Citoquinas, proteína C reactiva y riesgo de hipertensión en el estudio REGARDS
En la edición correspondiente al mes de junio de 2024 de Hypertension, investigadores provenientes de distintas ciudades de EEUU, publicaron los resultados de un estudio realizado en pacientes seleccionados del estudio REGARDS (estudio de cohortes con niveles de presión arterial óptima en personas de edad avanzada en función de las diferencias geográficas y raciales en relación al desarrollo de ACV), en los cuáles analizaron el rol de la presencia de marcadores biológicos proinflamatorios y el riesgo de HTA*.
Este estudio merecerá la atención de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Los autores señalan al inicio de su desarrollo, que la hipertensión es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular prevenible y modificable y que para prevenirla, es necesario comprender su patogénesis.
Si bien la comprensión de ésta sigue siendo difícil de alcanzar, una primera observación determinó que los niveles más altos del biomarcador inflamatorio PCR (proteína C reactiva) se asociaron con un riesgo mayor de incidencia de hipertensión.
Muchos factores de riesgo para el desarrollo de hipertensión también están asociados con niveles adversos de PCR, como obesidad, baja actividad física, mala alimentación y tabaquismo.
Sin embardo, la PCR es un biomarcador inflamatorio no específico que no puede proporcionar información sobre qué vías inmunes podrían estar involucradas en la patogénesis de la hipertensión.
La investigación preclínica ha implicado a la IL (interleucina)-1β, la IL-6, el TNF (factor de necrosis tumoral)-α, el IFN (interferón)-γ y la IL-17A en la aparición de la hipertensión, lo que respalda aún más el papel de la inflamación en la aparición. de hipertensión.
Falta la investigación del papel de estas citocinas en estudios prospectivos sobre el riesgo de desarrollar hipertensión arterial.
Dado que estas citocinas inflamatorias representan vías inflamatorias distintas y abordables, determinar sus asociaciones con la aparición de hipertensión es fundamental para avanzar en el conocimiento de sus orígenes.
En un subconjunto de un gran estudio de cohorte de adultos estadounidenses blancos y negros, los autores de este paper estudiaron durante 9 años el riesgo de desarrollar mayor incidencia de hipertensión relacionado con los niveles circulantes de las citoquinas proinflamatorias.
Su hipótesis fue que los niveles más altos de IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ e IL-17A se asociaban con un mayor riesgo de incidencia de hipertensión.
Como comparador, estimaron el riesgo de incidencia de hipertensión según los niveles de PCR.
Sintetizando lo expuesto, la hipertensión es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular altamente prevalente que puede estar relacionado con la inflamación.
Se desconoce si los niveles adversos de citocinas inflamatorias específicas se relacionan con la hipertensión.
Por lo tanto el presente estudio buscó determinar si los niveles más altos de IL (interleucina)-1β, IL-6, TNF (factor de necrosis tumoral)-α, IFN (interferón)-γ, IL-17A y PCR (proteína C reactiva) se habían asociado con un mayor riesgo de incidencia de hipertensión.
El estudio REGARDS (por sus siglas en inglés de Reasons for Geographic and Racial Difference in Stroke -Razones para la diferencia geográfica y racial en los accidentes cerebrovasculares-) fue un estudio de cohorte prospectivo que reclutó a 30.239 adultos blancos y negros que vivían en comunidades de los Estados Unidos continentales entre 2003 y 2007 (visita 1), con un seguimiento de 9 años después. en 2013 a 2016 (visita 2).
Se incluyeron participantes sin hipertensión que asistieron a un seguimiento 9 años después y tuvieron medidas de laboratorio disponibles y covariables de interés.
La regresión de Poisson estimó el riesgo relativo de nueva incidencia de hipertensión según el nivel de biomarcadores inflamatorios.
Entre los 1866 participantes incluidos (media [DE] de 62 años, 25 % participantes negros, 55 % mujeres), el 36 % desarrolló hipertensión.
En modelos totalmente ajustados que compararon el tercer tercil con el primer tercil de cada biomarcador, hubo un mayor riesgo de hipertensión incidente para niveles más altos de IL-1β entre los participantes blancos (1,24 [IC 95 %, 1,01–1,53]), pero no entre los participantes negros (1,01 [IC 95 %: 1,01–1,53]). IC, 0,83–1,23]) y TNF-α (1,20 [IC 95%, 1,02–1,41]) e IFN-γ (1,22 [IC 95%, 1,04–1,42]) más altos entre todos los participantes.
No hubo un mayor riesgo con IL-6, IL-17A o PCR.
Recapitulando lo expresado, en un estudio de cohorte prospectivo de aproximadamente 2000 participantes adultos blancos y negros sin hipertensión, los niveles más altos de TNF-α e IFN-γ, junto con IL-1β en participantes blancos, se asociaron con nueva incidencia de hipertensión al ajustar por factores de confusión.
Las asociaciones observadas para IL-17A entre mujeres e IL-6 y PCR entre todos los participantes se atenuaron después de tener en cuenta los factores de confusión.
Los hallazgos sugirieron que la hipertensión evoluciona en parte a través de vías proinflamatorias y que la interrupción de éstas podría ser prometedora para la prevención.
Los estudios preclínicos han implicado la inflamación adversa del cerebro, los riñones, la vasculatura y el corazón en el origen de la hipertensión, y los modelos animales en los que se inhibió la activación de las células T o los macrófagos previnieron el desarrollo de hipertensión arterial.
Estos estudios han destacado el papel de fármacos específicos -vías diana en la aparición de la hipertensión.
La PCR, que anteriormente era el marcador de inflamación más estudiado en los ensayos epidemiológicos de la hipertensión, es un biomarcador inflamatorio inespecífico y no proporciona información sobre qué vías específicas podrían activarse antes de la aparición de la hipertensión.
A pesar de los prometedores descubrimientos preclínicos, ha habido poca traducción de citocinas inflamatorias específicas en estudios de población.
La citoquina mejor estudiada es la IL-6, y su asociación con la hipertensión fue contradictoria en 3 cohortes separadas.
Estos hallazgos amplían los descubrimientos preclínicos y demuestran asociaciones entre IL-6, TNF-α, IFN-γ y PCR en todos los participantes, IL-1β en participantes blancos pero no negros, IL-17A en mujeres pero no en hombres, y un mayor riesgo. del desarrollo de hipertensión en modelos no ajustados.
La IL-6 es liberada por múltiples tejidos, incluido el tejido adiposo y los macrófagos del tejido adiposo.
En relación con el tejido adiposo subcutáneo, el tejido adiposo visceral podría liberar una mayor proporción de IL-6.
Los individuos con obesidad pueden tener niveles más altos de IL-6 debido a una mayor tejido adiposo y macrófagos del tejido adiposo.
La pérdida de peso mediante la restricción calórica reduce los niveles de IL-6 y también reduce la PA.
Los presentes hallazgos confirmaron otros acerca de que una mayor IL-6 se asocia con un mayor riesgo de hipertensión y que parte de esta asociación se atenúa al ajustar las medidas de adiposidad.
La direccionalidad de la asociación entre medidas de adiposidad, IL-6 e hipertensión no se puede determinar a partir de estos hallazgos.
Además, el uso del agente anti-IL-6 tocilizumab se asocia con el desarrollo de hipertensión en ≥5% de los pacientes con enfermedades autoinmunes.
Los efectos del anti-IL-6 sobre la PA entre adultos sin enfermedades autoinmunes no están claros.
Las estatinas reducen la IL-6 y la PCR, y un ensayo informó una reducción de la PA entre adultos sin hipertensión que fueron asignados al azar a la terapia con estatinas.
Se necesita más trabajo para comprender los efectos de la reducción de la PA de la IL-6 con productos farmacéuticos o cambios de comportamiento.
Los macrófagos están asociados con la adiposidad y son una fuente importante de TNF-α.
La asociación observada entre un mayor TNF-α y un mayor riesgo de hipertensión fue consistente con un estudio previo de casos y controles de TNF-r2 (receptor 2 de TNF) como marcador sustituto para TNF-α en mujeres posmenopáusicas.
Estos hallazgos confirmaron esta asociación en un estudio de cohorte prospectivo de hombres y mujeres.
Un análisis post hoc de terapias modificadoras de la enfermedad entre individuos con artritis reumatoide de aparición reciente observó una PA más baja entre los individuos asignados al azar al medicamento anti-TNF-α infliximab.
No está claro si la modificación del TNF-α también reduce la PA entre personas sin artritis reumatoide.
Los autores plantean que desconocen estudios prospectivos que investiguen el riesgo de hipertensión según el nivel de IFN-γ.
En un estudio de subconjuntos de células inmunitarias circulantes con mediciones repetidas de la PAS con un promedio de más de 10 años de seguimiento, se observaron niveles más altos de células asesinas naturales productoras de IFN-γ, pero no de células T auxiliares tipo 1 (Th1) o CD8+ tipo 1 (Tc1).
El agente anti-IFN-γ emapalumab causa hipertensión en el 40% de los pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica.
El papel de la modificación del IFN-γ entre individuos sin linfohistiocitosis hemofagocítica no está claro.
De los biomarcadores inflamatorios en el presente estudio, el IFN-γ es único porque se asoció tanto con el Séptimo Informe del Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Presión Arterial Alta (140/90 mm Hg) como con el umbral de hipertensión incidente del American College of Cardiology/American Heart Association de 2017 (130/80 mm Hg).
Es razonable considerar el umbral de hipertensión del American College of Cardiology/American Heart Association 2017 como un fenotipo anterior, y tal vez la elevación del IFN-γ podría ocurrir antes en las vías inflamatorias que en última instancia conducen al desarrollo de hipertensión.
Alternativamente, es posible que el IFN-γ represente un factor de riesgo muy potente para el desarrollo de hipertensión y que su elevación pueda conducir a los cambios más tempranos antes del desarrollo de la hipertensión.
La observación de que una IL-1β más alta se asocia con un mayor riesgo de hipertensión en participantes blancas pero no en participantes negras es consistente con un estudio previo de casos y controles de mujeres posmenopáusicas.
La raza es principalmente una construcción social, y hay poca evidencia de diferencias biológicas entre razas y mujeres.
Los adultos negros estadounidenses desarrollan hipertensión más tempranamente en la vida que otros grupos raciales, y es posible que los adultos negros con riesgo de hipertensión experimenten una elevación de IL-1β más tempranamente en la vida, lo que posiblemente impulse la aparición más temprana de hipertensión y la posterior exclusión. de este análisis de adultos con una edad media de 62 años.
Esto también podría ayudar a explicar la observación de que la reducción de IL-1β con canakinumab en CANTOS (Estudio de resultados de la trombosis antiinflamatoria con canakinumab) no previno el desarrollo de hipertensión.
Los participantes en CANTOS tenían PCR elevada y un infarto de miocardio en los 30 días anteriores y probablemente habían tenido inflamación adversa durante muchos años antes de su evento cardíaco que los calificó para el ensayo.
Otras cohortes con una edad de inscripción más joven y >2 años de visitas pueden optar por medir estos biomarcadores inflamatorios en varias visitas para determinar la temporalidad de la elevación en relación con el desarrollo de hipertensión y evaluar específicamente los marcadores tempranos de inflamación adversa.
Sorprendió a los autores que la asociación de IL-17A con el riesgo de hipertensión difiriera según el sexo.
Específicamente, las estrías cúbicas restringidas representan un mayor riesgo de hipertensión con niveles más bajos de IL-17A en los hombres.
Esta asociación fue lo contrario en las mujeres, ya que niveles más bajos predijeron un menor riesgo.
Es posible que algunas de estas diferencias estén relacionadas con hormonas endógenas.
Estudios previos en modelos animales de artritis encontraron células T productoras de IL-17 moduladas por estrógeno (es decir, células T γδ, células T auxiliares productoras de IL-17).
Un estudio investigó si las células T γδ se relacionan con la elevación de la PA.
Se encontró que las células mediaban la elevación de la PA inducida por la angiotensina II en modelos de ratón, y niveles más altos de células T γδ se asociaron con una PAS más alta en humanos, lo que llevó a los autores a plantear la hipótesis de que estas células podrían estar involucradas en el desarrollo de la hipertensión.
Recientemente, en un estudio del MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), niveles más elevados de células T γδ, pero no de células Th17, se asociaron con una PAS más elevada, aunque no se observaron interacciones por sexo.
Es posible que la relación cuantitativa entre el nivel y la actividad de estas células difieren entre sexos, lo que podría conducir a diferentes patrones en la activación inmune.
Por ejemplo, la diferenciación de los macrófagos varía según la exposición a la IL-17, y es posible que los macrófagos de hombres con niveles bajos de IL-17A tengan una respuesta diferencial a otras citocinas.
Además, los niveles de estrógeno reducen la PA tanto en hombres como en mujeres.
Es posible que los hombres con niveles más bajos de IL-17A tengan niveles más altos de estrógeno de otras fuentes; sin embargo, aún no está clara una relación directa con la hipertensión.
En conjunto, los hallazgos actuales respaldan una asociación entre distintas citocinas inflamatorias y un mayor riesgo de hipertensión, ya sea definida utilizando un umbral de 140/90 o 130/80 mm Hg.
Estas observaciones son importantes para avanzar en los descubrimientos de prevención de la hipertensión, ya que estas citocinas representan objetivos terapéuticamente viables.
Sin embargo, no está claro si estos marcadores representan una vía causal de la hipertensión o si son marcadores de otros factores proinflamatorios de la elevación de la PA.
Además, la diferencia racial en la asociación con la IL-1β justifica una investigación adicional, ya que los adultos negros estadounidenses experimentan una carga desproporcionada de hipertensión y sus complicaciones.
No está claro si distintas vías de inflamación podrían explicar parte de la carga excesiva de hipertensión entre los negros. adultos.
Por último, las citocinas específicas no varían de forma aislada.
La atenuación de la IL-6 y la PCR cuando se tienen en cuenta las medidas de adiposidad sugiere que estas medidas pueden ser más relevantes en los fenotipos de hipertensión relacionados con un índice de masa corporal y una circunferencia de cintura elevados.
Identificar fenotipos específicos asociados con niveles más altos de estos biomarcadores de inflamación es un siguiente paso importante para comprender la causa de la hipertensión.
Este estudio se vió fortalecido por su tamaño, rico fenotipado de la cohorte, evaluación de alta calidad de la hipertensión y alta retención en el seguimiento.
Estuvo limitado por el número desproporcionado de adultos negros excluidos por hipertensión prevalente y el 25% de los participantes con IL-1β por debajo del límite detectable debido a su baja concentración circulante.
En resumen, en un estudio de cohorte prospectivo de adultos blancos y negros seguidos prospectivamente durante 9 años, niveles más altos de IL-1β en participantes blancos y niveles más altos de TNF-α e IFN-γ en todos los participantes se asociaron con un mayor riesgo de hipertensión cuando se controlaba por factores de confusión.
En relación a las perspectivas, en el estudio aquí comentado, niveles más altos de IL-1β en participantes blancos y niveles más altos de TNF-α e IFN-γ en todos los participantes se asociaron con un mayor riesgo de desarrollar hipertensión 9 años después, independientemente de otros factores.
La reducción de citocinas con intervenciones farmacológicas y conductuales algún día podría prevenir el desarrollo de hipertensión entre personas con niveles adversos de estas citocinas.
* Plante TB, Juraschek SP, Howard G, Howard VJ, Tracy RP, Olson NC, Judd SE, Kamin Mukaz D, Zakai NA, Long DL, Cushman M. Cytokines, C-Reactive Protein, and Risk of Incident Hypertension in the REGARDS Study. Hypertension. 2024 Jun;81(6):1244-1253. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.22714. Epub 2024 Mar 15. PMID: 38487890; PMCID: PMC11095906.
