de TLR4, mejoran el perfil metabólico cardíaco y las respuestas inmunológicas Th1, a pesar de una menor eliminación del parásito.
En conjunto, es probable que los factores inmunológicos tengan un impacto directo en las alteraciones metabólicas del tejido cardíaco.
Por lo tanto, las terapias dirigidas al huésped que apuntan a alteraciones metabólicas persistentes o que promuevan una inmunidad equilibrada o la normalización inmunitaria deben considerarse como complemento de los antiparasitarios para mejorar los resultados de los pacientes.
Como se discutió aquí, existe una regulación cruzada de la inmunidad y el metabolismo durante la EC.
Dadas las diferencias en las funciones inmunitarias entre la EC aguda y crónica, una comprensión más completa de las vías metabólicas alteradas por el sistema inmunitario in vivo puede permitirnos diseñar futuras terapias más efectivas que también puedan abordar los efectos metabólicos de la infección.
Las vías metabólicas específicas también muestran una resiliencia mayor o menor después del tratamiento, y la modulación metabólica se muestra prometedora para el tratamiento de la EC.
Sin embargo, estos estudios metabólicos previos no proporcionaron información sobre los flujos metabólicos dinámicos.
Por lo tanto, se necesitan análisis de flujo metabólico para una comprensión integral de los cambios metabólicos en la EC.
En resumen, queda mucho por hacer en futuras investigaciones para definir completamente la intersección entre las respuestas inmunitarias, el metabolismo, la patogenia de la EC y el tratamiento de la EC.
* Nasuhidehnavi A, McCall LI. It takes two to tango: How immune responses and metabolic changes jointly shape cardiac Chagas disease. PLoS Pathog. 2023 Jun 1;19(6):e1011399. doi: 10.1371/journal.ppat.1011399. PMID: 37262078; PMCID: PMC10234536.
