Puntuación de biomarcadores sanguíneos para predecir el riesgo de mortalidad en la población general
El 15 de julio de 2023, en la edición correspondiente del Journal of Translacional Medicine, investigadores chinos publicaron los resultados y conclusiones de su estudio acerca del desarrollo y validación de una puntuación de biomarcadores sanguíneos para predecir el riesgo de mortalidad en la población general
Señalan de inicio que las enfermedades no transmisibles, en particular las enfermedades cardiovasculares (ECV) y el cáncer, representan una gran amenaza para la salud pública y representan alrededor del 73 % de todas las muertes en todo el mundo.
Asimismo manifiestan que los comportamientos modificables, como el tabaquismo, la obesidad y la inactividad física, son factores de riesgo establecidos para el riesgo de muerte temprana.
Estos factores afectan potencialmente múltiples vías, como la respuesta inflamatoria, el metabolismo de los lípidos, la disfunción hepática y la regulación hormonal, lo que aumenta el riesgo de morbilidad y mortalidad.
Se han realizado muchos esfuerzos para identificar biomarcadores sanguíneos asociados con la mortalidad, que podrían ser útiles para predecir el riesgo de muerte prematura.
Aunque los resultados no siempre son consistentes, se ha sugerido que varios biomarcadores sanguíneos influyen en la mortalidad por todas las causas.
Por ejemplo, la proteína C reactiva (PCR) y los triglicéridos (TG) se asociaron positivamente, mientras que la alanina aminotransferasa (ALT) y la 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) inversamente asociado con la mortalidad por todas las causas.
Además, se observaron asociaciones específicas de sexo para la testosterona en un trabajo previo de los autores, mostrando una asociación inversa con la mortalidad por todas las causas en los hombres y una asociación positiva en las mujeres.
Sin embargo, el desempeño combinado de estos biomarcadores para predecir el riesgo de muerte en la población general sigue siendo en gran parte desconocido.
Además, se estudian menos los posibles efectos mediadores de estos biomarcadores en la asociación entre los factores modificables y la mortalidad.
Una mejor comprensión de la capacidad predictiva y los efectos mediadores de los biomarcadores sería útil para identificar a las personas con alto riesgo de muerte prematura y proporcionar estrategias de prevención personalizadas.
Por lo tanto, aprovechando los datos del Biobanco del Reino Unido, una gran cohorte prospectiva, el objetivo fue identificar predictores independientes de mortalidad a partir de biomarcadores sanguíneos involucrados en múltiples vías, incluida la respuesta inflamatoria, el metabolismo de los lípidos, la regulación hormonal, la función hepática y renal, la homeostasis de la glucosa y la salud ósea.
Luego se desarrollaron puntajes de biomarcadores sanguíneos específicos del sexo y se evaluó su capacidad predictiva para la mortalidad por todas las causas y por causas específicas.
Finalmente, se realizó un análisis de mediación para cuantificar la contribución de los biomarcadores predictivos para explicar las asociaciones de los factores de riesgo tradicionales con la mortalidad por todas las causas.
Fueron incluídos 267 239 participantes del Biobanco del Reino Unido que tenían mediciones de 28 biomarcadores sanguíneos y estaban libres de enfermedad cardiovascular (ECV) y cáncer al inicio (2006-2010).
Se desarrollaron puntajes de biomarcadores sanguíneos específicos del sexo para predecir el riesgo de mortalidad por todas las causas en un conjunto de entrenamiento de 247 503 participantes de Inglaterra y Gales, y se validaron los resultados en 19 736 participantes de Escocia.
Se realizaron análisis de regresión de Cox y LASSO para identificar predictores independientes para hombres y mujeres por separado.
La discriminación y la calibración se evaluaron mediante gráficos de índice C y calibración, respectivamente.
También se evaluaron los efectos mediadores de los biomarcadores en la asociación entre los factores de riesgo tradicionales (tabaquismo actual, obesidad, inactividad física, hipertensión, diabetes) y la mortalidad.
Se identificaron e incluyeron en el desarrollo de la puntuación un total de 13 biomarcadores predictivos independientes para hombres y 17 para mujeres.
En comparación con el tercil más bajo de la puntuación, el tercil más alto mostró un cociente de riesgos instantáneos de 5,36 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 5,04–5,71) en hombres y de 4,23 (IC del 95 %: 3,87–4,62) en mujeres para todas las causas de mortalidad.
En el conjunto de validación, la puntuación arrojó un índice C de 0,73 (IC 95 % 0,72–0,75) en hombres y 0,70 (IC 95 % 0,68–0,73) en mujeres para todas las causas de mortalidad; también predijo la mortalidad por ECV (índice C de 0,76 en hombres y 0,79 en mujeres) y cáncer (índice C de 0,70 en hombres y 0,67 en mujeres).
Además, la asociación entre los factores de riesgo tradicionales y la mortalidad por todas las causas estuvo mediada en gran medida por la cistatina C, la proteína C reactiva, la 25-hidroxivitamina D y la hemoglobina A1c.
En este estudio prospectivo a gran escala, se identificaron 13 biomarcadores sanguíneos en hombres y 17 biomarcadores en mujeres para crear puntajes de biomarcadores específicos del sexo que podrían predecir el riesgo de muertes por todas las causas y por causas específicas.
Además, se encontró que los biomarcadores, particularmente CysC, PCR, 25(OH)D y HbA1c, ejercieron efectos mediadores significativos en las asociaciones entre los factores de riesgo tradicionales y la mortalidad por todas las causas.
Por lo tanto, estos hallazgos brindan un panel de biomarcadores para mejorar la identificación de individuos con alto riesgo de muerte prematura y objetivos potenciales de alta prioridad para la prevención temprana.
Hasta la fecha, solo una pequeña cantidad de estudios ha evaluado el rendimiento de los biomarcadores sanguíneos para predecir el riesgo de muerte.
Entre 3321 participantes del Estudio de Salud Cardiovascular, Sanders et al. derivó y validó un índice de biomarcadores de cinco biomarcadores relacionados con el envejecimiento (IGF-1, IGFBP-3, IL-6, DHEAS y NT-proBNP), que muestra una estadística C de 0,66 para todas las causas de mortalidad.
Aprovechando los datos de 3209 participantes en el Framingham Heart Study, Wang et al. construyó una puntuación que comprende cinco biomarcadores (PCR, péptido natriurético proauricular N-terminal, homocisteína, renina y dímero D) para predecir la mortalidad por todas las causas, con una estadística C de 0,79 para el modelo que incluye la edad, el sexo y el puntuación.
En otro estudio que examinó la predictibilidad de 11 biomarcadores sanguíneos (calcio, BUN, bilirrubina, ALB, hematocrito, recuento de leucocitos, ácido úrico, hierro, GGT, ALP y lactato deshidrogenasa) para la mortalidad por todas las causas en dos cohortes, al agregar los biomarcadores a un modelo de factores de riesgo tradicionales arrojó una estadística C validada de 0,76.
En este estudio, fueron excluidos a los participantes con ECV prevalente o cáncer al inicio del estudio para reducir la confusión por enfermedades preexistentes.
Más allá de PCR, calcio, ALB, GGT, ALP y CysC, que se han evaluado comúnmente en estudios previos, también se incluyeron biomarcadores de otras vías biológicas, incluido el metabolismo de los lípidos, la regulación hormonal y la homeostasis de la glucosa, que probablemente reflejan mejor el complejo y multifactorial naturaleza de la muerte.
Los resultados mostraron que la puntuación del biomarcador sanguíneo tenía un buen poder discriminante con un índice C de 0,73 para hombres y 0,70 para mujeres en el conjunto de validación.
Además, estos hallazgos indican que la puntuación de biomarcadores sanguíneos tiene el potencial de mejorar la capacidad predictiva de la puntuación de riesgo tradicional para la mortalidad.
Cabe señalar que, aunque los factores de riesgo tradicionales son más fáciles de medir, las personas son más propensas a modificar sus estilos de vida poco saludables cuando se dan cuenta de los índices bioquímicos anormales.
Esto sugiere que la puntuación de biomarcadores sanguíneos es una herramienta valiosa para motivar cambios en el estilo de vida.
Debido a las diferencias en las concentraciones de biomarcadores sanguíneos entre géneros, inicialmente se realizaron análisis específicos de sexo y se reveló que las asociaciones para la mayoría de los biomarcadores eran consistentes entre géneros, excepto testosterona total, FT, SHBG, TG, ALT, creatinina, urea, urato y fosfato.
Los hallazgos observados por los autores confirmaron los resultados de estudios previos, que muestran que la testosterona se asoció inversamente, mientras que la SHBG (siglas en inglés de globulina fijadora de hormonas sexuales. Es una proteína producida en su mayoría en el hígado. Se une (adhiere) a las hormonas sexuales en la sangre. La SHBG ayuda a controlar la cantidad de hormonas sexuales que trabajan activamente en su cuerpo) se asoció positivamente con la mortalidad por todas las causas en los hombres.
Para las mujeres, la asociación positiva entre la testosterona y la mortalidad también se informó previamente.
Además, se encontró que TG, ALT y urato se asociaron positivamente con la mortalidad solo en mujeres; la creatinina y la urea fueron negativas, mientras que el fosfato fue positivo, asociado con mortalidad solo en hombres.
En apoyo de estos hallazgos, un metaanálisis informó que las mujeres tenían una asociación positiva más fuerte entre los TG y la mortalidad por todas las causas que los hombres.
Otro estudio observó que el urato sérico se asoció positivamente con la mortalidad por todas las causas en las mujeres.
Además, un metaanálisis mostró que la asociación positiva entre el fósforo sérico y la mortalidad por todas las causas solo existía en los hombres.
El mecanismo subyacente a las asociaciones específicas del sexo sigue siendo desconocido y justifica una mayor investigación.
Además, el estudio actual amplía la aplicabilidad de la puntuación para predecir el riesgo de mortalidad por ECV, cáncer y otras enfermedades crónicas, ya que los biomarcadores incluidos se derivaron de múltiples vías clave que podrían contribuir al desarrollo de estas enfermedades.
Hasta donde es sabido, los datos actuales sobre la predicción de la mortalidad específica por enfermedad en la población general son escasos.
Solo un estudio investigó una combinación de 4 biomarcadores (troponina I, propéptido natriurético cerebral N-terminal, CysC y PCR) entre 1135 hombres ancianos suecos e informó una estadística C de 0,77 para la mortalidad por ECV para el modelo que incorporó los biomarcadores y estableció Factores de riesgo de ECV.
Por el contrario, la puntuación de biomarcadores sanguíneos propuesta por los autores mostró un rendimiento aceptable en la predicción de varias causas de mortalidad específicas para adultos de mediana edad.
Por lo tanto, los datos anteriores y los aquí expuestos respaldan que un panel de biomarcadores sanguíneos específicos es útil para mejorar la predicción del riesgo de muerte por enfermedades crónicas comunes.
Interrogar a los mediadores biológicos de las asociaciones entre los factores de riesgo tradicionales y la mortalidad es fundamental para identificar objetivos de alta prioridad para desarrollar estrategias de prevención efectivas.
Por primera vez, el estudio actual reveló que la puntuación de biomarcador creada era un mediador fuerte para las asociaciones de tabaquismo, obesidad, inactividad física, hipertensión y diabetes con la mortalidad por todas las causas.
Específicamente, CysC, PCR, 25(OH)D y HbA1c representaron las proporciones de mediación más altas, lo que sugiere que los biomarcadores o vías representadas por estos biomarcadores podrían explicar la mayor parte de la asociación entre los factores de riesgo tradicionales y el riesgo de muerte temprana.
CysC se usa comúnmente para medir la tasa de filtración glomerular como un índice de la función renal.
Además, la evidencia biológica emergente sugiere que juega un papel regulador en la respuesta inmune, la apoptosis, la autofagia y la metástasis tumoral.
En apoyo de estos hallazgos, estudios previos revelaron que la PCR es un mediador importante para la obesidad, la 25(OH)D como un mediador para la inactividad física y la HbA1c para la diabetes, en relación con el riesgo de enfermedad crónica.
Estos datos sugieren que CysC, PCR, 25(OH)D y HbA1c podrían representar objetivos potenciales para mitigar el riesgo de muerte prematura.
Este estudio tiene varios puntos fuertes, incluido un gran tamaño de muestra con un diseño de entrenamiento y validación, un seguimiento a largo plazo, la inclusión de varios biomarcadores de múltiples vías, un control estricto de posibles factores de confusión y un análisis de sensibilidad detallado.
Sin embargo, también es necesario señalar varias limitaciones.
En primer lugar, es posible que una sola medición de biomarcadores sanguíneos al inicio no refleje exposiciones a largo plazo.
Sin embargo, evidencia previa sugiere que la medición única de los biomarcadores incluidos (p. ej., CysC, testosterona y 25[OH]D) podría categorizar de manera confiable los niveles promedio durante al menos un período de 4 años.
En segundo lugar, no se pudo evaluar el efecto potencial de los estrógenos sobre la mortalidad porque el ensayo utilizado en el Biobanco del Reino Unido para evaluar los niveles de estradiol no fue lo suficientemente sensible para medir las concentraciones típicamente bajas en mujeres y hombres posmenopáusicos.
En tercer lugar, debido al número relativamente pequeño de muertes por causas específicas en el conjunto de validación, las estimaciones predictivas por índices C con IC amplios deben interpretarse con precaución.
Finalmente, la mayoría de los participantes del Biobanco del Reino Unido eran de ascendencia europea.
El poder predictivo queda por validar en otras etnias a partir de conjuntos de datos externos.
En conclusión, los autores desarrollaron puntajes de biomarcadores específicos del sexo que tienen el potencial de aumentar la precisión de la predicción para la mortalidad por todas las causas y por causas específicas.
Además, los biomarcadores tuvieron efectos mediadores significativos en las asociaciones entre los factores de riesgo tradicionales y la mortalidad, que podrían ser objetivos potenciales de alta prioridad para la prevención temprana.
Se requiere más investigación para validar estos hallazgos y descubrir los mecanismos subyacentes para traducir la evidencia a la práctica.
* Yang J, Lu J, Miao J, Li J, Zhu M, Dai J, Ma H, Jin G, Hang D. Development and validation of a blood biomarker score for predicting mortality risk in the general population. J Transl Med. 2023 Jul 15;21(1):471. doi: 10.1186/s12967-023-04334-w. PMID: 37454089; PMCID: PMC10349520.
