Aprendizaje profundo para desenmascar la morfología del ECG del síndrome de Brugada.
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Química de la Universidad de Columbia Británica, Vancouver, Canadá y del Centro de Arritmia y Electrofisiología, del Policlinico San Donato de Milán, del laboratorio de Células Madre para Ingeniería de Tejidos de la Università Vita-Salute San Raffaele de Milán y del Departamento de Cardiología de la Università Vita-Salute, de San Raffaele de Milán, Italia, publicaron en la edición del 13 de octubre de 2023 del PNAS Nexus, los resultados de su estudio que concluyó que el aprendizaje profundo puede desenmascar la morfología típica del ECG del síndrome de Brugada.
Señalan de inicio que la muerte súbita cardíaca (MSC) persiste como un importante problema de salud pública, que se cobra millones de vidas cada año, incluidas muchas personas jóvenes y por lo demás sanas.
Entre los pacientes sin cardiopatía estructural evidente, la MS suele ocurrir como la primera manifestación clínica de un trastorno hereditario, como el síndrome de Brugada (SBr).
Desafortunadamente, estos pacientes rara vez muestran signos evidentes de enfermedad.
El presente estudio demostró que una red neuronal profunda puede detectar la firma de BrS en un ECG, incluso en el caso frecuente de que estas señales no sean detectables por el ojo humano.
Una red neuronal profunda (Deep Neural Network, DNN) es una técnica de aprendizaje automático que permite a un ordenador, mediante su entrenamiento, realizar tareas que serían muy difíciles de llevar a cabo utilizando técnicas de programación convencionales.
Esta herramienta, cuando se aplica a los ECG clínicos de rutina, alertará a los médicos sobre afecciones potencialmente mortales que de otro modo no se diagnosticarían.
La muerte súbita cardíaca (MSC) mata a más de 4,2 millones de personas en todo el mundo cada año.
Entre personas jóvenes y por lo demás sanas, la MS suele aparecer sin previo aviso como la primera manifestación clínica de una enfermedad arrítmica hereditaria, como el síndrome de Brugada (SBr).
Dos tercios de los pacientes que padecen SBr no muestran síntomas de enfermedad cardiovascular y la MS suele ser su primera manifestación clínica.
La naturaleza oculta y dinámica de esta enfermedad subraya la necesidad de una prueba de diagnóstico mejorada.
La incidencia de SBr confirmado varía según el país; pero la dificultad del diagnóstico, junto con la compleja arquitectura genética y la heredabilidad de esta enfermedad, sugieren que se desconoce su verdadera prevalencia.
La mayoría de los pacientes afectados presentan un ECG normal, y casi la mitad de las personas afectadas por SBr que sobreviven a un paro cardíaco no muestran un patrón diagnóstico de tipo 1 en un ECG de rutina.
Ambos factores dificultan gravemente el reconocimiento de esta enfermedad letal.
Cuando esté permitido, los cardiólogos pueden administrar uno de varios bloqueadores de los canales de sodio (SCB por sus siglas en inglés) para desenmascarar el patrón de BrS tipo 1.
Sin embargo, estos medicamentos pueden causar efectos proarrítmicos potencialmente mortales, lo que limita su uso a aquellas personas con antecedentes familiares conocidos de MS.
Y la ajmalina, el SCB de diagnóstico más eficaz, no está disponible para uso clínico en muchos países. incluidos los Estados Unidos de América y Japón.
Por lo tanto, el desarrollo de una prueba de diagnóstico de SBr no intrusiva y de fácil aplicación sigue siendo un objetivo importante y apremiante.
La interpretación de un electrocardiograma para el diagnóstico médico requiere la aplicación de conocimientos expertos en una consideración completa de los numerosos factores interconectados que influyen en los patrones de forma de onda del ECG.
Este problema central de aprendizaje y retención se presta bien a un enfoque que clasifica sobre la base de una red neuronal profunda (DNN), vinculada a una biblioteca muy grande de estándares de formas de onda digitales.
Un amplio conjunto de esfuerzos ha aplicado inteligencia artificial con el poder de procesamiento de las computadoras modernas para reconocer características diagnósticas de trastornos graves del ritmo, como la fibrilación auricular y ciertas miocardiopatías comunes para las cuales existen grandes bases de datos digitales de ECG.
Sin embargo, hasta ahora, el aprendizaje automático aún tiene que establecer firmas digitales para afecciones más sutiles, pero no menos amenazantes, como el SBr, que a menudo albergan personas asintomáticas que presentan ECG aparentemente normales.
La dificultad de reunir un conjunto de datos digitalizados a gran escala de ECG diagnosticados por expertos presenta un desafío importante para el progreso.
Aquí, describimos el desarrollo de un método no invasivo robusto para diagnosticar la firma electrofisiológica de BrS a partir del análisis digital de un electrocardiograma clínico de rutina.
Este trabajo difiere sustancialmente de muchos otros enfoques de aprendizaje automático para la clasificación del ECG, en particular aquellos que se centran en el BrS y solo tienen la capacidad de identificar a los individuos afectados que presentan un patrón visible de tipo 1 en su ECG inicial.
En lugar de examinar un ECG continuo en busca de anomalías, de forma muy parecida a como un profesional médico podría realizar una evaluación visual, el enfoque utilizado reduce un trazo de ECG estándar de múltiples derivaciones a un conjunto de latidos únicos representativos de alta calidad, uno para cada derivación, y luego lo clasifica según esta base.
Esta estrategia de preprocesamiento aísla mejor la función de referencia persistente del sistema de conducción eléctrica del corazón al superar la variación transitoria no correlacionada entre latidos presente en las trazas sin procesar.
Esta reducción de dimensionalidad ayuda a la red neuronal a reconocer las características persistentes del ECG que codifican de manera más consistente el BrS.
Uno de cada 10 casos de muerte súbita cardíaca ocurre sin previo aviso como resultado de una miocardiopatía arrítmica hereditaria, como el síndrome de Brugada (SBr).
Las variaciones fisiológicas normales a menudo oscurecen los signos visibles de esta y de otras canalopatías relacionadas que ponen en peligro la vida en los electrocardiogramas (ECG) convencionales.
Los bloqueadores de los canales de sodio pueden revelar características diagnósticas del ECG previamente ocultas; sin embargo, su uso conlleva el riesgo de efectos secundarios proarrítmicos potencialmente mortales.
La ausencia de una prueba no invasiva coloca a una fracción extremadamente subestimada de la población en riesgo de sufrir MS.
Aquí se presentó un algoritmo de aprendizaje automático que extrae, alinea y clasifica las formas de onda del ECG para detectar la presencia de BrS.
Este protocolo, que tuvo éxito sin el uso de un bloqueador de los canales de sodio (88,4% de precisión, 0,934 AUC en validación), pudo ayudar a los médicos a identificar la presencia de esta enfermedad cardíaca potencialmente mortal.
El presente estudio demostró un modelo de red neuronal que aprendió a reconocer la firma del síndrome de Brugada oculta en un ECG convencional en ausencia de cualquier fármaco proarrítmico.
Estos resultados establecen que un modelo de red neuronal profunda adecuadamente entrenado responde a anomalías sutiles del ECG que son indetectables para el ojo humano.
El algoritmo clasifica correctamente la mayoría de los ECG prediciendo la respuesta de un paciente a una provocación con ajmalina sin necesidad de otra información clínica.
A pesar del tamaño relativamente limitado de esta base de datos, la red neuronal evalúa ECG aparentemente normales con un AUC de 0,912 ± 0,017 (precisión del 84,0%) y 0,934 ± 0,027 (precisión del 88,4%) en los conjuntos de datos de entrenamiento y validación respectivamente.
Hasta la fecha, al evaluar a un paciente en una clínica de arritmias, el médico debe decidir si debe administrar un bloqueador de los canales de sodio en un esfuerzo por desenmascarar el fenotipo de SBr.
Este desafío farmacológico expone al paciente a la posibilidad de sufrir una arritmia potencialmente mortal; pero la decisión de no cuestionar corre el riesgo de pasar por alto a un paciente con SBr oculto.
En la actualidad, debido a la posibilidad de efectos secundarios potencialmente mortales, sólo los pacientes con antecedentes familiares de ECG sospechoso se someten a una prueba de provocación farmacológica.
Por lo tanto, muchas personas que no muestran signos visibles de SBr pueden permanecer sin diagnosticar.
La identificación de BrS es particularmente limitada en países, incluidos los Estados Unidos de América y Japón, donde la ajmalina generalmente no está disponible y la provocación con SCB se limita a agentes menos eficaces como la procainamida y la flecainida.
Además, varias condiciones contraindican expresamente este enfoque diagnóstico.
Por ejemplo, una arritmia ventricular fatal requiere la evaluación de miembros de la familia para detectar SBr; sin embargo, los médicos pueden dudar en administrar ajmalina a los niños.
Esta limitación puede dejar a muchos jóvenes portadores de SBr sin diagnosticar.
Estos fármacos también están contraindicados en casos de embarazo, enfermedades hepáticas y alteraciones avanzadas de la conducción cardíaca.
Los bloqueadores de los canales de sodio tienen propiedades inotrópicas negativas que impiden su uso en pacientes que padecen miocardiopatías, particularmente aquellas asociadas con mutaciones en el gen SCN5A y otras afecciones que se superponen con el SBr, como la miocardiopatía hipertrófica (MCH) y la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (ARVC).
Los efectos dinámicos de estos fármacos varían mucho de un individuo a otro, y esto nubla la importancia de cualquier resultado de prueba en particular.
El efecto hepatotóxico directo de estos agentes excluye además su aplicabilidad diagnóstica como herramienta de detección.
Por lo tanto, consideraciones importantes limitan la aplicación diagnóstica de los fármacos SCB en comparación con una medida instrumental de la función cardíaca, como un electrocardiograma, que no depende de la acción de un agonista.
Si bien aún queda trabajo para validar los algoritmos de clasificación de aprendizaje automático para pacientes con enfermedades acompañantes no consideradas en el presente estudio, la precisión demostrada hasta el momento, acercándose a la que normalmente se logra en las pruebas SCB, ofrece un potencial de gran beneficio como primer paso seguro en la detección. una población más amplia.
Con este fin, varios estudios han informado de la utilidad de algunos parámetros del ECG en la discriminación de patrones de BrS.
Sin embargo, la variabilidad intra e interobservador en mediciones específicas limita el poder de los métodos de reconocimiento de patrones univariados.
De manera más general, la capacidad de identificar predictores ECG de SBr depende del nivel de experiencia clínica del médico.
Muy recientemente, un enfoque de red neuronal convolucional tuvo éxito en reconocer la elevación característica del ST de un patrón BrS tipo 1.
Sin embargo, sólo una pequeña fracción de BrS(+) los individuos presentan espontáneamente esta característica del ECG claramente visible.
De hecho, en la presente cohorte, aproximadamente el 90% de los pacientes mostraron una forma de onda de ECG casi normal o simplemente sospechosa, difícil de evaluar incluso para cardiólogos experimentados.
Por lo tanto, el desarrollo de este algoritmo avanzado de interpretación de ECG basado en DNN promete ayudar en el diagnóstico de SBr al proporcionar una herramienta objetiva y exigente para ayudar al médico antes del posible uso de pruebas SCB potencialmente dañinas.
Esta herramienta aportará conocimientos considerables cuando los médicos, de acuerdo con las directrices actuales, combinen los resultados de un ECG con una gama completa de otros datos clínicos para establecer un diagnóstico final de SBr.
La sensibilidad y especificidad de este modelo DNN se comparan favorablemente con otras pruebas de diagnóstico utilizadas en cardiología, como la electrocardiografía de ejercicio para diagnosticar la enfermedad de las arterias coronarias, y superan otras pruebas de detección médica, como el inmunoensayo de BNP para insuficiencia cardíaca (AUC 0,60– 0,70), la prueba de Papanicolaou para el cáncer de cuello uterino (AUC 0,70) y la puntuación CHA2DS2-VASc para el riesgo de accidente cerebrovascular (AUC 0,57–0,72).
Además, el valor predictivo negativo (VPN) relativamente alto de la clasificación DNN brindará tranquilidad en las decisiones de renunciar al paso invasivo y arriesgado de una provocación con ajmalina.
Los hallazgos actuales se traducirán en una aplicación clínica que informe a los médicos que estén considerando solicitar una prueba de SCB por sospecha de síndrome de Brugada.
De los 1.455 pacientes de la presente cohorte, el 7% presentó un ECG con un patrón espontáneo tipo 1.
Utilizando protocolos clínicos estándar, un programa de detección de SBr convencional habría encontrado sólo a estos pacientes.
Entre los individuos asintomáticos en este estudio, se diagnosticó SBr a más del 49%.
La mayoría de estos pacientes no tenían idea de que padecían esta afección.
Fueron remitidos para pruebas de detección sólo debido a la muerte repentina e inexplicable de un familiar, lo que refuerza la idea de que la prevalencia real del SBr probablemente esté subestimada.
Cabe destacar que el modelo DNN clasifica correctamente a cada paciente que presentó un ECG tipo 1 espontáneo.
Este marcador indica un mayor peligro de paro cardíaco.
Pero casi la mitad de los pacientes con SBr que sobreviven a un paro cardíaco no muestran un patrón espontáneo de tipo 1, lo que subraya la necesidad crítica de identificar clínicamente a los pacientes que albergan una característica oculta de la enfermedad y enfrentan una probabilidad sustancial de MS.
En adultos jóvenes, la primera manifestación clínica del SBr suele ser la fibrilación auricular.
Esto sugiere que el BrS puede representar un fenotipo complejo y difuso, que comparte mutaciones genéticas con varias arritmias supraventriculares, así como con otras miocardiopatías, como la MCH, la ARVC y el síndrome de repolarización precoz.
Esta relevancia más amplia apunta a un alcance adicional de la detección no invasiva de SBr como medio para reducir el riesgo de arritmias potencialmente mortales y muerte súbita.
Esto es particularmente relevante para pacientes que presentan un patrón de ECG no diagnóstico que puede enmascarar un fenotipo clínicamente agresivo que requiere investigación cardíaca adicional.
El éxito de la clasificación del DNN sugiere que el aprendizaje automático permitirá a los médicos identificar a estos pacientes incluso a partir de un ECG aparentemente normal.
Además,, un conjunto de datos multiplataforma completamente independiente valida el DNN con prácticamente la misma precisión (AUC 0,93 frente a 0,9) que LOOCV aplicado al conjunto de datos de entrenamiento.
Esto no sólo demuestra una vez más que el algoritmo se generaliza bien para clasificar datos nunca antes vistos, sino también para clasificar con éxito datos de ECG adquiridos en diferentes máquinas.
Un conjunto de datos de ECG más grande y una evaluación de diagnóstico multiparamétrica, realizada combinando el aprendizaje automático de ECG e información genética, podría proporcionar una mayor precisión y avanzar sustancialmente en la disminución del impacto devastador de una familia de enfermedades letales mediante la detección de la población general.
Además, los electrocardiógrafos de próxima generación y los nuevos dispositivos implantables o portátiles podrían admitir sistemas operativos que incorporen inteligencia artificial basada en este modelo DNN para el procesamiento de resultados.
Un algoritmo DNN para ayudar al diagnóstico de SBr ofrece varias ventajas en comparación con las prácticas actuales:
(i) reducción de eventos adversos relacionados con las pruebas, como arritmias potencialmente mortales y lesión hepática inducida por ajmalina,
(ii) reducción del costo en comparación con una prueba de SCB, que debe realizarse en un entorno hospitalario, y
(iii) identificación de familiares en riesgo de SBr en centros con acceso limitado a pruebas de drogas o sin acceso a ajmalina.
Comprender dónde una DNN otorga mayor importancia a los datos de entrada es crucial para interpretar las decisiones que toma un modelo.
Al identificar qué ECG presenta el mayor peso de DNN en su modelo de clasificación, es posible comprender qué aspectos de la señal de ECG desempeñan el papel más importante en la identificación del fenotipo de BrS.
Esta información puede ayudar a guiar la selección de nuevos datos para el entrenamiento, mejorar la interpretabilidad del modelo y explicar por qué el modelo podría no identificar correctamente el fenotipo de BrS en algunos casos.
Se observó que la interpretación del DNN se alinea en gran medida con el enfoque de los cardiólogos, ya que considera no sólo la elevación del ST, sino también otros aspectos del ECG, incluidos el intervalo QRS, el intervalo QT, la depresión del punto J y la presencia de un bloqueo de rama derecha incompleta.
Esta convergencia es significativa, ya que ilustra cómo el DNN aprende a reconocer características importantes del ECG en un enfoque basado en datos completamente imparcial, supervisado únicamente en función de la respuesta del paciente al desafío con ajmalina.
La clasificación multivariada DNN evalúa los datos del ECG mediante miles de vías de toma de decisiones no lineales, lo que le permite identificar patrones y características que pasan desapercibidos en los enfoques convencionales.
Esto permite que el modelo DNN reconozca una covarianza sutil de importancia diagnóstica.
Se cree que los patrones de importancia de las características establecidos por este enfoque DNN podrían ayudar a refinar y ampliar la comprensión del síndrome de Brugada, lo que podría conducir al desarrollo de criterios de diagnóstico más sólidos.
El importante método de preprocesamiento de datos que se describe aquí reduce un trazo de ECG ruidoso y sin procesar para producir un latido cardíaco representativo como un ciclo cardíaco completo promedio único (750 ms de duración) centrado cerca del pico R.
El latido cardíaco representativo de alta relación señal-ruido produce una forma de onda persistente y reproducible para la clasificación por parte del DNN.
Esta estrategia de segmentación supera la variación latido a latido no correlacionada en las trazas sin procesar.
Esta transformación ayuda al DNN a reconocer la morfología persistente del ECG que codifica consistentemente BrS mientras ignora las anomalías transitorias.
En conclusión, el presente trabajo demuestra un algoritmo de detección de ECG para BrS que compite con el desafío de los bloqueadores de los canales de sodio y al mismo tiempo presenta la clara ventaja de no tener efectos secundarios que pongan en peligro la vida.
Este modo de análisis asistido por computadora se puede aplicar a los trazos de ECG digitales de todos los electrocardiógrafos actuales.
La amplia aplicación de esta metodología permitirá a los médicos realizar pruebas exhaustivas para detectar esta enfermedad mortal.
Se considera que este enfoque de aprendizaje automático para el análisis de ECG se extenderá más allá del diagnóstico de BrS hacia una estratificación de riesgo más amplia y la mitigación de la MS.
* Melo L, Ciconte G, Christy A, Vicedomini G, Anastasia L, Pappone C, Grant E. Deep learning unmasks the ECG signature of Brugada syndrome. PNAS Nexus. 2023 Oct 13;2(11):pgad327. doi: 10.1093/pnasnexus/pgad327. PMID: 37937270; PMCID: PMC10627411.
