Niveles circulantes de miR-let7a y diagnóstico de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica
En la edición del 24 de febrero de 2024 del Scientific Reports, investigadores alemanes desarrollaron un proyecto científico en el que plantean que los niveles circulantes de miR-let7a predicen el diagnóstico futuro de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
Debe tenerse en cuenta que Los microRNAs (miRNAs) son pequeños ARNs que regulan la expresión de sus genes diana a través de la disminución de expresión de las proteínas codificadas por dichos genes, mediante represión de la traducción y/o degradación de su ARN mensajero.
Asimismo, por otro lado la embolia pulmonar (EP) es la tercera enfermedad cardiovascular más común, con una incidencia anual de 39 a 115 por 100 000 personas-año y se asocia con complicaciones graves a corto y largo plazo, incluidas recurrencia, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) y muerte.
La HPTEC es una enfermedad rara, pero se asocia con altas tasas de mortalidad y mal pronóstico si no se trata.
En los últimos años, los microARN (miARN) surgieron como nuevos biomarcadores y se descubrió que distintos patrones exhiben valor diagnóstico y pronóstico para diferentes entornos de enfermedades, incluidas diversas enfermedades cardiovasculares.
Los estudios han demostrado la existencia de concentraciones desequilibradas de miARN con cambios específicos de la enfermedad en diferentes tipos de células y, por lo tanto, pueden reflejar muchas condiciones patológicas diferentes.
Además, los miARN son estables en la circulación (incluida la sangre, la orina y la saliva, la leche materna) y, por lo tanto, son marcadores de diagnóstico y pronóstico prometedores.
Se sabe poco sobre los perfiles de miARN en pacientes con EP aguda y HPTEC.
Por lo tanto, los autores evaluaron si existen patrones de expresión de miARN comunes entre los pacientes que padecen EP aguda en comparación con pacientes de control sanos y evaluaron el valor diagnóstico y pronóstico de miARN específicos en diferentes resultados predefinidos a corto y largo plazo.
Se descubrió que distintos patrones de microARN circulantes (miARN) estaban implicados en la resolución incorrecta de los trombos.
Por lo tanto, el objetivo de los autores fue investigar las características de miARN desreguladas durante la fase aguda de la embolia pulmonar (EP) y probar su valor diagnóstico y predictivo para el diagnóstico futuro de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC).
La detección con microarrays y la posterior validación en una gran cohorte de pacientes (n = 177) identificaron tres miARN desregulados como biomarcadores potenciales:
los miR-29a y miR-720 circulantes estaban significativamente regulados positivamente y
miR-let7a estaba significativamente regulado negativamente en el plasma de pacientes con EP.
En un segundo estudio de validación, se encontraron patrones de expresión iguales para miR-29a y miR-let7a con respecto a un evento agudo de tromboembolismo venoso recurrente (TEV) o muertes.
Las concentraciones de MiR-let7a se correlacionaron significativamente con los parámetros ecocardiográficos y de laboratorio que indican disfunción del ventrículo derecho (VD).
Además, los niveles circulantes de miR-let7a se asociaron con el diagnóstico de HPTEC durante el seguimiento.
Con respecto al diagnóstico de HPTEC, el análisis ROC ilustró un AUC de 0,767 (IC del 95 %: 0,54–0,99) para miR-let7a.
Mediante el análisis de regresión logística, un valor de corte optimizado de miR-let7a calculado para la cohorte de pacientes derivado del análisis ROC de ≥ 11,92 se asoció con un riesgo 12,8 veces mayor de HPTEC.
Por lo tanto, miR-let7a podría servir como un nuevo biomarcador para identificar pacientes con deterioro hemodinámico y como un nuevo predictor para pacientes con riesgo de HPTEC.
La embolia pulmonar aguda sigue siendo un importante y principal contribuyente a la mortalidad total, incluso si en los últimos años el manejo y tratamiento de este trastorno trombótico prevenible ha ido evolucionando.
Los pacientes con EP aguda se caracterizan por un pronóstico heterogéneo a corto y largo plazo; por lo tanto, la estimación del riesgo individual de muerte relacionada con la EP aguda o por sus complicaciones asociadas es de suma importancia para iniciar estrategias diagnósticas y terapéuticas adaptadas al riesgo individual.
En el presente estudio, investigaron el papel potencial de las características de miARN en pacientes con EP y HPTEC.
En resumen, los hallazgos descriptos sugieren que los niveles plasmáticos de miR-let7a se asociaron fuertemente con un mayor riesgo de diagnóstico de HPTEC durante el seguimiento.
Hasta la fecha, sólo unos pocos estudios investigaron las caractserística de miARN en pacientes con EP.
No obstante, estos estudios han demostrado que los miARN pueden usarse como herramientas de diagnóstico en el contexto de la EP aguda.
Xiao y col. identificó miR-134 como un biomarcador potencial para la EP aguda.
Otro estudio realizado por Zhou y sus colegas observó un aumento de los niveles circulantes de miR-28-3p en pacientes con EP.
En un estudio adicional, Liu et al. encontraron miR-221 como un nuevo marcador de diagnóstico para la EP y observaron que los niveles plasmáticos podrían correlacionarse con BNP, troponina I y dímero D.
En 2015, Starikova et al. evaluaron el perfil de expresión de miARN en el plasma de 20 pacientes con un primer TEV no provocado y 20 controles sanos de la misma edad y sexo.
Este estudio reveló que cinco miARN estaban regulados positivamente y cuatro miARN estaban regulados negativamente en pacientes con TEV versus controles.
Además, otros estudios reforzaron la importancia clínica de miARN específicos para que sirvan como marcadores de diagnóstico de EP, ya que se demostró que los miARN pueden distinguir la EP de otros diagnósticos diferenciales como el infarto de miocardio o el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.
El número de estudios que exploran el uso de miARN como biomarcadores en pacientes con EP aumentó sustancialmente durante los últimos años.
Sin embargo, la mayoría de los informes fueron estudios de casos y controles que parecían estar limitados por el pequeño número de pacientes con EP incluidos y la mayoría no utilizó heparinasa pretratamiento, lo que dificultó la interpretación de esos estudios.
Hasta donde se sabe, este estudio actual es el primer informe que identifica miARN circulantes desregulados en una cohorte de pacientes más grande (n = 177) y utiliza un pretratamiento optimizado con heparinasa.
En este estudio, los autores analizaron patrones de miARN en muestras de plasma derivadas de pacientes con EP aguda mediante perfiles basados en PCR en matriz que identifican nuevos biomarcadores sanguíneos para el diagnóstico de EP.
Se encontraron niveles significativamente mayores de miR-29a y niveles plasmáticos significativamente disminuidos de miR-let7a y miR-720 en pacientes con EP, lo que sugiere que estos miARN podrían servir como nuevas herramientas de diagnóstico.
Ni miR-29a ni miR-720 se correlacionaron con la fase aguda en pacientes con EP aguda.
Solo miR-let7a predijo el compromiso hemodinámico en pacientes con EP aguda y aún no se ha descrito en este contexto.
En la cohorte de validación que utilizaron los autores, demostraron el mismo patrón de expresión para miR-29a y miR-let7a con respecto al resultado de muerte o evento recurrente de TEV agudo.
Sin embargo, se ha informado que la expresión de varios factores hemostáticos está regulada por miARN, incluidos factores procoagulantes clave e inhibidores de la vía de coagulación.
La angiogénesis defectuosa, la revascularización incompleta del trombo y la fibrosis se consideran patomecanismos críticos de la HPTEC después de la EP.
La familia miR-29 es conocida como reguladora clave de la fibrosis en el corazón y otros órganos.
Los miembros de la familia miR-29 se dirigen al menos a16 genes relacionados con la ECM (matriz extracelular, por sus siglas en inglés), como colágenos, fibrilinas y elastina, y son conocidos como reguladores clave de la fibrosis mediante la regulación de las actividades profibróticas de los fibroblastos y las SMC (smooth muscle cells) células musculares lisas).
Anteriormente, se demostró que la regulación negativa de miR-29 mediada por el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) mejora las actividades profibróticas de las células derivadas del mesenquima.
La angiogénesis y una respuesta angiogénica intacta después de una trombosis aguda o tromboembolismo son mediadores clave de la resolución normal del trombo.
La regulación positiva directa del miR-29a endotelial mediante la señalización de TGF-ß/Smad 4 es un mediador de la angiogénesis mediante la migración de células endoteliales (CE) humanas.
El TGF-β es una proteína homodimérica implicada en el control de múltiples procesos biológicos tales como angiogénesis, proliferación, diferenciación, migración y apoptosis celular. Esta citocina tiene una estructura que consiste en 2 subunidades ligadas por puentes disulfuro, formando un homodímero de 25kDa.
En trombos frescos, el ARNm de TGF-ß aumenta en comparación con las muestras de HPTEC, lo que sugiere que la expresión de miR-29a regulada positivamente mediada por TGF-ß en las CE está involucrada en la respuesta angiogénica fisiológica temprana necesaria para la resolución del trombo.
Informes anteriores también han encontrado que miR-let-7a desempeña un papel en la regulación de la angiogénesis.
Un estudio reciente demostró que miR-let-7a regulaba la angiogénesis mediante la regulación negativa concomitante del receptor de TGF-ß tipo III (TGFBR3).
La sobreexpresión de miR-let-7a o una eliminación de TGFBR3 en cultivo celular redujo la tasa de migración.
En el presente estudio, al 3,4% de los pacientes con EP aguda se les diagnosticó HPTEC durante el seguimiento.
Los niveles de miR-29a y miR-720 no estaban considerablemente elevados en esos pacientes y, por lo tanto, los valores de corte optimizados calculados para la cohorte de pacientes no se asociaron con un mayor riesgo de diagnóstico de HPTEC durante el seguimiento.
Por el contrario, se encontró que los niveles de miR-let7a estaban significativamente aumentados en los pacientes en el momento del diagnóstico de EP que diagnosticaron HPTEC durante el seguimiento en comparación con los pacientes con EP que no desarrollaron HPTEC.
Además, las concentraciones plasmáticas de miR-let7a por encima del valor de corte óptimo calculado se asociaron con un riesgo 12,8 veces mayor de diagnóstico de HPTEC en el seguimiento.
En el contexto de estudios previos, que demostraron que la sobreexpresión de miR-let7a puede contribuir a una angiogénesis defectuosa y una oclusión vascular persistente, los resultados de este estudio agregan asociaciones relevantes para miR-let7a en pacientes con EP aguda con un mayor riesgo de HPTEC.
El presente estudio tiene limitaciones que deben tenerse en cuenta: en primer lugar, aunque se pudo demostrar un mayor riesgo de diagnóstico posterior de pacientes con HPTEC con embolia pulmonar y niveles plasmáticos elevados de miR-let7a, se necesita más investigación para determinar si miR-let7a puede ayudar en toma de decisiones clínicas y evaluación pronóstica de pacientes individuales.
En segundo lugar, la HPTEC es una enfermedad rara, por lo que el número de casos de HPTEC es limitado y, por tanto, también el poder estadístico.
En resumen, se encontró en esta cohorte de derivación y validación niveles significativamente mayores de miR-29a y niveles plasmáticos significativamente disminuidos de miR-let7a en pacientes con un evento agudo de EP o TEV recurrente, lo que sugiere que estos miRNA podrían servir como nuevas herramientas de diagnóstico.
Los niveles circulantes de miR-let7a se asociaron con compromiso hemodinámico en pacientes con EP aguda y, además, los niveles de miR-let7a al ingreso se asociaron con un alto riesgo para el diagnóstico de HPTEC durante el seguimiento.
Por lo tanto, miR-let7a podría servir como un nuevo biomarcador para identificar pacientes con deterioro hemodinámico y como un nuevo marcador de predicción para pacientes que tenían un mayor riesgo de desarrollar HPTEC o HPTEC preexistente.
Son indispensables más estudios para evaluar si estos miARN se regulan específicamente en la fase aguda de la EP o también en la progresión de la enfermedad crónica.
* Kenneweg F, Hobohm L, Bang C, Gupta SK, Xiao K, Thum S, Ten Cate V, Rapp S, Hasenfuß G, Wild P, Konstantinides S, Wachter R, Lankeit M, Thum T. Circulating miR-let7a levels predict future diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Sci Rep. 2024 Feb 24;14(1):4514. doi: 10.1038/s41598-024-55223-1. PMID: 38402278; PMCID: PMC10894210.
