Efectos clínicos del cannabis en comparación con los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides (SCRA)
Un estudio de cohorte retrospectivo de presentaciones en hospitales europeos entre 2013 y 2020 de pacientes con toxicidad aguda que analizó los efectos clínicos del cannabis en comparación con los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides (SCRA por sus siglas en inglés de synthetic cannabinoid receptor agonists) realizado por un consorcio de investigadores de países del viejo Continente, fue publicado en la edición de junio de 2024 del Clinical Toxicology de Philadelphia*.
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Para introducir el tema, los autores señalaron que la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito (UNODC por sus siglas en inglés de United Nations Office on Drugs and Crime) informó que el cannabis fue la droga recreativa más consumida en todo el mundo, con una prevalencia anual estimada de consumo mundial del 3,98 % en adultos de 15 a 64 años en 2019.
En Europa, en 2022, el consumo de cannabis en adultos jóvenes de 15 a 34 años se estimó en un 15,1 %, y el 2,1 % de los mismos consumió cannabis durante 20 días o más en el último mes.
En general, se considera que el consumo de cannabis está asociado a un bajo riesgo de toxicidad aguda y los pacientes que acuden al servicio de urgencias por consumo de cannabis suelen presentar náuseas y vómitos, ansiedad, palpitaciones y agitación.
Sin embargo, en la mayoría de las grandes series de casos de toxicidad aguda por consumo aislado de cannabis se han notificado casos de toxicidad grave con convulsiones, síncope, síndrome coronario agudo, arritmias y muertes.
Revisiones sistemáticas recientes confirmaron que el consumo de cannabis se asoció a un mayor riesgo de arritmias cardíacas y síndrome coronario agudo.
En los últimos 15-20 años ha aumentado la disponibilidad de una amplia gama de nuevas sustancias psicoactivas diferentes, y hasta finales de diciembre de 2020 se notificaron 1047 nuevas sustancias psicoactivas en todo el mundo.
Los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides (SCRA) son el grupo más grande de nuevas sustancias psicoactivas tanto en términos de número de sustancias como de número y volumen de nuevas incautaciones en Europa; así, se notificaron 98 nuevos agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides en 2021 y 24 en 2022.
Además de ser el grupo más grande de nuevas sustancias psicoactivas, los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides estuvieron involucrados en la mayor proporción de muertes y presentaciones hospitalarias de emergencia.
A pesar de esto, los datos no sugieren que los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides se usen tan comúnmente como el cannabis; por ejemplo, en Inglaterra y Gales en 2018, el 0,5% de la población adulta informó el uso de agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides en el último año en comparación con el 7,6% que informó el uso de cannabis.
Los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides han evolucionado desde que surgieron por primera vez como drogas recreativas a mediados de la década de 2000, específicamente, los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides de tercera y cuarta generación actuales tienen una afinidad de unión y una potencia mucho mayores en el receptor de cannabinoides tipo 1 (CB-1) en comparación con los receptores de cannabinoides tipo 2 (CB-2), mientras que el principal componente psicoactivo del cannabis, el Δ9-tetrahidrocannabinol, es un agonista parcial de CB-1 y CB-2.
Varias series de casos han informado sobre el patrón de toxicidad aguda de los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides con una amplia gama de características clínicas que incluyen taquicardia, hipertensión, hipotensión, dolor torácico, lesión renal aguda, convulsiones, agitación, psicosis y coma.
Los agonistas sintéticos de los receptores de cannabinoides se informan en grandes proporciones de nuevos daños relacionados con sustancias psicoactivas en Europa.
En 2019, tres cuartas partes de las presentaciones de toxicidad aguda relacionadas con nuevas sustancias psicoactivas en la Red Europea de Emergencias por Drogas (Euro-DEN) estuvieron relacionadas con agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos.
Se han realizado dos estudios que han comparado la toxicidad aguda del cannabis y los agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos en pacientes que acudieron a los servicios de urgencias.
Un pequeño estudio de cohorte prospectivo comparó las características clínicas de 17 pacientes que declararon haber consumido agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos con las de 70 pacientes que declararon haber consumido cannabis.
En este estudio se encontró que la agitación (odds ratio 3,8) y la disritmia (odds ratio 9,2) fueron más frecuentes en el grupo de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos que en el grupo de cannabis.
El segundo estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo de 415 adolescentes (de edades comprendidas entre 13 y 19 años) que investigaron las secuelas neuropsiquiátricas de la toxicidad de los agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos en comparación con las exposiciones al cannabis.
Este estudio encontró que la exposición a un solo agonista de los receptores de cannabinoides sintéticos se asoció con mayores probabilidades de un nivel de conciencia disminuido (odds ratio 3,42) y convulsiones (odds ratio 3,89) pero menos agitación (odds ratio 0,18).
La Red Europea de Emergencias por Drogas (Euro-DEN) es una red de vigilancia europea que recopila datos sobre las presentaciones a los departamentos de emergencias centinela con toxicidad aguda relacionada con el uso de drogas recreativas, nuevas sustancias psicoactivas y el uso indebido de medicamentos recetados.
Desde 2015, Euro-DEN se ha expandido como Euro-DEN Plus y para fines de 2020 tenía datos de 36 centros en 24 países europeos.
El objetivo de este estudio fue utilizar estos datos para comparar las características clínicas y los resultados en una gran serie de presentaciones con toxicidad aguda aislada del cannabis y toxicidad aguda aislada del agonista del receptor cannabinoide sintético.
Reiterando lo expresado en forma resumida, el cannabis es la droga recreativa más común en todo el mundo y los agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos son actualmente el grupo más grande de nuevas sustancias psicoactivas.
Por ello, el objetivo de este estudio fue comparar las características clínicas y los resultados de la toxicidad aguda del cannabis con la toxicidad aguda del agonista de los receptores de cannabinoides sintéticos cuando se suministraron en forma aislada, respectivamente, en una gran serie de presentaciones en los servicios de urgencias europeos entre 2013 y 2020.
Los datos de exposición a drogas, clínicos y de resultados informados por los propios pacientes se extrajeron de la European Drug Emergencies Network Plus, que es una red de vigilancia que registra datos sobre presentaciones en los servicios de urgencias relacionadas con las drogas en 36 centros de 24 países europeos.
Para comparar los grupos de cannabis en solitario y agonista de los receptores de cannabinoides sintéticos en solitario, se utilizó un análisis univariante utilizando la prueba de chi cuadrado para las variables categóricas y la prueba U de Mann-Whitney no paramétrica para las variables continuas.
La significación estadística se definió como un valor de p <0,05.
Entre 2013 y 2020, hubo 54.314 presentaciones relacionadas con drogas, de las cuales 2.657 fueron exposiciones aisladas a cannabis y 503 a agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos.
Las presentaciones por agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos tuvieron tasas estadísticamente significativamente más altas de somnolencia, coma, agitación, convulsiones y bradicardia en el momento de la presentación.
Por su lado, las presentaciones a base de cannabis tuvieron significativamente más probabilidades de tener palpitaciones, dolor precordial, hipertensión, taquicardia, ansiedad, vómitos y dolor de cabeza.
Ante los datos expresados más arriba es válido realizar las siguientes consideraciones:
las presentaciones en el departamento de emergencias que involucraron exposiciones a un solo agonista del receptor de cannabinoides sintéticos tuvieron más probabilidades de tener características neuropsiquiátricas y ser ingresadas en un pabellón psiquiátrico, y las exposiciones a cannabis tuvieron más probabilidades de tener características cardiovasculares.
Estudios previos han demostrado variabilidad en la toxicidad aguda de los agonistas del receptor de cannabinoides sintéticos en comparación con el cannabis, pero hay pocos datos comparativos disponibles sobre las exposiciones a un solo agonista del receptor de cannabinoides sintéticos.
Existe una comparación directa limitada en la literatura actual entre la exposición a un solo agonista del receptor de cannabinoides sintéticos y al cannabis, con solo dos series previas de centros de intoxicaciones y dos series clínicas.
Si bien este estudio estuvo limitado por el autoinforme que se utilizó para identificar el fármaco o fármacos involucrados en las presentaciones, estudios previos han demostrado que el autoinforme fue confiable.
Una vez más se subraya que este estudio comparó las características clínicas y los resultados de las presentaciones de toxicidad aguda por agonistas de receptores de cannabinoides sintéticos y cannabis en el servicio de urgencias en el conjunto de datos Euro-DEN Plus.
Las presentaciones de agonistas de receptores de cannabinoides sintéticos tuvieron más probabilidades de presentar características neuropsiquiátricas, como somnolencia/coma, convulsiones, agitación y psicosis, por lo tanto tuvieron más probabilidades de ser admitidas en una sala psiquiátrica desde el servicio de urgencias.
Por el contrario, las presentaciones de cannabis tuvieron más probabilidades de presentar características cardiovasculares, como taquicardia, dolor torácico, palpitaciones e hipertensión.
Aunque hubo una diferencia estadística en la duración de la estancia, ya que las presentaciones de cannabis en solitario tuvieron una duración media de estancia 43 minutos más corta que las presentaciones de agonistas de receptores de cannabinoides sintéticos, es poco probable que esta diferencia en la duración de la estancia tenga importancia clínica.
Varias revisiones retrospectivas de datos recopilados en llamadas realizadas a servicios de información toxicológica han examinado los efectos clínicos de la exposición a agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos y cannabis.
Una revisión retrospectiva de llamadas a la red de centros toxicológicos de Texas en 2010 comparó las características clínicas en 418 casos de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos aislados y 99 casos de cannabis aislado.
Los casos identificados en este estudio del centro toxicológico con toxicidad por agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos aislados tuvieron una toxicidad neuropsiquiátrica aumentada similar (agitación/irritabilidad, riesgo relativo 2,37; alucinaciones/delirios riesgo relativo 5,57) que la notificada en este estudio europeo; sin embargo, este estudio del centro toxicológico texano identificó un riesgo relativo más alto de toxicidad cardiovascular (taquicardia, riesgo relativo 2,79) en los casos de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos.
Análisis de 1.353 casos de exposición a agonistas de receptores de cannabinoides sintéticos solitarios notificados al Sistema Nacional de Datos de Envenenamiento de EE. UU. entre el 1 de enero y el 1 de octubre de 2010, los efectos clínicos notificados con mayor frecuencia fueron cardiovasculares [taquicardia (40%), hipertensión (8,1%), dolor de pecho (4,7%)], neuropsiquiátricos [agitación (23,4%), somnolencia (13,5%), confusión (12%), alucinaciones (9,4%), mareos (7,3%) y convulsiones (3,8%)] o gastrointestinales [náuseas (10%), vómitos (15,3%)].
En otro estudio, hubo 615 casos de agonistas de receptores de cannabinoides sintéticos, cannabis y cannabis medicinal remitidos al Centro de Información de Envenenamiento de Israel entre 2007 y 2018.
Aunque la toxicidad neurológica fue el problema notificado con mayor frecuencia, no hubo diferencias en la frecuencia de toxicidad neurológica entre las diferentes presentaciones de cannabinoides.
Se encontró que los casos de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos tuvieron más probabilidades de presentar toxicidad cardiovascular (cociente de riesgo relativo 1,55, P < 0,01) y gastrointestinal (cociente de riesgo relativo 4,27, P < 0,001) que los casos de cannabis recreativo.
Los datos comparativos directos entre los casos de toxicidad aguda por cannabis y agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos observados clínicamente en lugar de notificados a los centros de toxicología son limitados.
Una revisión de la literatura encontró dos estudios que compararon directamente la toxicidad del cannabis y los agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos.
En 2016, un estudio de cohorte prospectivo de 87 pacientes en Nueva York comparó directamente la toxicidad de 70 pacientes que se presentaron a un departamento de emergencias después del uso de cannabis con 17 pacientes que se presentaron después del uso de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos;
No quedó claro en el artículo publicado si se trataba de exposiciones aisladas o si los pacientes también habían consumido otras drogas recreativas y/o nuevas sustancias psicoactivas.
Este estudio informó una mayor proporción de casos con agitación (odds ratio 3,8) en las presentaciones de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos, lo que respaldó los hallazgos europeos de un mayor riesgo de toxicidad neuropsiquiátrica relacionada con el uso de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos.
Sin embargo, a diferencia de estos hallazgo de un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular en pacientes con consumo de cannabis en solitario, este pequeño estudio de cohorte de los Estados Unidos encontró que las disritmias (odds ratio 9,2) fueron más comunes en las presentaciones de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos en comparación con las presentaciones de cannabis.
En 2019, un estudio de cohorte retrospectivo que utilizó datos del Registro de casos del Consorcio de investigadores de toxicología (ToxIC) analizó un total de 415 exposiciones de adolescentes (de entre 13 y 19 años) para investigar las secuelas neuropsiquiátricas de la toxicidad de los agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos en comparación con las exposiciones al cannabis.
El registro ToxIC incluyó presentaciones en las que el paciente tuvo una consulta toxicológica clínica/médica directa en la cama.
Esto identificó cuatro subgrupos de exposición:
– agonista del receptor de cannabinoides sintéticos solo (n = 107);
– agonista del receptor de cannabinoides sintéticos polifármaco (n = 38);
– cannabis solo (n = 86); y
– cannabis polifármaco (n = 117).
De manera similar al estudio aquí comentado, el del registro ToxIC informó que el uso de un solo agonista del receptor de cannabinoides sintéticos se asoció con una mayor tasa de convulsiones (odds ratio 3,89) y coma (odds ratio 3,89) en comparación con el uso de cannabis solo.
Sin embargo, informaron que el uso de un solo agonista del receptor de cannabinoides sintéticos se asoció con una menor tasa de agitación (odds ratio 0,18) en comparación con el estudio de los autores de países europeos, donde se encontró una mayor tasa de agitación en el grupo del agonista del receptor de cannabinoides sintéticos solo.
Una posible explicación de las diferencias entre las características clínicas informadas en la serie de casos de los Estados Unidos en comparación con la serie de casos de presentaciones en Europa fue la variabilidad de los diferentes agonistas individuales del receptor de cannabinoides sintéticos dentro de los productos que estuvieron disponibles en diferentes regiones geográficas.
Podrían subrayarse limitaciones del proyecto Euro-DEN Plus:
La metodología que utilizó fármacos autodeclarados utilizados para la mayoría de las presentaciones de los pacientes incluidos, fue la misma metodología que el estudio del registro ToxIC.
Existió la posibilidad de que tanto el estudio actual como el del registro ToxIC pudieron subidentificar presentaciones que involucraron agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos, ya que las personas pudieron no ser conscientes de que los hubieran usado.
Es poco probable que los pacientes y/u otras personas subestimaran el uso/exposición al cannabis dada su naturaleza, la forma en que se usa y el olor asociado con su uso.
Algunos casos pudieron involucrar múltiples drogas, a pesar de que solo se haya informado una.
Para este análisis no hubo información sobre la naturaleza de los agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos, la potencia del cannabis, la forma o la vía de administración.
La potencia del cannabis utilizado por los pacientes en esta serie podría haber cambiado con el tiempo, lo que reflejó el cambio en el mercado europeo de drogas, pero no hubo datos disponibles para permitir la investigación de estas cuestiones.
Sin embargo, cabe señalar que el rango de toxicidad aguda y la frecuencia de aparición observada en los pacientes con toxicidad por agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos fue similar a la descrita en series de casos anteriores de casos confirmados analíticamente.
Concluyendo, este gran estudio comparó directamente una serie de presentaciones con toxicidad aguda por fármacos relacionada con el uso exclusivo de cannabis y el uso exclusivo de agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos.
Proporcionó más respaldo a los hallazgos de la literatura previa de que los agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos tuvieron más probabilidades de estar asociados con una toxicidad neuropsiquiátrica significativa, particularmente en forma de convulsiones, agitación, somnolencia y coma en comparación con el cannabis; y destacó aún más el potencial de toxicidad cardiovascular asociada con el uso exclusivo de cannabis.
Esto proporcionó a los médicos que trabajan en entornos de servicios de urgencias datos sobre la posible toxicidad asociada con los agonistas de los receptores de cannabinoides sintéticos que deben tener en cuenta al manejar este tipo de presentaciones.
Además, permitió a quienes interactúan con usuarios de agonistas de los receptores cannabinoides sintéticos brindarles asesoramiento preciso sobre la reducción de daños y los riesgos asociados con su uso.
* Waters ML, Dargan PI, Yates C, Dines AM, Eyer F, Giraudon I, Heyerdahl F, Hovda KE, Liechti ME, Miró Ò, Vallersnes OM, Anseeuw K, Badaras R, Bitel M, Bonnici J, Brvar M, Caganova B, Calýskan F, Ceschi A, Chamoun K, Daveloose L, Galicia M, Gartner B, Gorozia K, Grenc D, Gresnigt FMJ, Hondebrink L, Jürgens G, Konstari J, Kutubidze S, Laubner G, Liakoni E, Liguts V, Lyphout C, McKenna R, Mégarbane B, Moughty A, Nitescu GV, Noseda R, O’Connor N, Paasma R, Ortega Perez J, Perminas M, Persett PS, Põld K, Puchon E, Puiguriguer J, Radenkova-Saeva J, Rulisek J, Samer C, Schmid Y, Scholz I, Stašinskis R, Surkus J, Van den Hengel-Koot I, Vigorita F, Vogt S, Waldman W, Waring WS, Zacharov S, Zellner T, Wood DM. Clinical effects of cannabis compared to synthetic cannabinoid receptor agonists (SCRAs): a retrospective cohort study of presentations with acute toxicity to European hospitals between 2013 and 2020. Clin Toxicol (Phila). 2024 Jun;62(6):378-384. doi: 10.1080/15563650.2024.2346125. Epub 2024 Jun 27. PMID: 38934347.
