Apnea del sueño y morbilidad y mortalidad cardiovascular
Un estudio financiado por los NIH explica el vínculo con mayores riesgos cardiovasculares para las personas con apnea obstructiva del sueño
La reducción de los niveles de oxígeno en sangre, atribuida en gran medida a la obstrucción de las vías respiratorias, surge como un factor principal.
Los investigadores han descubierto que las personas con apnea obstructiva del sueño tienen un mayor riesgo cardiovascular debido a la reducción de los niveles de oxígeno en sangre, lo que se explica en gran medida por la interrupción de la respiración.
La apnea obstructiva del sueño se ha asociado durante mucho tiempo con un mayor riesgo de problemas cardiovasculares, incluidos ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y muerte, pero los hallazgos de este estudio, respaldado parcialmente por los Institutos Nacionales de Salud y publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , muestra el mecanismo principal responsable del enlace *.
«Estos hallazgos ayudarán a caracterizar mejor las versiones de alto riesgo de la apnea obstructiva del sueño«, dijo Ali Azarbarzin, Ph.D., autor del estudio y director del Grupo de Investigación de Resultados de Salud de la Apnea del Sueño en el Hospital Brigham and Women’s y la Facultad de Medicina de Harvard, Boston. .
«Creemos que incluir una versión de mayor riesgo de la apnea obstructiva del sueño en un ensayo clínico aleatorio mostraría que el tratamiento de la apnea del sueño podría ayudar a prevenir futuros resultados cardiovasculares«.
Los investigadores revisaron datos de más de 4500 adultos de mediana edad y mayores que participaron en el Estudio de fracturas osteoporóticas en hombres (MrOS) y el estudio multiétnico de la aterosclerosis
(MESA), y buscó identificar características de la apnea obstructiva del sueño que podrían explicar por qué algunas personas tenían más probabilidades que otras de desarrollar enfermedades cardiovasculares o muerte relacionada.
Las características fisiológicas de la apnea obstructiva del sueño evaluadas incluyeron carga hipóxica, que es una reducción de los niveles de oxígeno en sangre durante el sueño; carga ventilatoria, que son interrupciones en la respiración debido a la obstrucción de las vías respiratorias; y los despertares nocturnos, que se producen cuando una persona se despierta repentinamente del sueño debido a una respiración interrumpida y que puede provocar que su presión arterial o frecuencia cardíaca aumente.
Si bien la gravedad de la apnea del sueño se define como cuántas veces se bloquean las vías respiratorias durante una hora de sueño, este estudio buscó caracterizar mejor los mecanismos subyacentes de la apnea obstructiva del sueño e identificar aquellos que predicen firmemente un aumento de los riesgos cardiovasculares.
A través de MrOS, se siguió a 2.627 hombres, con una edad promedio de 76 años, durante aproximadamente nueve a 12 años.
MESA incluyó datos de 1.973 hombres y mujeres, con una edad promedio de 67 años, a quienes se les dio seguimiento durante aproximadamente siete años.
Durante este tiempo, los participantes completaron controles médicos y evaluaciones del sueño y compartieron información sobre su salud.
Aproximadamente 110 participantes en MESA y 382 en MrOS experimentaron un evento cardiovascular primario.
Por cada medida de reducción observada en los niveles de oxígeno en sangre, o carga hipóxica, una persona en MESA tenía un 45% más de riesgo asociado de tener un evento cardiovascular primario.
En MrOS, el aumento del riesgo observado fue del 13%.
La obstrucción de las vías respiratorias, medida por el cierre total o parcial de las vías respiratorias, representó el 38% de los riesgos observados en MESA y el 12% en MrOS.
También se observaron hallazgos similares para predecir la muerte prematura basándose en la carga hipóxica y ventilatoria.
Los despertares repentinos no se asociaron con resultados cardiovasculares en MESA, pero sí con muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares en MrOS.
Además, los investigadores encontraron que una carga hipóxica elevada se debía principalmente a una obstrucción grave de las vías respiratorias y no a otros factores, como la obesidad abdominal o la función pulmonar reducida.
«Eso es algo que hace que esta métrica sea específica para la apnea del sueño», dijo Gonzalo Labarca, MD, autor del estudio e instructor de medicina en el Hospital Brigham and Women’s y la Facultad de Medicina de Harvard. «Las conexiones se explican menos por la obesidad u otro factor».
Los autores señalaron que los hallazgos tienen el potencial de cambiar la forma en que se evalúa la apnea del sueño, pero deben validarse mediante estudios futuros.
«Comprender estos mecanismos podría cambiar la forma en que se diseñan los ensayos clínicos sobre la apnea del sueño y lo que se mide en la práctica clínica», dijo Marishka K. Brown, Ph.D., directora del Centro Nacional de Investigación de los Trastornos del Sueño en el Centro Nacional del Corazón, los Pulmones. y Blood Institute (NHLBI), parte de los NIH.
Estudios anteriores han estimado que casi hasta 425 millones de adultos en todo el mundo, y alrededor de 54 millones en los Estados Unidos, padecen apnea obstructiva del sueño y, por lo tanto, tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, la principal causa de muerte en el mundo.
Este estudio fue financiado parcialmente por el NHLBI y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel.
Por su lado, un estudio de cohorte islandés sobre la apnea del sueño demostró que el tratamiento con presión positiva en las vías respiratorias afectó los síntomas respiratorios y el reflujo gastroesofágico**.
Los síntomas respiratorios fueron más comunes entre los pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS) que en muestras comparables de la población general.
Los pacientes con AOS también tuvieron una prevalencia mucho mayor de reflujo gastroesofágico nocturno (nGOR por sus siglas en inglés).
Esta mayor prevalencia de nGOR probablemente se deba a una tensión adicional en la unión gastroesofágica debido al aumento del esfuerzo respiratorio en la AOS.
El aumento de los síntomas respiratorios en la AOS puede estar mediado, al menos en parte, por nGOR, porque nGOR puede causar irritación de las vías respiratorias a través de microaspiraciones.
El tratamiento con presión positiva en las vías respiratorias (PAP) es uno de los tratamientos más eficaces y más utilizados para la AOS, especialmente la AOS más grave o sintomática.
La gravedad generalmente se clasifica según el índice de apnea-hipopnea (IAH), pero, lo que es más importante, los pacientes con AOS con un IAH similar pueden diferir significativamente en los síntomas y comorbilidades.
Por lo tanto, la carga de síntomas es un factor clave a considerar también al decidir el tratamiento de la AOS; lo ideal sería incluir todos los síntomas atribuibles a la AOS.
Estudios recientes han informado que el tratamiento de la AOS con PAP disminuye las sibilancias y mejora el control del asma.
El tratamiento con PAP también puede disminuir el nGOR mediante un aumento del tono en el esfínter esofágico inferior y menos oscilaciones en la presión intratorácica.
En estudios clínicos en pacientes con AOS, el tratamiento con PAP parece disminuir el nGOR, como se demostró en un metaanálisis reciente, aunque la falta general de grupos de control impidió sacar conclusiones sólidas.
Todavía no está claro cómo el tratamiento con PAP en la AOS afecta las complejas asociaciones entre la AOS y los síntomas respiratorios en general, y el papel de la nGOR en particular.
Dada la alta prevalencia de AOS, nGOR y síntomas respiratorios, un mayor conocimiento sobre sus posibles asociaciones causales y la respuesta al tratamiento es de gran importancia clínica y de salud pública.
En última instancia, este conocimiento podría conducir a un tratamiento más eficiente y personalizado, posiblemente cambiando las decisiones de tratamiento para un número considerable de pacientes con AOS a quienes a menudo no se les ofrece tratamiento PAP en la actualidad, particularmente aquellos con un IAH bajo pero síntomas respiratorios y nGOR.
El objetivo de este estudio fue examinar los cambios en los síntomas respiratorios y el nGOR en un grupo grande de pacientes clínicos bien definidos con AOS, antes y 2 años después de iniciar el tratamiento con PAP.
Se evaluó el uso de PAP y se relacionó con cambios en los síntomas respiratorios.
Luego se realizaron análisis de mediación para comprender si los cambios en los síntomas respiratorios con el tratamiento con PAP estaban mediados por un efecto concomitante de la PAP en nGOR.
En este segundo estudio que se analiza, se reclutaron 822 pacientes con diagnóstico reciente de AOS remitidos para tratamiento con PAP.
732 pacientes tuvieron una visita de seguimiento de 2 años con datos de cumplimiento continuo de PAP (366 usuarios de PAP completo, 366 usuarios de PAP parcial/sin PAP).
Respondieron cuestionarios, incluidos informes de nGOR, síntomas respiratorios y de sueño y salud general.
Los pacientes con síntomas de nGOR una vez por semana o más se definieron como «con nGOR». Aquellos sin síntomas de nGOR y sin medicación nGOR se definieron como «sin nGOR». Otros fueron definidos como “posibles nGOR”.
A los 2 años de seguimiento, el tratamiento con PAP entre los usuarios completos resultó en una disminución del nGOR (OR ajustado 0,58, IC 95 % 0,40–0,86) y sibilancias (OR ajustado 0,56, IC 95 % 0,35–0,88) en comparación con el tratamiento parcial/sin PAPse.
La disminución del nGOR, tanto entre los usuarios totales como parciales/no usuarios de tratamiento PAP, se asoció con una disminución de la tos matutina productiva (OR ajustado 4,70, IC 95 % 2,22–9,99) y una disminución de la bronquitis crónica (OR ajustado 3,86, 95 % IC 1,74–8,58), pero no disminución de las sibilancias (OR ajustado 0,90, IC 95% 0,39–2,08).
Un análisis de mediación encontró que el tratamiento con PAP conducía directamente a una disminución de las sibilancias, no mediado por nGOR.
Por el contrario, el tratamiento con PAP disminuyó la tos productiva mediada por una disminución de nGOR.
En este artículo, se informa que 2 años de tratamiento con PAP conducen a menos nGOR, sibilancias y tos productiva entre los pacientes clínicos con AOS, en comparación con los pacientes con AOS mal tratados o sin tratamiento.
El efecto del tratamiento con PAP sobre las sibilancias estuvo directamente relacionado con el tratamiento con PAP en sí, independientemente de los cambios en nGOR.
El efecto del tratamiento con PAP sobre la tos productiva estuvo mediado principalmente por la disminución del nGOR.
En general, el nGOR disminuyó entre aquellos con buen cumplimiento del tratamiento con PAP.
Anteriormente se ha demostrado que el tratamiento con PAP mejora la nGOR entre pacientes con AOS completamente tratados.
Esto probablemente se explica por el hecho de que el tratamiento con PAP conduce a un aumento de la presión inicial en el esfínter esofágico inferior, disminuyendo así el riesgo de nGOR.
Nuestros resultados fortalecen la importancia clínica de esta asociación al mostrar una clara mejora en el nGOR entre los pacientes con AOS que cumplían plenamente con la PAP en comparación con un grupo grande de pacientes con AOS no tratados o mal tratados.
Las sibilancias también mejoraron con el tratamiento PAP y la tos productiva matutina mejoró en menor grado.
Varios estudios han demostrado que el tratamiento con PAP puede mejorar el control del asma, y nuestros datos fortalecen aún más la posible asociación causal entre el tratamiento con PAP y la mejora de los síntomas respiratorios como las sibilancias.
La tos productiva también mejoró con el tratamiento PAP, aunque en menor medida.
La tos productiva no se ha estudiado específicamente antes en la AOS tratada con PAP, pero la tos crónica en general se asocia con la AOS, donde se ha postulado el reflujo gastroesofágico como un posible mecanismo causal.
Este estudio fortalece esta teoría, como se analiza más adelante.
Es intrigante que nGOR esté claramente asociado con sibilancias en estudios epidemiológicos, tanto en la población general como entre pacientes con AOS, pero no se encontró que los cambios en nGOR con el tratamiento con PAP afectaran los cambios en las sibilancias.
Además, los ensayos sobre el tratamiento con nGOR con inhibidores de la bomba de protones no han demostrado un efecto clínicamente significativo sobre los síntomas respiratorios.
Por tanto, parece que nGOR no es, en general, una causa importante de sibilancias.
Sin embargo, es posible que la nGOR y las sibilancias tengan un factor causal común o que las sibilancias puedan causar nGOR.
Por ejemplo, entre personas con trastornos como asma y AOS, se sabe que el alto esfuerzo respiratorio de estos trastornos tensa el esfínter esofágico inferior y, por lo tanto, conduce a nGOR.
Además, como lo respaldan estos hallazgos, la AOS puede causar directamente sibilancias.
Esto puede estar mediado por la inflamación sistémica causada por la AOS y por los efectos nocivos en las vías respiratorias debido al aumento del esfuerzo respiratorio asociado con los eventos respiratorios característicos de la AOS.
Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la AOS puede causar tanto sibilancias como nGOR, de forma independiente y en parte a través de diferentes mecanismos.
FIGURA
Modelo hipotético de asociación entre apnea obstructiva del sueño (AOS), reflujo gastroesofágico nocturno (nGOR) y síntomas respiratorios (sibilancias y tos productiva).
En general, se encontró que una disminución en nGOR se asoció con una tos menos productiva durante el seguimiento, independientemente de los factores de confusión.
El tratamiento con PAP también provocó una tos menos productiva, mediada principalmente por cambios en nGOR.
Como se mencionó anteriormente, pequeños estudios han sugerido que el tratamiento con PAP puede disminuir la tos.
Con respecto a nGOR, un estudio de población general sobre tos crónica encontró que nGOR era más prevalente entre aquellos con tos productiva.
La nGOR persistente puede provocar una nueva aparición de tos nocturna.
Además, los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica por reflujo gastroesofágico tienen una disminución significativa de la tos después de la cirugía.
Un posible mecanismo que explica esta asociación es a través de un reflejo del nervio vago, iniciado por el contenido gástrico en el esófago distal que conduce a reflejos neurales en los bronquios.
Esto está respaldado por un estudio que encontró un aumento de sustancia P en muestras biológicas exhaladas, un signo de inflamación neurogénica, entre personas con nGOR y tos nocturna.
Sin embargo, ese estudio no consideró la AOS y no evaluó específicamente la tos productiva.
Por lo tanto, se necesitan más estudios para comprender mejor esta asociación. Los resultados actuales añaden más evidencia de que la AOS puede, en parte a través del aumento de nGOR, conducir a un aumento de la tos productiva.
Este estudio tiene algunas implicaciones clínicas.
En primer lugar, es probable que los pacientes con AOS y nGOR muestren una mejoría en los síntomas de nGOR con el tratamiento con PAP cuando se cumplen adecuadamente.
En segundo lugar, los diferentes síntomas respiratorios entre los pacientes con AOS pueden responder de manera diferente al tratamiento con PAP.
Es probable que las sibilancias respondan al tratamiento con PAP, independientemente de la nGOR concomitante, mientras que la tos productiva responde menos bien, y posiblemente sólo entre pacientes con nGOR concomitante.
En conjunto, los resultados también indican que, independientemente del IAH, los pacientes con AOS pueden beneficiarse del tratamiento con PAP si tienen nGOR y síntomas respiratorios considerables.
Las principales fortalezas de este estudio son la cohorte clínica de AOS, bien caracterizada y no seleccionada, con un tiempo de seguimiento relativamente largo de 2 años, que incluye pacientes con y sin tratamiento PAP.
Además, los métodos estadísticos que incluyen ponderaciones basadas en puntajes de propensión disminuyen los problemas inherentes al comparar cohortes algo diferentes, en este caso pacientes con AOS que cumplen con el tratamiento PAP con aquellos que no lo hacen.
También se aprovechó el valor E recientemente desarrollado para proporcionar una medida de solidez de estos resultados frente a factores de confusión no medidos, y se descubrió que cualquier posible factor de confusión no medido en el estudio debería asociarse con un odds ratio de al menos 1,9–3,8. con la exposición y los resultados, independientemente de los factores de confusión medidos, para explicar completamente las asociaciones encontradas, que pueden considerarse improbables a la luz del conocimiento actual.
Por ejemplo, en otro estudio se demostró que la obesidad, que es un factor de confusión común y fuerte para la asociación entre sibilancias y nGOR (y por lo tanto se ajustó en este análisis), tiene un odds ratio de 2,2, un efecto mayor que otros estudios medidos.
Por lo tanto, no se conocen posibles factores de confusión (fuera de los medidos en este estudio) que podrían tener un efecto de confusión tan fuerte, lo que fortalece aún más las conclusiones de los autores.
Sin embargo, también es necesario señalar algunas debilidades metodológicas.
Primero, no se dispuso una medición objetiva para nGOR.
La definición basada en cuestionarios utilizada se ha utilizado en estudios previos sobre asociaciones entre nGOR y síntomas respiratorios, e identifica razonablemente bien a los participantes con nGOR significativo.
También se incluyeron datos sobre el uso de medicamentos nGOR en la definición, lo que debería disminuir los posibles efectos para los usuarios saludables.
En segundo lugar, una minoría de pacientes no tenía datos sobre el cumplimiento del dispositivo PAP, por lo que para ellos el cumplimiento se evaluó mediante datos de un cuestionario.
Sin embargo, la correlación entre los datos del cuestionario y los datos del dispositivo de PAP fue aceptable, cuando ambos estaban disponibles y, por lo tanto, cualquier efecto de esta falta de datos objetivos de PAP probablemente sea mínimo.
Además, el número de pacientes altamente sintomáticos al inicio del estudio con nGOR y síntomas respiratorios fue demasiado limitado para permitir un análisis de subgrupos más detallado, y también limitó el poder para el análisis de mediación.
Un estudio que reclute solo a pacientes con AOS con síntomas respiratorios y una alta prevalencia de nGOR permitiría un análisis mecanicista más específico de estas asociaciones.
En conclusión estos hallazgos muestran que el tratamiento de pacientes con AOS con PAP disminuye su nGOR y sus sibilancias y, en menor medida, disminuye su tos productiva.
El tratamiento con PAP afecta directamente la presencia de sibilancias independientemente de los cambios en el nGOR, pero el efecto del tratamiento con PAP sobre la tos productiva parece estar mediado principalmente por la disminución del nGOR.
Para los pacientes con AOS y tos productiva, es posible que se necesiten modalidades de tratamiento distintas a la PAP, especialmente si no hay nGOR.
Sin embargo, para los pacientes con AOS y sibilancias o nGOR, es probable que el tratamiento con PAP tenga un efecto beneficioso.
- Labarca G, Vena D, Hu WH, Esmaeili N, Gell L, Yang HC, Wang TY, Messineo L, Taranto-Montemurro L, Sofer T, Barr RG, Stone KL, White DP, Wellman A, Sands S, Redline S, Azarbarzin A. Sleep Apnea Physiological Burdens and Cardiovascular Morbidity and Mortality. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Oct 1;208(7):802-813. doi: 10.1164/rccm.202209-1808OC. PMID: 37418748; PMCID: PMC10563185.
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