Características ECGs y genéticas en familiares de primer grado de pacientes con miocardiopatía hipertrófica
Investigadores vietnamitas que se desempeñan en la Hanoi Medical University, y en el Vietnam National Heart Institute, de Hanoi, Vietnam, publicaron en la edición del 2 de enero de 2024 del Journal of The Royal Society of Medicine (JRSM) Cardiovascular Disease los resultados de un estudio descriptivo transversal realizado en su país, que se ocupó de las características electrocardiográficas y genéticas en familiares de primer grado de pacientes probandos con miocardiopatía hipertrófica*.
Para introducirse en el tema, los autores plantean que la miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad cardíaca cardiovascular hereditaria asociada con mutaciones genéticas que codifican componentes del sistema contráctil del corazón.
Tiene una prevalencia global de aproximadamente el 0,2%, con un inicio típico en la tercera década de la vida; sin embargo, los síntomas también pueden manifestarse tanto en recién nacidos como en pacientes de edad avanzada.
Se caracteriza por hipertrofia ventricular izquierda (HVI), que causa obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, isquemia miocárdica e insuficiencia mitral.
Estos defectos estructurales y funcionales podrían resultar en una amplia variedad de síntomas, incluyendo fatiga, disnea, dolor en el pecho, palpitaciones, síncope e incluso muerte súbita cardíaca que puede ser la primera manifestación de la enfermedad.
Sin embargo, la HVI no es exclusiva de la MCH y no abarca todo el espectro de la enfermedad.
Independientemente de la presencia de una mutación patogénica, el grosor de la pared en la primera infancia suele ser normal y puede persistir durante décadas.
Además, esta manifestación podría parecerse a otras afecciones que incluyen miocardiopatías infiltrativas y metabólicas, hipertensión y remodelación atlética.
La penetrancia retrasada y la escasa especificidad de esta característica diagnóstica clave hacen que sea difícil identificar a los miembros de la familia que están en riesgo de desarrollar MCH.
Las pruebas genéticas podrían proporcionar una identificación definitiva de los familiares de dichos individuos que han heredado una mutación patogénica del sarcómero (G+) pero que aún no tienen las características clínicas diagnósticas de la MCH (G+/LVH-).
Además, la falta de disponibilidad y el alto costo de las pruebas genéticas podrían limitar su uso en la práctica clínica habitual, ya que su aplicación generalizada y consistente se considera poco práctica.
A diferencia de las pruebas genéticas, el electrocardiograma (ECG) es una prueba no invasiva, de bajo costo y de alta disponibilidad que se utiliza de forma rutinaria en la evaluación de pacientes con MCH.
Los portadores de mutaciones que aún no han desarrollado HVI pueden tener un daño miocárdico alterado a nivel microscópico, que se expresa indirectamente mediante ciertas características electrocardiográficas que pueden observarse durante el cribado, como HVI, onda Q patológica y anomalías del ST-T.
Por lo tanto, se ha propuesto que estas características son una manifestación más temprana y más sensible de las mutaciones del sarcómero que el aumento del espesor de la pared del VI.
En este sentido, las anomalías del ECG pueden servir como indicadores no invasivos eficaces y de fácil acceso para identificar individuos adecuados para pruebas genéticas con el fin de establecer un diagnóstico concluyente de MCH.
Además, pueden facilitar un seguimiento regular para detectar la aparición de síntomas clínicos asociados con la HVI.
Reconociendo este potencial, se realizó este estudio con el objetivo principal de describir detalladamente las características electrocardiográficas y genéticas en los familiares de pacientes con MCH.
Los resultados de este estudio podrían tener dos propósitos: primero, las anomalías del ECG en portadores de mutaciones individuales podrían proporcionar información adicional sobre el impacto temprano de las mutaciones en el desarrollo de fenotipos subclínicos, proporcionando así más conocimiento sobre la relación genotipo-fenotipo.
En segundo lugar, las diferencias en las anomalías del ECG entre grupos de pacientes podrían sugerir la posibilidad de implementar un modelo de detección de portadores de mutaciones dentro de las familias afectadas por MCH, donde el ECG podría desempeñar un papel central cuando se combina con otros factores clínicos relevantes, particularmente en entornos con recursos limitados, como países en desarrollo y entornos primarios, donde las pruebas genéticas pueden no estar fácilmente disponibles.
Para estudiar la relación fenotipo-genotipo y comprender mejor las consecuencias tempranas de la mutación, deberían conocerse el espectro de características electrocardiográficas y genéticas en familiares de pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH).
Los participantes se sometieron a una evaluación clínica integral, electrocardiografía, ecocardiografía estandarizada y pruebas genéticas.
En los probandos, la secuenciación de próxima generación se realizó utilizando el panel de genes asociados con la MCH, mientras que en los familiares, la secuenciación de Sanger se utilizó para detectar mutaciones identificadas en sus probandos individuales.
El método de secuenciación de didesoxinucleótidos es una forma de secuenciar una secuencia de ADN relativamente sencilla.
Se trata de una técnica desarrollada por el bioquímico británico Frederick Sanger a mediados del siglo XX.
El método de secuenciación de Sanger se basa en la acción de las ADN polimerasas.
Estas enzimas tan importantes para nuestras células son capaces de unirse a una cadena de ADN a la que se le haya unido un fragmento corto de ADN complementario (cebador) previamente e ir añadiendo nucleótidos.
De este modo, a partir de una cadena simple, podemos obtener una doble cadena.
Este proceso que ocurre de forma natural en nuestras células es el que ocurre también en la secuenciación de Sanger, salvo por un ingenioso detalle: la presencia de didesoxinucleótidos.
Cuando una polimerasa inserta un didesoxinucleótido, la síntesis de la nueva cadena se detiene.
En este estudio se incluyeron un total de 84 participantes.
El espesor del tabique interventricular y de la pared posterior fue mayor en el grupo G+/LVH+, seguido por el grupo G+/LVH-, y fue más bajo en el grupo G-/LVH-.
En comparación con el grupo de control normal, la onda Q patológica fue estadísticamente más prevalente en el grupo G+/LVH-.
La prevalencia de anomalías de la repolarización y anomalías mayores fue mayor en el grupo G+/LVH+, seguida por el grupo G+/LVH−, y más baja en el grupo G−/LVH−.
La presentación de ECG más común entre los portadores de mutaciones en este estudio fue la onda Q patológica, que fue más prevalente en el grupo G+/LVH- que en el grupo de control normal, pero similar al grupo de HC manifiesta.
En un estudio con 20 pacientes con MCH y 10 controles normales, el ECG intracoronario reveló ondas Q asociadas con anomalías regionales del movimiento de la pared en 12 pacientes con MCH, mientras que ninguno de los sujetos de control mostró ondas Q.
En un estudio transversal de 2011 realizado en 213 participantes (57 G+/LVH+, 76 G+/LVH− y 80 controles sanos), las ondas Q fueron un marcador altamente específico (98% de especificidad) para los portadores de mutaciones de LVH, que se presentaron en 25% de G+/HVI y 3% de los controles ( p < 0,001).
Sin embargo, en la resonancia magnética cardíaca (RMC) no se presentaron cicatrices miocárdicas ni alteraciones de la perfusión.
Este hallazgo sugiere que, a diferencia de la cardiopatía isquémica, la onda Q en pacientes con MCH no es probable que se deba a la cicatriz fibrótica del miocardio.
En estudios previos que evaluaron la correlación entre EKG y CMR, se pensó que las ondas Q patológicas eran el resultado de desequilibrios potenciales, en los que el vector QRS inicial se altera debido al aumento de las fuerzas eléctricas causadas por una hipertrofia desproporcionada del septo basal y/o del sistema ventricular de la pared libre, que no son contrarrestadas por fuerzas apicales.
Sin embargo, otros estudios que intentan aclarar las bases anatómicas de las ondas Q en la MCH mediante imágenes por RMC han arrojado explicaciones contradictorias.
En este estudio, la repolarización anormal también fue una característica característica del ECG, con una prevalencia decreciente en G+/LVH+, G+/LVH− y controles sanos.
Estudios anteriores también han informado un patrón similar, con la prevalencia de anomalías de la repolarización y anomalías mayores más alta en el grupo G+/LVH+, seguida por el grupo G+/LVH-, y más baja en el grupo G-/LVH-.
El mecanismo de la repolarización anormal en los portadores de mutaciones no se ha entendido, sin embargo, se considera que está implicada la fibrosis miocárdica local.
En un estudio de 2016 realizado en 88 pacientes con MCH, las alteraciones de la repolarización se correlacionaron con puntuaciones de mejora tardía con gadolinio en la resonancia magnética cardíaca.
Este hallazgo implicaba que es probable que el desorden y la fibrosis del miocardio causen heterogeneidad del período refractario ventricular y de la conducción intraventricular, lo que resulta en ondas T negativas y dispersión del QT.
Este estudio no mostró una diferencia entre la prevalencia de HVI determinada por criterios de ECG entre el grupo G+/HVI- y el grupo de control sano.
Aunque el espesor de la pared del ventrículo izquierdo juega un papel clave en el diagnóstico, los criterios del ECG por sí solos sirven como un marcador de baja sensibilidad y especificidad en portadores de mutaciones, como se informó en estudios previos.
Los criterios ECG para HVI pueden estar influenciados por condiciones fisiológicas como la hipertrofia miocárdica en atletas, o secundarias a otras condiciones como hipertensión, valvulopatía y enfermedad coronaria.
Los casos falsos negativos con aumento de la carga del ventrículo izquierdo pero sin aumento de la amplitud del complejo QRS (obesidad, edema) o casos falsos positivos con aumento de la amplitud del QRS pero sin aumento de la carga del ventrículo izquierdo (pared torácica delgada, hombres jóvenes) pueden confundir potencialmente el diagnóstico clínico.
En un estudio de 2015 que examinó el valor diagnóstico de ECG-HVI utilizando CMR como estándar de oro, los resultados revelaron una discrepancia en el rendimiento diagnóstico, lo que sugiere que es probable que la HVI por ECG y por imágenes sean dos fenotipos distintos.
Según lo recomendado por directrices recientes para la detección previa a la participación mediante ECG, la detección precisa de HVI en la MCH requiere una inspección cuidadosa para detectar alteraciones de la repolarización, desviación del eje QRS y otras anomalías asociadas.
Es más probable que el ECG LVH aislado sin cambios de repolarización concomitantes conduzca a una precisión diagnóstica deficiente.
En este estudio, la prevalencia de mutación en los familiares del paciente fue del 41,1%, similar a estudios anteriores.
Esto se ajustaba a las características prácticamente asintomáticas de la población relativa.
Para los familiares con un resultado negativo en la prueba genética, se podría asumir el estado libre de enfermedad, aliviandolos de la carga psicológica y financiera del control de la enfermedad y la restricción de la actividad física.
En contraste, los familiares con resultados positivos sin expresión fenotípica clínica presentan desafíos para los cardiólogos, ya que la MCH podría presentarse después de los 40 años.
Por lo tanto, una sola evaluación no pudo confirmar si estos individuos han desarrollado síntomas y consecuencias de MCH.
Según la recomendación de la AHA 2020, este grupo debe ser monitoreado sistemáticamente en términos de modalidades clínicas, de ECG y de imágenes cardíacas en función de la edad y el estado clínico.
La principal limitación de este estudio fue el tamaño relativamente pequeño de la muestra, además del hecho de que el análisis se concentró en subgrupos reducidos de pacientes, lo que dificulta llegar a una conclusión definitiva.
Además, debido a que la MCH es fundamentalmente una enfermedad que progresa con el tiempo, la naturaleza transversal de este estudio puede no representar completamente la expresión fenotípica del participante, así como la asociación genotipo-fenotipo.
Como conclusión, en este estudio se identificaron características del ECG que están constantemente presentes en los portadores de mutaciones genéticas.
La presencia de ondas Q y anomalías de la repolarización en portadores de mutaciones con espesor de pared del VI normal sugirió que las mutaciones del sarcómero tienen consecuencias tempranas en la biología del miocardio, antes del diagnóstico clínico de MCH.
Si bien el estudio ha resaltado el papel potencial de los cambios del ECG como indicadores para identificar portadores de mutaciones entre familiares de personas con MCH, es importante reconocer las limitaciones de los hallazgos.
Se encontró que la prevalencia de cambios en el ECG en el grupo G+/LVH- era inferior al 50%, y se reconoce que una prueba con baja sensibilidad puede no ser ideal como herramienta de detección primaria.
El diseño transversal y el tamaño de muestra relativamente pequeño de este estudio pueden haber contribuido a la baja prevalencia observada de cambios en el ECG, ya que es posible que los portadores de mutaciones aún no hayan desarrollado estas anomalías en el ECG.
Sin embargo, los hallazgos sugieren la posibilidad de implementar un modelo de detección de portadores de mutaciones dentro de familias afectadas por MCH, donde el ECG podría desempeñar un papel central cuando se combina con otros factores clínicos relevantes.
Este enfoque alternativo es particularmente relevante en países en desarrollo y entornos de atención médica con recursos limitados donde las pruebas genéticas de rutina pueden no ser factibles o apropiadas.
Se requieren estudios longitudinales en una cohorte de pacientes G+/HVI- para demostrar la variedad de fenotipos asociados con mutaciones sarcómeras, comprender la relación entre las manifestaciones tempranas y la expresión de la enfermedad y determinar cómo los fenotipos tempranos podrían relacionarse con las principales consecuencias de la MCH, incluyendo arritmias e insuficiencia cardiaca.
Además, dichos estudios son esenciales para determinar la verdadera eficacia diagnóstica de los cambios del ECG y para explorar estrategias de detección complementarias adicionales.
* Phan PD, Tran VT, Pham MN, Mai AT, An DT, Pham HM. Electrocardiographic and genetic characteristics in first degree relatives of hypertrophic cardiomyopathy probands: A descriptive cross-sectional study from Vietnam. JRSM Cardiovasc Dis. 2024 Jan 2;13:20480040231220100. doi: 10.1177/20480040231220100. PMID: 38186735; PMCID: PMC10768582.
