Diferencias sexuales en los patrones proteómicos en la remodelación ventricular izquierda concéntrica temprana
En la edición de julio de 2023 de Circulation Heart Failure, investigadores holandeses publicaron los resultados y conclusiones de su observación referente a los patrones proteómicos del plasma que muestran diferencias sexuales en la remodelación ventricular izquierda concéntrica temprana*.
Las mujeres tienen el doble de probabilidades de sufrir insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF, por sus siglas en inglés) que los hombres, mientras que a los hombres se les diagnostica con más frecuencia insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF, por sus siglas en inglés).
Ambos tipos de insuficiencia cardíaca tienen un mal pronóstico, con tasas de mortalidad comparables.
Décadas de investigación en HFpEF han dado como resultado solo unas pocas terapias que mejoran el pronóstico, mientras que hay múltiples opciones terapéuticas disponibles en HFrEF.
Por lo tanto, HFpEF es una importante necesidad no satisfecha en la medicina cardiovascular.
Las implicaciones para la salud pública son significativas, ya que la prevalencia está aumentando.
Los diferentes perfiles de insuficiencia cardiaca (IC) en mujeres y hombres 1podría explicarse por cambios relacionados con el sexo en la biología de la geometría ventricular durante el envejecimiento.
El corazón cambia geométricamente tanto con el envejecimiento como con el desarrollo de la IC.
La remodelación concéntrica (cRM por sus siglas en inglés) y la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (cLVH por sus siglas en inglés), ambas marcadas por un aumento del grosor relativo de la pared (RWT por sus siglas en inglés), se encuentran con frecuencia en la HFpEF.
La prevalencia de CRM varía del 14% al 28% en las poblaciones con HFpEF.
La cLVH se asocia con un peor resultado en la HFpEF, pero la CRM no lo está.
Sin embargo, la CRM es más prevalente que la HVIc en la población general y, especialmente en las poblaciones de alto riesgo, las implicaciones pronósticas de la CRM no están claras.
La hipertrofia celular, el aumento de la matriz extracelular y la fibrosis pueden impulsar la remodelación estructural y, a su vez, son causados por la sobrecarga de presión, la inflamación sistémica y la disfunción endotelial.
Es sabido» que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia CRM y HVIc en respuesta a la sobrecarga de presión que los hombres; la disfunción microvascular coronaria también es más común en las mujeres.
La investigación de procesos en curso en mujeres y hombres con CRM puede aclarar la biología de la enfermedad temprana en individuos de alto riesgo.
El uso de ensayos proteómicos de plasma de alto rendimiento no seleccionados puede revelar procesos reversibles tempranos no identificados previamente, que pueden preceder a la fibrosis y la disfunción microvascular.
Además, es importante que la información específica del sexo sobre biomarcadores en una etapa de la enfermedad donde la prevención aún sea factible, desde la progresión hasta la enfermedad manifiesta y esté disponible.
Los autores estudiaron en qué medida un fenotipo de CRM aumenta la ICFEp y el riesgo de mortalidad en una gran cohorte de alto riesgo con un número adecuado de mujeres y hombres.
Además, se identificaron factores de riesgo clínicos de CRM.
Finalmente, se estudió el proteoma plasmático en un subconjunto de pacientes, para examinar las proteínas asociadas con la remodelación estructural temprana en aquellos con riesgo de HFpEF
Los pacientes (n=60 593, 54,2 % mujeres) que acudieron a las consultas externas de los Centros de Cardiología de los Países Bajos fueron analizados en cuanto a CRM, desarrollo de HFpEF y riesgo de mortalidad.
Estudiaron los factores de riesgo para el grosor parietal relativo tanto estratificados por sexo como en mujeres y hombres combinados.
Se realizó un perfil de biomarcadores (4534 proteínas plasmáticas) en un subestudio en el que participaron 557 pacientes (65,4 % mujeres) para identificar las vías implicadas en la CRM.
La CRM estuvo presente en el 23,5 % de las mujeres y el 27,6 % de los hombres y se asoció con el desarrollo de HFpEF (HR, 2,15 [IC 95 %, 1,51–2,99]) y riesgo de mortalidad (HR, 1,09 [IC 95 %, 1,00–1,19]) en ambos sexos.
La edad, la frecuencia cardíaca y la hipertensión fueron factores de riesgo estadísticamente significativamente más fuertes para el grosor relativo de la pared en las mujeres que en los hombres.
Los niveles circulantes más altos de IFNA5 (interferón alfa-5) se asociaron con un grosor de pared relativo más alto solo en mujeres.
El análisis de la vía reveló una activación diferencial de la vía por sexo y una mayor expresión de las vías inflamatorias en las mujeres.
En una gran cohorte de individuos con riesgo de enfermedad cardiovascular, se encontró una alta prevalencia de CRM (aproximadamente 1 de cada 4), que a su vez se asoció con un mayor riesgo de incidencia de ICFEc y mortalidad por todas las causas.
Los factores de riesgo para un grosor relativo de la pared alto fueron similares entre mujeres y hombres, pero mostraron asociaciones significativamente más fuertes desde el punto de vista estadístico en las mujeres.
Sin embargo, las vías activadas, que anotan proteínas relacionadas con el grosor relativo de la pared, fueron notablemente diferentes entre sexos.
Se observó un predominio femenino de vías inflamatorias marcadas por una asociación de interferón alfa-5 con el grosor relativo de la pared en mujeres
La CRM se conceptualiza comúnmente como una adaptación cardíaca al aumento de la poscarga causado por afecciones como la hipertensión y la estenosis aórtica.
La transición de CRM a insuficiencia miocárdica, como HFpEF, no se comprende bien, pero tiene importancia clínica.
Se mostró que la CRM es igualmente prevalente tanto en mujeres como en hombres que visitan clínicas ambulatorias cardíacas, utilizando datos de la vida real.
Se encontró que la CRM está asociada con el desarrollo futuro de HFpEF pero no con el riesgo general de desarrollo de HF o HFrEF. Otros estudios identificaron la HVI y la HVIc excéntricas, pero no la CRM, como marcadores de riesgo de IC e ICFEc (HFpEF) incidentes en la población general, pero no informaron esto de manera específica por sexo.
Además, también se encontró que la CRM está asociada con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas.
Este hallazgo contrasta con otros estudios, que no identificaron a la CRM como un factor de riesgo de mortalidad, ni siquiera en poblaciones con fibrilación auricular coincidente, HFpEF o infarto de miocardio previo.
Esta discrepancia puede explicarse por un tamaño de muestra más pequeño en estudios previos, lo que reduce el poder para detectar un riesgo levemente mayor.
Se observó que la CRM aumentó la mortalidad de manera similar para ambos sexos.
Esto está de acuerdo con un estudio de imágenes por resonancia magnética, que encontró que cLVH estaba igualmente asociado con todas las causas de mortalidad en mujeres y hombres.
En las mujeres, varios factores de riesgo cardiovascular tuvieron un mayor impacto en el grosor relativo de la pared en comparación con los hombres, incluida la edad, la frecuencia cardíaca y la hipertensión.
En las mujeres, la magnitud de la asociación entre la edad y el grosor relativo de la pared fue el doble que en los hombres. Durante el envejecimiento, la masa del VI aumenta más en las mujeres y los cardiomiocitos se conservan mejor que en los hombres.
Esto puede resultar en un grosor relativo de la pared más alto.
La hipertensión es un factor de riesgo importante para la CRM, lo cual se confirmó en este estudio.
Se sabe que las mujeres son más susceptibles a la CRM y la disfunción diastólica como resultado de la sobrecarga de presión (p. ej., estenosis aórtica) en comparación con los hombres.
En consecuencia, los datos de este estudio concuerdan con la observación previa de que la insuficiencia cardíaca relativa, el infarto de miocardio y el riesgo cardiovascular general atribuible a la presión arterial es mayor en mujeres que en hombres, lo que sugiere que los objetivos específicos del sexo para el control de la presión arterial pueden ser un objetivo interesante para mejorar la prevención cardiovascular en las mujeres.
La frecuencia cardíaca es ligeramente más alta en las mujeres que en los hombres para mantener el gasto cardíaco dado que el volumen sistólico es más pequeño.
La asociación más fuerte de la frecuencia cardíaca con el grosor relativo de la pared en mujeres fue comparable a un estudio en personas hipertensas.
Los volúmenes sistólicos gravemente reducidos debido a la CRM pueden conducir a la asociación atenuada entre el aumento de la frecuencia cardíaca y un grosor relativo de la pared más alto en las mujeres, lo que destaca la importancia clínica de la CRM como objetivo de la intervención.
Los estudios de proteómica en el campo de la remodelación cardíaca y la HFpEF pueden tener importancia en la comprensión de la biología de la enfermedad y la identificación de tratamientos.
Este estudio se suma a un trabajo previo, ya que se utilizó un ensayo de proteómica que no se limitó a los biomarcadores candidatos.
Se mostró que el grosor relativo de la pared se asoció con un aumento de las proteínas circulantes involucradas en la migración de células mononucleares, la respuesta al factor de necrosis tumoral, la quimiotaxis de monocitos, la organización de la matriz extracelular y la actividad del interferón-gamma en las mujeres, en consonancia con la activación de las vías inflamatorias.
Tromp et al compararon patrones de biomarcadores y vías biológicas en HFrEF e HFpEF utilizando un panel de proteínas cardiovasculares.
Las vías de organización de la matriz extracelular e inflamatoria se activaron predominantemente en pacientes con HFpEF (43 % mujeres) en comparación con pacientes con HFrEF (26 % mujeres), en quienes las vías metabólicas y de crecimiento celular estaban reguladas al alza.
Dado que la HFpEF tiene una preponderancia femenina, las similitudes entre los estudios sobre la activación de vías relacionadas con la inflamación y la inmunidad sugieren un vínculo entre el inicio de la CRM y el desarrollo de HFpEF en mujeres.
Esto apoya la idea de que los procesos biológicos subyacentes a la CRM pueden depender del sexo.
Dos estudios proteómicos anteriores se centraron en las diferencias de sexo en poblaciones con HFpEF.
Uno encontró que las proteínas involucradas en la renovación de la matriz extracelular se expresan de manera diferencial entre mujeres y hombres.
El segundo estudio mostró que los correlatos proteómicos de la disfunción microvascular coronaria en pacientes con HFpEF diferían según el sexo.
Aunque la comparación directa de los estudios proteómicos es complicada, debido a las diferencias en el panel de proteínas y las diferentes estrategias de análisis, la evidencia acumulada sugiere que el sexo es un modificador importante de la remodelación cardíaca y la HFpEF.
Se identificaron niveles circulantes más altos de IFNA5 en mujeres con grosor relativo de la pared más alto, y esto se volvió estadísticamente significativo cuando se agregaron mujeres con HVI a la muestra.
IFNA5 es una citocina de la familia de los interferones que desempeña un papel en la respuesta inmunitaria a los virus, pero también está asociada con la autoinmunidad, especialmente en el lupus eritematoso sistémico, una afección con una proporción de prevalencia de mujeres a hombres de 9:1.
TLR7 (toll-like receptor 7), ubicado en el cromosoma X, es uno de los receptores de reconocimiento de patrones responsables de la producción de IFN.
Las mujeres tienen 2 cromosomas X de los cuales uno está silenciado.
Esta inactivación del cromosoma X puede ser incompleta, lo que da como resultado genes que escapan a la inactivación de X.
Curiosamente, TLR7 es un gen que con frecuencia escapa a la inactivación del cromosoma X y puede conducir a un aumento de los niveles de interferón-α y β específicos del sexo.
Se han sugerido para explicar la alta prevalencia 45 genes de escape del cromosoma X para explicar la alta prevalencia de enfermedades autoinmunes en mujeres en comparación con los hombres
Estos resultados inspiran la hipótesis de que la activación de la señalización del interferón es el resultado de los mecanismos de escape X y puede explicar parcialmente la mayor prevalencia de HFpEF en las mujeres.
Si se considera que la CRM y la HVIc son adaptaciones estructurales tempranas y a largo plazo, respectivamente, al aumento de la poscarga, entonces se podría postular la importancia de una intervención temprana en la CRM para evitar el deterioro de los fenotipos de mayor riesgo de la HVIc y la ICFEp.
Los biomarcadores inflamatorios pueden tener potencial para la detección temprana de pacientes con riesgo de HFpEF, particularmente mujeres. Pero lo que es más importante, enfocarse en la inflamación puede brindar una ventana de oportunidad para la prevención del deterioro hacia HVIc o HFpEF.
El reciente éxito de los inhibidores del SGLT2 (sodium-glucose cotransporter-2) para mejorar el pronóstico en pacientes con ICFEc puede ser prometedor aquí, ya que los efectos beneficiosos de la inhibición de SGLT2 incluyen estrés oxidativo e inflamación reducidos, inhibición de la fibrosis cardíaca, función endotelial mejorada y condiciones de llenado y función diastólica mejoradas.
Además, se sabe que las estatinas y la colchicina atacan la inflamación sistémica y son beneficiosas para la prevención de la cardiopatía isquémica, respectivamente.
Sin embargo, en el subanálisis del ensayo Low Dose Colchicine (LoDoCo), el efecto en las mujeres no fue convincente, posiblemente debido al pequeño número de mujeres inscritas.
La incapacidad de inscribir a un número considerable de mujeres en los ensayos clínicos sigue dificultando la comprensión de la variabilidad biológica de las enfermedades cardiovasculares según el sexo.
Se comunica en la información de los pacientes la necesidad de estudiar a las mujeres con riesgo de ICFEp, lo que resultó en la inclusión de un 65,4 % de mujeres en este estudio, lo que permitió la estratificación por sexo del análisis y una búsqueda deliberada de mecanismos de enfermedad específicos del sexo.
Se admitieron limitaciones para este estudio.
A pesar de la gran cantidad de proteínas plasmáticas analizadas, se encontró solo una proteína en mujeres, y ninguna proteína en hombres, que se asoció significativamente con grosor relativo de la pared alto en pruebas estadísticas rigurosas.
Los autores reconocen la limitación de que IFNA5 solo se asocia de manera estadísticamente significativa con un grosor relativo de la pared más alto en mujeres después de agregar mujeres con HVI al análisis.
Sin embargo, el tamaño del efecto de la asociación fue similar, lo que sugiere un problema de poder.
Los hallazgos de este análisis de la ruta de la proteína aún no se han validado, y el valor pronóstico de IFNA5 para cRM y HFpEF en mujeres necesita más investigación.
No se pudo proporcionar valores de referencia para los niveles de IFNA5, ya que los datos se transformaron para que fueran comparables entre proteínas.
Los datos sobre miocardiopatía infiltrativa o restrictiva no se capturaron de manera estandarizada.
Por lo tanto, no se informó la prevalencia de estos trastornos específicos.
Finalmente, el estudio estuvo limitado por un seguimiento incompleto, lo que podría conducir a un sesgo de selección. Es posible que se haya subestimado la verdadera incidencia de insuficiencia cardíaca.
Como conclusiones la CRM es frecuente en aproximadamente 1 de cada 4 mujeres y hombres que visitan las clínicas de cardiología para pacientes ambulatorios y se asocia con el desarrollo de HFpEF y el riesgo de mortalidad en ambos sexos.
Los factores de riesgo conocidos para la CRM se asociaron estadísticamente de manera más fuerte en las mujeres que en los hombres.
El análisis proteómico reveló la activación de la vía inflamatoria en las mujeres, con un papel central para IFNA5.
La activación de vías biológicas diferenciales por sexo en CRM puede contribuir al predominio femenino de HFpEF y promete identificar nuevas vías terapéuticas para la prevención y el tratamiento de HFpEF.
* van Ommen AM, Diez Benavente E, Onland-Moret NC, Valstar GB, Cramer MJ, Rutten FH, Teske AJ, Menken R, Hofstra L, Tulevski II, Sweitzer N, Somsen GA, den Ruijter HM. Plasma Proteomic Patterns Show Sex Differences in Early Concentric Left Ventricular Remodeling. Circ Heart Fail. 2023 Jul;16(7):e010255. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.122.010255. Epub 2023 Jun 29. PMID: 37381923; PMCID: PMC10348648.
