Proteína C reactiva de alta sensibilidad y riesgo de resultados clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda
Un grupo de investigadores españoles realizó un estudio multicéntrico que analizó el rol de la Proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRus) en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda publicando los resultados en la edición del 17 de septiembre de 2024 de Scientific Reports del cual se hará eco la NOTICIA DEL DÍA de hoy*.
Para iniciar su hipótesis los autores señalaron que la inflamación es un mecanismo relevante en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca (IC).
Subrayaron que los pacientes con IC presentan niveles circulantes más elevados de citocinas proinflamatorias en comparación con los individuos sanos, independientemente del estado de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
Se ha postulado que la inflamación sistémica promueve la IC, pero también puede contribuir a la progresión de la enfermedad, lo que lleva a una remodelación cardíaca adversa, disfunción endotelial, estrés oxidativo y congestión sistémica.
La activación de la inflamación sistémica es más pronunciada en la IC aguda, donde los biomarcadores inflamatorios están particularmente elevados.
Por otro lado, admitieron que la proteína C reactiva (PCR) es una proteína de fase aguda ampliamente utilizada en la práctica clínica diaria como biomarcador inflamatorio.
Se sintetiza en el hígado en respuesta a la cascada proinflamatoria de la interleucina (IL), por lo que actúa como marcador proxy de la actividad de la vía IL-1/IL-6.
Varios estudios han demostrado que las vías de señalización IL-1/IL-6 ejercen efectos cardíacos y sistémicos nocivos, y están vinculadas a la progresión de la enfermedad en la IC.
El bloqueo del eje IL-1/IL6 se está evaluando como una posible estrategia terapéutica en ensayos clínicos aleatorizados en la IC, donde los niveles elevados de PCR de alta sensibilidad (PCRus o hsCRP por sus siglas en inglés) sirven como un criterio de inclusión clave.
Los mediadores inflamatorios, en particular la PCRus, se asocian a un peor pronóstico en la IC.
La mayoría de estos estudios han encontrado una asociación positiva entre la PCRus y un mayor riesgo de muerte; sin embargo, algunos estudios han arrojado resultados contradictorios y solo muy pocos se han centrado en el riesgo de reingresos.
En el presente análisis, el objetivo fue evaluar la asociación entre los niveles de PCRus y la carga de morbimortalidad.
Específicamente, los autores evaluaron por separado la mortalidad a largo plazo y los reingresos totales por IC después de un ingreso por IC aguda.
Sintetizando lo expresado, la inflamación es relevante en la patogenia y progresión de la insuficiencia cardíaca (IC).
Estudios previos han demostrado que la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRus) elevada se asoció con una mayor gravedad y pudo estar asociada con resultados adversos.
En este estudio, se buscó evaluar el papel pronóstico de la PCRus en una cohorte no seleccionada de pacientes con IC aguda.
Fue incluida prospectivamente una cohorte multicéntrica de 3.395 pacientes después de un ingreso por IC aguda.
Los niveles de PCRus se evaluaron durante las primeras 24 h posteriores al ingreso.
Los puntos finales del estudio fueron los riesgos de mortalidad por todas las causas, mortalidad CV y reingresos totales por IC.
La edad media fue de 74,2 ± 11,2 años y 1.826 (53,8%) mostraron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
La PCRus mediana fue de 12,9 mg/L (5,4–30 mg/L).
Durante una mediana de seguimiento de 1,8 (0,6–4,1) años, 1.574 (46,4%) pacientes fallecieron y 1.341 (39,5%) fueron readmitidos por empeoramiento de la IC.
Tras el ajuste multivarido, los valores de PCRus se asociaron de forma significativa y positiva con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y de causa cardiovascular (p = 0,003 y p = 0,001, respectivamente), así como con un mayor riesgo de admisiones recurrentes por IC (p < 0,001).
Estos resultados se mantuvieron constantes en subgrupos importantes, como la FEVI, el sexo, la edad o la función renal.
En pacientes con IC aguda, los niveles de PCRus se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de muerte a largo plazo y de reingresos totales por IC.
En la discusión de los hallazgos observados, los investigadores señalaron que en este estudio, evaluaron el valor pronóstico de la PCRus en todo el espectro de pacientes tras un episodio de IC aguda en la práctica clínica diaria.
El análisis reveló que la PCRus se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de mortalidad y de hospitalizaciones totales por IC durante el seguimiento.
Estos resultados subrayaron el valor pronóstico de este biomarcador en la IC, especialmente en lo que respecta al riesgo de readmisión por IC, un aspecto que ha mostrado resultados inconsistentes en estudios anteriores, y resaltaron la importancia de la inflamación sistémica en la patogénesis y progresión de la IC.
Evidencias recientes acentuaron el papel de los biomarcadores inflamatorios en la IC, contribuyendo a su fisiopatología en todo el espectro de la enfermedad.
Estudios previos habían establecido un vínculo independiente entre los niveles de PCR y un mayor riesgo de desarrollar IC.
La inflamación crónica conduce a disfunción endotelial, activación de los sistemas renina-angiotensina y simpático, reducción de la contractilidad miocárdica y fibrosis intersticial, entre otros efectos perjudiciales, promoviendo la falla del músculo cardíaco.
En la IC establecida, la inflamación, a través de una serie de citocinas y otros mediadores humorales y celulares, también contribuye a la progresión de la enfermedad, afectando directamente las funciones sistólica y diastólica, promoviendo la expresión de moléculas de adhesión, la deposición de colágeno intersticial, la retención de sodio y el estrés oxidativo, contribuyendo así a la progresión de la enfermedad y la disfunción multiorgánica.
Si bien se han identificado varios mediadores y citocinas proinflamatorias como elevados en la IC, gran parte de esta evidencia se deriva de estudios sobre la PCR.
La PCR se produce en el hígado como respuesta a la inflamación bajo la activación de la vía IL-1/IL-6 y está ampliamente disponible en la práctica clínica.
Los pacientes con IC a menudo presentan niveles elevados de PCRus, indicativos de inflamación sistémica, particularmente durante episodios agudos o de empeoramiento de la IC, donde los niveles están particularmente aumentados.
El nivel medio de PCRus de este estudio fue de 14,9 mg/L, en consonancia con estudios previos como el ensayo ASCEND-HF en el que el valor medio fue de 12,6 mg/L.
Después de un episodio de empeoramiento de la IC, los niveles de PCRus generalmente disminuyeron pero siguieron siendo más altos que en la población general, lo que indica que la IC es un estado de inflamación sistémica crónica.
Cada vez hay más datos de ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales que muestran una asociación entre los niveles elevados de PCRus y el riesgo de resultados adversos en la IC.
En la IC crónica, un análisis post-hoc del ensayo Val-HEFT mostró que los niveles elevados de PCR se asociaron de forma independiente con eventos adversos en pacientes con IC con fracción de eyección reducida (ICFEr).
Del mismo modo, en pacientes con ICFEp, también se encontró que la PCRus estuvo relacionada con un mayor riesgo de mortalidad CV o por todas las causas.
De manera similar, en un estudio observacional sobre 4423 pacientes con IC crónica, los niveles elevados de PCR también fueron un potente predictor independiente de mortalidad.
En la IC aguda, aunque se han publicado pocos estudios, la PCR más alta también estuvo relacionada con un mayor riesgo de muerte.
En el registro ATTEND, valores superiores a 10 mg/L se asociaron con una peor supervivencia.
Además, la evolución dinámica de la PCRus parece ser importante.
Los pacientes que no disminuyen o incluso aumentan los niveles de PCRus después del alta experimentaron el mayor riesgo de mortalidad.
Sin embargo, algunos estudios han mostrado resultados contradictorios.
Por ejemplo, el análisis de los ensayos CORONA o RED-HF encontraron que la PCR no fue un predictor independiente de mortalidad, o no mejoró los modelos de estratificación de riesgo más allá de los péptidos natriuréticos.
Además, la asociación entre la PCR y la carga de morbilidad ha sido menos extensamente examinada, y algunos estudios no han logrado mostrar una asociación entre este biomarcador y el riesgo de readmisión.
El estudio de los autores españoles amplió y confirmó datos previos sobre el papel pronóstico de la PCRus en una cohorte grande y representativa de pacientes con IC aguda, mostrando que se asoció fuertemente con la mortalidad pero también con el total de admisiones por IC utilizando la metodología de eventos recurrentes.
Curiosamente, encontraron una asociación positiva pero no un aumento progresivo del riesgo con valores muy altos de PCRus.
A pesar de la exclusión de pacientes con evidencia clínica de infección, se postuló que los valores extremos de PCRus pudieron identificar a aquellos con infecciones subclínicas activas o sutiles como factores estresantes de la IC aguda.
Por lo tanto, estos valores agudos muy altos pudieron no reflejar con precisión la inflamación relacionada con la IC y pudieron no proporcionar un valor de estratificación de riesgo adicional.
Diferentes mecanismos pueden estar detrás de esta asociación entre inflamación y un mayor riesgo de reingresos en IC.
Una correlación positiva entre sobrecarga de volumen y marcadores de inflamación sistémica, como PCR o IL-6, se ha descrito en estudios previos.
En modelos experimentales, la congestión venosa fue un desencadenante de la activación de una cascada inflamatoria desadaptativa.
La inflamación ejerce efectos cardíacos y sistémicos deletéreos, que conducen a disfunción endotelial, un aumento de la permeabilidad vascular, desencadenando extravasación de líquido.
Como resultado, la congestión y la inflamación pueden empeorar recíprocamente, dando lugar a episodios de empeoramiento de la IC.
Dado el papel de la inflamación en la promoción de la disfunción endotelial, la enfermedad microvascular y el aumento de la rigidez arterial, la PCRus puede ser una característica más importante en la ICFEp que en la ICFEr.
En los datos observados, los pacientes con PCRus en los cuartiles superiores mostraron una FEVI mediana más alta, y recientemente se describió que la PCRus y la FEVI estuvieron correlacionadas positivamente en la IC, con niveles más altos en pacientes en el extremo superior de la FEVI.
Por el contrario, la PCR fue un factor de riesgo independiente tanto para la incidencia de ICFEr como para la ICFEp y en el estudio este biomarcador se asoció con los resultados independientemente del estado de la FEVI, como también se ha observado en otros estudios.
Por lo tanto, a pesar de las diferencias fisiopatológicas entre la ICFEr y la ICFEp, la PCR fue un biomarcador útil para la estratificación del riesgo en ambos fenotipos, lo que reflejó la importancia de la inflamación en todo el espectro de la FEVI en la IC.
Recientemente, nuevos análisis de inmunoensayos puedieron medir citocinas proinflamatorias ascendentes, como IL-6, que fue el estímulo primario para producir PCR en el hígado.
En consecuencia, este biomarcador se correlacionó positivamente con las concentraciones de PCR en pacientes con IC.
Estudios recientes han postulado IL-6 como biomarcador pronóstico en IC.
Curiosamente, la asociación de IL-6 con el riesgo de reingresos por IC tampoco fue consistente en estudios previos, como se ha descrito previamente con PCR.
Aunque IL-6 puede convertirse en un biomarcador prometedor en el futuro, rara vez está disponible en la práctica clínica diaria.
Alternativamente, PCRus (más disponible, vida media más larga y ampliamente disponible) surge como un proxy confiable de la vía de inflamación de IL-6.
En cuanto a las implicaciones clínicas de estas observaciones, los autores subrayan en primer lugar, su coincidencia en que una PCRus elevada durante el ingreso hospitalario puede ayudar a identificar a los pacientes con un mayor riesgo de morbilidad en el seguimiento a largo plazo.
La identificación de dichos pacientes puede ser importante en la atención de transición y la vigilancia después del alta hospitalaria, con el objetivo de reducir la alta carga de morbilidad en la IC.
En segundo lugar, la PCRus puede ayudar a identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de terapias antiinflamatorias específicas.
En el ensayo CANTOS, la terapia dirigida contra citocinas con un anticuerpo monoclonal contra IL-1β resultó en mejores resultados de IC en pacientes con infarto de miocardio con o sin IC establecida.
El ensayo REDHART 2 evaluó si el bloqueo de IL-1 con anakinra pudo mejorar la aptitud cardiorrespiratoria en pacientes con una descompensación reciente.
El ensayo HERMES en curso (NCT05636176) está aleatorizando a > 5000 pacientes con IC y FEVI > 40% al antagonista de IL-6 ziltivekimab frente a placebo, y ayudará a dilucidar si el bloqueo del sistema inmunológico innato puede reducir los resultados en la IC.
Cabe destacar que, en todos estos ensayos, una PCRus elevada (> 2 mg/L) fue uno de los criterios de inclusión clave.
Por lo tanto, la PCRus puede ayudar en la estratificación del riesgo en la IC e identificar a pacientes con un fenotipo inflamatorio que pueden ser candidatos a terapias antiinflamatorias específicas.
Los autores admitieron ciertas limitaciones de su estudio.
En primer lugar, se trató de un estudio retrospectivo observacional y, por lo tanto, los factores de confusión residuales pudieron estar desempeñando un papel.
En segundo lugar, no evaluaron otras citocinas inflamatorias ascendentes (como IL-1β, TNF-alfa o IL-6); por lo tanto, no pudo realizarse una comparación pronóstica entre los marcadores inflamatorios.
En tercer lugar, no evaluaron la cinética de la PCRus, lo que impidió probar su utilidad para monitorear el curso de la enfermedad y sus implicancias pronósticas.
En cuarto lugar, el estudio duró casi una década y el tratamiento médico de la IC ha mejorado con el paso de los años.
Esto pudo introducir un sesgo en los resultados.
Sin embargo, el impacto de las terapias contemporáneas para la IC, como los inhibidores de SGLT2, sobre la inflamación todavía es inconsistente.
Finalmente, los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a los hallazgos encontrados estuvieron fuera del alcance del estudio.
Concluyendo, en pacientes con IC aguda, los niveles de PCRus se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de muerte después del alta y de reingresos totales por IC.
Se justifican estudios futuros para confirmar estos resultados y evaluar las implicaciones clínicas de estos hallazgos.
* Santas E, Villar S, Palau P, Llàcer P, de la Espriella R, Miñana G, Lorenzo M, Núñez-Marín G, Górriz JL, Carratalá A, Rodríguez E, Bayes-Genís A, Sanchis J, Núñez J. High-sensitivity C-reactive protein and risk of clinical outcomes in patients with acute heart failure. Sci Rep. 2024 Sep 17;14(1):21672. doi: 10.1038/s41598-024-72137-0. PMID: 39289385; PMCID: PMC11408489.
