Variantes polimórficas del gen SCN5A asociadas con afectación coronaria y arritmias graves
Investigadores que se desempeñan en el Departamento de Fisiopatología de la Facultad de Medicina de la Universidad Masaryk, del Departamento de Medicina Interna y Cardiología del Hospital Universitario de Brno de la Universidad Masaryk, y del Primer Departamento de Medicina Interna-Cardioangiología del Hospital Universitario St. Anne de la Facultad de Medicina de la Universidad Masaryk, de la República Checa, publicaron en la edición del 2 de febrero de 2024 de Genes, de Basilea, un estudio que analizó las variantes polimórficas del gen SCN5A (rs41312433 y rs1805124) asociadas con afectación de la arteria coronaria en pacientes con presencia de arritmias graves*.
La muerte súbita se relaciona con el desarrollo de arritmias malignas como fibrilación ventricular o taquicardia ventricular.
Se supone que la enfermedad de las arterias coronarias (EAC) es el factor más frecuente responsable de su aparición.
Pero otras enfermedades del miocardio pueden conducir al estado de riesgo de muerte súbita.
La posible predisposición genética de estos estados será compleja; los alelos polimórficos de las células germinales y la modificación epigenética en interacción con el medio ambiente pueden formar una predisposición genética para estas arritmias secundarias.
En términos científicos, el polimorfismo se define como «la existencia simultánea en una población de genomas con distintos alelos para un locus determinado».
Los alelos son variaciones de la secuencia del ADN presentes en una posición definida (locus) en un cromosoma.
Por otro lado, las enfermedades raras sin daño orgánico del corazón pero con una anomalía eléctrica primaria también pueden provocar un mayor riesgo de arritmias graves.
Estas enfermedades copian la herencia mendeliana y están asociadas con alelos raros en muchos genes que codifican canales iónicos.
La base genética de estas canalopatías es fuerte; principalmente los alelos de pérdida de función con disminución de los canales de sodio, potasio y calcio son responsables del mayor riesgo de arritmias graves en estas enfermedades.
Desde la identificación de la primera mutación SCN5A asociada con el síndrome de QT largo en 1995, se han identificado varias mutaciones en este gen para la subunidad α del canal de sodio cardíaco en un subconjunto heterogéneo de síndromes del ritmo cardíaco.
Incluyen el síndrome de Brugada, el defecto progresivo de la conducción cardíaca (Lev – Lenegre), el síndrome del nódulo sinusal enfermo, el síndrome de muerte súbita del lactante por fibrilación auricular, los síndromes de QT largo (LQT1-10), los síndromes de Jervelle Lange-Nielsen y la miocardiopatía dilatada.
SCN5A codifica el canal de sodio cardíaco dependiente de voltaje (Na v 1.5). Na v 1.5, apoya el potencial de acción ventricular (AP por sus siglas en inglés) y también es relevante para la conducción de la señal eléctrica en el corazón.
La disfunción del flujo de sodio puede deberse a mutaciones en SCN5A , modificación epigenética, modificaciones postranscripcionales y postraduccionales alteradas y alteración de la interacción con proteínas auxiliares.
La taquicardia y fibrilación ventricular (TV/FV) que complican el síndrome de Brugada, un trastorno genético relacionado con mutaciones de SCN5A, y la FV que complica el infarto agudo de miocardio (IAM) se han relacionado con la reentrada en fase 2.
Debido a que las características de la arritmogénesis parecen ser similares, se estudió la contribución de las variantes de SCN5A a la TV/FV que complica el IAM.
Se descubrió que el polimorfismo H558R era responsable de la posible acentuación adicional de un efecto de mutación de pérdida de función en el gen SCN5A durante condiciones isquémicas en el corazón.
Desde el punto de vista fisiopatológico, los canales iónicos, especialmente los canales K v 1,5, los canales Na v y los canales K ATP , generalmente se consideran los principales efectores en la regulación del flujo sanguíneo coronario.
Tienen papeles muy importantes en la adaptación del flujo sanguíneo coronario al metabolismo de los cardiomiocitos mediante cambios en el tono vascular.
Pueden modular el estado de las células del músculo liso y la función endotelial.
Recientemente, considerando la fisiopatología del corazón isquémico, se respalda un papel importante de la disfunción microvascular coronaria.
La cardiopatía isquémica se define como un desequilibrio entre el estado energético del miocardio y el flujo sanguíneo coronario.
Esto se manifiesta por la presencia de aterosclerosis, disfunción microvascular coronaria, inflamación y vasoespasmo.
Parece que la fisiopatología de un corazón isquémico es compleja, con contribuciones de factores genéticos y epigenéticos.
El objetivo de este estudio fue asociar algunas variantes polimórficas de SCN5A con afectación coronaria en un grupo especial de pacientes con fibrilación/aleteo ventricular (FV) no relacionados con el QTL tratados con un desfibrilador automático implantable que previene el desarrollo de muerte súbita cardíaca.
Se han identificado varias mutaciones en este gen para la subunidad α del canal de sodio cardíaco en un subconjunto heterogéneo de síndromes del ritmo cardíaco, incluido el síndrome de Brugada, el defecto progresivo de la conducción cardíaca, el síndrome del nódulo sinusal enfermo, la fibrilación auricular y la miocardiopatía dilatada.
El objetivo de este estudio fue asociar algunas variantes polimórficas de SCN5A directamente con estenosis coronarias confirmadas en pacientes con fibrilación/aleteo ventricular no relacionado con el SQTL tratados con un desfibrilador automático implantable.
Se incluyó en el estudio un grupo de 32 individuos no relacionados, con edades de 63 ± 12 años.
Todos los pacientes fueron examinados, diagnosticados y tratados con un desfibrilador automático implantable en el Departamento de Medicina Interna de Cardiología del Hospital Universitario de Brno.
El grupo de control incluyó a 87 personas de edad similar sin circulación coronaria afectada, lo cual fue confirmado coronagráficamente.
El ADN genómico se extrajo de muestras de sangre periférica según el protocolo estándar.
Se examinaron dos polimorfismos de SCN5A: IVS9-3C/A (rs41312433) y A1673G (rs1805124, H558R) en asociación con la estenosis de la arteria coronaria en los pacientes.
En el estudio de casos y controles, no se observaron diferencias significativas en la distribución del genotipo/frecuencias alélicas para los polimorfismos de los genes IVS9-3c>a y A1673G entre pacientes con arritmias graves y personas sanas.
La distribución de los genotipos dobles SCN5A no fue significativamente diferente entre los diferentes tipos de arritmias según su fracción de eyección en pacientes arrítmicos ( p = 0,396).
Las arritmias ventriculares con una fracción de eyección inferior al 40% resultaron ser 10,67 veces más frecuentes en pacientes con estenosis coronarias múltiples con pruebas de sensibilidad, especificidad y potencia clínicamente válidas.
En el estudio genotipo-fenotipo se observó una asociación significativa de ambos polimorfismos de SCN5A con la estenosis de vasos coronarios en pacientes con arritmia grave.
El doble genotipo de los polimorfismos IVS9-3C/A junto con A1673G (CCAA), así como sus genotipos simples, se asociaron con estenosis múltiples significativas de arterias coronarias (MVS) con alta sensibilidad y especificidad ( p = 0,05; OR = 5 (95% IC 0,99–23,34); sensibilidad 0,70; especificidad 0,682; prueba de potencia 0,359)
Además, cuando una arteria coronaria estenótica concreta se asoció con los genotipos SCN5A, se observó que el doble genotipo CCAA era cinco veces más frecuente en pacientes con estenosis significativa de la arteria coronaria derecha (RCA) en comparación con aquellos sin afectación de esta arteria coronaria ( p = 0,05; OR = 5 (IC 95% 0,99–23,34); sensibilidad 0,682; especificidad 0,700; prueba de potencia 0,359).
El genotipo CCAA también fue más frecuente en pacientes sin afectación de RCA con MVS -múltiple estenosis- ( p = 0,008); en pacientes con ACD pero sin MVS ( p.= 0,008); y en pacientes con afectación de ACD y MVS en comparación con aquellos sin afectación de ACD y MVS ( p = 0,005).
Este estudio presenta una asociación de polimorfismos en SCN5A con estenosis significativas de la arteria coronaria en pacientes con arritmias ventriculares potencialmente fatales.
En un metaanálisis de los datos de 22 ensayos que incluyeron un total de 4149 pacientes que experimentaron muerte súbita cardíaca (MSC) o tenían un alto riesgo de MSC, un modelo alélico mostró que rs11720524 codifica una subunidad del sodio dependiente de voltaje cardíaco, canal en SCN5A protegido contra MS.
El análisis de subgrupos mostró que rs11720524 en SCN5A protegía contra la MS en europeos y caucásicos, pero no en coreanos.
Rs1805124 (H558R evaluado en nuestro estudio) en SCN5A no se relacionó significativamente con la MS en ningún modelo de herencia.
En el análisis de subgrupos, no se encontró una relación significativa entre rs1805124 en SCN5A y MS en poblaciones europeas, caucásicas o chinas.
Es cuestionable cómo se pueden comparar los resultados observados por los autores con estos, porque aquellos pacientes tenían tanto arritmia (en alguna proporción específica) como isquemia y tenían un alto riesgo de muerte súbita, pero no se produjo ninguna muerte en el grupo debido a la implantación temprana de un Desfibrilador cardioversor.
Por tanto, incluso un tipo de terapia podría modificar los resultados.
Se encontró que el genotipo CC del polimorfismo rs11720524 en el gen SCN5A era más frecuente en la cohorte de muerte cardíaca altamente heterogénea en comparación con la población de control.
Se dijo que este efecto fue creado por una asociación de esta variante con la muerte cardíaca en la cardiopatía isquémica crónica.
Las condiciones arrítmicas del corazón se describen mediante fenotipos de ECG.
Los intervalos PR y QRS reflejan la despolarización del corazón y el tiempo de conducción a través de las aurículas y hasta el nódulo auriculoventricular (PR) y todo el ventrículo (QRS).
Los intervalos están hasta cierto punto correlacionados positivamente.
El gen SCN5A influye tanto en PR como en QRS en una dirección concordante.
Por el contrario, el locus SCN5A influye en QRS y QT de forma discordante.
Por lo tanto, las variantes que disminuyen el QRS aumentan los valores del intervalo QT.
El polimorfismo A1673G (H558R) se identificó en muchos grupos étnicos.
El análisis de secuenciación detallado del gen SCN5A describió variantes raras y polimórficas en los genes SCN5A en relación con los parámetros del ECG que describen la conductividad cardíaca PR y QRS.
En el estudio, se compararon tres grupos de estudio: ESP, diseñado para examinar asociaciones genómicas con enfermedades del corazón, los pulmones y la médula ósea.
La muestra del estudio CHARGE incluyó participantes con valores extremos de PR y QRS.
La muestra del estudio UK10K intentó asociar variantes raras del gen SCN5A con PR y QRS.
Como resultado del metaanálisis de estos tres estudios, variantes raras en SCN5A se asociaron con PR en personas con ascendencia europea y africana.
Considerando las variantes polimórficas de SCN5A, rs1805124 (H558G), el alelo G558 tuvo frecuencias similares en todos los estudios (24,4%, 18,4% y 23,4%, respectivamente), con una asociación altamente significativa con el valor del intervalo PR ( p = 6,2 × 10 4 , heterogeneidad de p = 0,09).
De manera similar, el valor del intervalo QRS también se asoció de manera muy significativa con el valor R558 en el metaanálisis de los tres estudios, p = 5,2 × 10 3 con una mayor heterogeneidad de p = 0,21.
Curiosamente, el polimorpsma se asoció con valores de PR y QRS más cortos.
Se descubrió que Rs1805124 estaba en desequilibrio de ligamiento con otros polimorfismos de SCN5A en el gen SCN5A: rs10865879 (región intergénica del gen) y rs11708996 (intrón).
Se demostró que el polimorfismo H558G tiene muchos efectos fenotípicos.
El alelo G disminuyó el efecto electrofisiológico de la mutación T512I e influyó en el efecto de otra mutación sin sentido de la línea germinal espontánea, M1766L, en el gen SCN5A.
Cuando el canal de sodio contenía L1766 completado por H558, siguió la reducción de Ina.
Cuando L1766 estuvo presente junto con R558, los efectos fenotípicos de L1766 fueron casi nulos.
Por tanto, la arginina puede tener un efecto protector cuando se heredan otros alelos raros.
Se demostró que el polimorfismo H558R de SCN5A es un modificador que protege contra la aparición de FV en BrS.
Teniendo en cuenta la modificación epigenética, H558R disminuyó la metilación del promotor SCN5A y aumentó el nivel de expresión en el tejido cardíaco.
Un desequilibrio de la expresión alélica en BrS con un H558R heterocigoto también puede contribuir a los efectos protectores en portadores heterocigotos.
Teniendo en cuenta los posibles modificadores de la enfermedad de la canalopatía SCN5A hereditaria, se sabe que la variabilidad del gen SCN5A puede conducir a muchos fenotipos de enfermedades cardíacas que pueden superponerse.
Además, se pueden tener en cuenta modificadores no genéticos: edad, estilo de vida, medicación, alcohol, tabaquismo, consumo de drogas recreativas, ejercicio, dieta y aspectos ecotoxicológicos.
En consecuencia, también será útil centrarse en las posibles diferencias entre hombres y mujeres en la base genética de los síndromes arrítmicos.
Como ejemplo, se encontró que la enfermedad coronaria combinada, la edad, el colesterol total, el diámetro de la aurícula izquierda y el alelo G del polimorfismo A1673G (H558R) estaban asociados con la fibrilación auricular en poblaciones tibetanas y han que viven en altitudes elevadas.
Estos resultados para la distribución del genotipo son significativamente diferentes tanto en el grupo de control como en el de pacientes.
El polimorfismo intrón IVS9-3 C/A fue publicado por Aydin en 2005.
La frecuencia del alelo A en el grupo de control fue de 0,14 en comparación con 0,21 calculado en la población blanca sana evaluada en el estudio de Aydin.
El polimorfismo no se incluyó entre los loci no codificantes significativamente asociados con QRS en el metaanálisis de SNP.
El análisis del polimorfismo IVS9-3 C/A utilizando el programa ESEfinder 3.0 mostró que el cambio de secuencia condujo a un cambio en el sitio de empalme del aceptor preferido.
Cerca del sitio de empalme aceptor recién formado, se producen dos fuertes sitios potenciadores de empalme exónico (ESE) para los factores que no son de empalme SRp40a y SC35.
Como resultado de la interacción de un sitio aceptor críptico con un fuerte potenciador del empalme, se forma una gran inserción en el producto final del empalme.
Este polimorfismo no codificante está en estrecho desequilibrio de ligamiento con H558R en la región codificante del gen SCN5A.
Recientemente, muchos investigadores han sugerido que variantes raras en las regiones codificantes de los genes de los canales iónicos representan sólo una pequeña fracción de las MS.
Un estudio multicéntrico de 2111 pacientes con riesgo de síndrome de Brugada encontró 293 variantes distintas de SCN5A.
Las mutaciones en regiones no codificantes de SCN5A y KCNH2 se han relacionado con el síndrome de Brugada y el síndrome de QT largo, respectivamente.
Recientemente, los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) confirmaron la fuerte asociación entre los polimorfismos de un solo nucleótido y algunos fenotipos eléctricos, estructurales y funcionales del sistema cardiovascular.
Se acepta que la variedad de variantes tanto en las regiones codificantes como en las no codificantes del genoma, tanto alelos raros como polimorfismos, pueden influir en la electrofisiología cardíaca.
Finalmente, se debe incluir toda la variabilidad de los genes candidatos para obtener una imagen real del trasfondo genético de enfermedades complejas como la CAD.
Es cuestionable por qué la estenosis de a. coronaria derecha (no estenosis de otras arterias coronarias) está relacionado con el doble genotipo SCN5A CCAA.
En la literatura, encontraron el primer caso de síndrome congénito de arteria coronaria única combinado con DCM y con la mutación SCN5A C.1858C> T (P.arg620Cys).
En un informe de caso del c. 664 C/T variante de SCN5A con ausencia congénita de arteria CD
Se informó coronaria derecha, foramen oval permeable junto con accidente cerebrovascular isquémico.
Curiosamente, SCN5A es 1 de 316 genes específicos del corazón fetal humano que se sabe que están sobreexpresados en enfermedades cardíacas congénitas.
Si bien muchos estudios han proporcionado una visión más profunda de la disfunción y desregulación de SCN5A y Nav1.5, se ha vuelto cada vez más claro que la distribución, función y regulación de los canales de sodio es más complicada de lo que se pensaba hasta ahora.
Los canales basados en Nav1.5 muestran acciones no electrogénicas no reconocidas previamente y pueden afectar la integridad estructural cardíaca, afectando potencialmente también la arritmogénesis.
Además, SCN5A y Nav1.5 se expresan en muchos otros tipos de células, así como en diversos tejidos extracardíacos, donde su papel funcional se estudia cada vez más.
Las mutaciones de SCN5A ahora se han asociado con (muerte súbita inesperada) en epilepsia y trastornos gastrointestinales.
Se ha informado sobre el papel de Nav1.5 en la función de las células del músculo liso (SMC), el cáncer, la respuesta inmune innata y la inflamación.
Este estudio aporta nuevos resultados sobre la importancia de los polimorfismos de células germinales en el gen SCN5A en pacientes con arritmias graves de QT no prolongado y enfermedad arterial coronaria.
En todos los pacientes hubo alguna estenosis significativa de la arteria coronaria que se asoció con dos polimorfismos de SCN5A.
Por el contrario, los polimorfismos no se asociaron con arritmias en estos pacientes.
Se presenta aquí una asociación altamente sensible y específica de dos polimorfismos en SCN5A con estenosis significativas de la arteria coronaria en pacientes con arritmias ventriculares potencialmente fatales.
Por tanto, las variantes polimórficas del gen SCN5A pueden formar parte de la predisposición del gen de las células germinales a la isquemia.
Los loci, que se identificaron para enfermedad coronaria a partir de un metaanálisis primario, no incluyen variantes del gen SCN5A.
Los resultados parecen reflejar un patrón complicado de combinaciones raras de alelos/polimorfismos de células germinales que participan en el desarrollo/gravedad de los síndromes cardíacos relacionados con la arritmia y la isquemia.
Una limitación de este estudio es el número relativamente bajo de pacientes altamente seleccionados, que en cierta medida se equilibra con los altos valores de sensibilidad/especificidad de los resultados calculados.
Como es habitual, se debe evaluar un mayor número de pacientes similares para una discusión final sobre estos resultados.
En general, se necesitan grandes cohortes de pacientes profundamente fenotipadas para obtener biomarcadores clínicamente útiles para enfermedades complejas.
* Vašků A, Novotný T, Špinar J. Polymorphic Variants of SCN5A Gene (rs41312433 and rs1805124) Associated with Coronary Artery Affliction in Patients with Severe Arrhythmias. Genes (Basel). 2024 Feb 2;15(2):200. doi: 10.3390/genes15020200. PMID: 38397190; PMCID: PMC10887539.
