Eficacia comparada de diferentes fármacos para el tratamiento de la miocardiopatía dilatada
Investigadores chinos que se desempeñan en el Hospital de Medicina Tradicional China de Wuxi, de la Universidad de Medicina China de Nanjing, publicaron en la edición online del 9 de agosto de 2023 de Drugs R.D. los resultados de una revisión sistemática y un metaanálisis en red que analizó la eficacia de distintos tratamientos propuestos para la miocardiopatía dilatada*.
Este paper será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Los autores comienzan diciendo que la miocardiopatía dilatada (MCD), caracterizada como la disfunción de la dilatación y el movimiento en el ventrículo izquierdo o en ambos, es una de las enfermedades del miocardio más prevalentes en la práctica clínica.
Esta enfermedad se considera una de las causas más comunes de insuficiencia cardíaca (IC), representando entre 1:250 y 400 entre los pacientes con IC y 1:2500 entre la población general.
Según otro estudio, anualmente se producen entre 5 y 7 casos de MCD por cada 100.000 personas.
La enfermedad se desarrolla lentamente, su mecanismo es complejo y pueden surgir muchas consecuencias en una etapa avanzada.
Su pronóstico es malo, con una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 50% y una a 10 años del 25%.
El tratamiento se centra en mejorar la función cardíaca y el metabolismo del miocardio, evitar infecciones y prevenir embolias y otras complicaciones, aunque todavía falta una terapia específica.
El objetivo principal del tratamiento es evitar la IC y las arritmias.
La mayoría de los pacientes que reciben un régimen de medicamentos para la IC informan mejores síntomas de la miocardiopatía que padecen y un tiempo de supervivencia más largo.
Sin embargo, después de 2 años de tratamiento, la terapia anti-IC convencional tiene una tasa de fracaso del 40%, lo que puede provocar insuficiencia cardiaca refractaria que requiera un trasplante de corazón.
Por lo tanto, se necesitan más medicamentos novedosos para prolongar la supervivencia de los pacientes con MCD.
En los últimos años, numerosos ensayos clínicos han probado varios fármacos no convencionales y adyuvantes para tratar la MCD, incluidos agentes para mejorar el metabolismo del miocardio, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos y estatinas.
Sin embargo, todavía falta comparación entre la eficacia de diferentes fármacos en este tratamiento.
Los metaanálisis convencionales no pueden comparar varios tipos de intervenciones y seleccionar la intervención más eficaz.
Los metaanálisis en red, en cambio, pueden combinar evidencia de comparaciones directas e indirectas para determinar la opción de tratamiento óptima, lo que da como resultado evidencia médica basada en pruebas fehacientes para la selección de fármacos en la práctica clínica.
Este metaanálisis en red comparó la eficacia de los fármacos convencionales y adyuvantes en el tratamiento de la MCD para proporcionar una referencia para la aplicación clínica.
Retomando lo dicho, en la actualidad, las terapias de la miocardiopatía dilatada se concentran en los síntomas de la insuficiencia cardíaca y las complicaciones relacionadas.
Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia clínica de una combinación de varios fármacos convencionales y adyuvantes en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada mediante un metaanálisis en red.
Los «metaanálisis en red» utilizan técnicas novedosas de análisis que permiten incorporar la información procedente de comparaciones directas e indirectas a partir de una red de estudios que examina los efectos de diversos tratamientos de una manera más completa.
El estudio fue informado según el comunicado PRISMA 2020.
Desde su inicio hasta el 27 de junio de 2022, se realizaron búsquedas en las bases de datos de PubMed, Embase, la biblioteca Cochrane y Web of Science de ensayos controlados y aleatorizados sobre medicamentos para el tratamiento de la miocardiopatía dilatada.
La calidad de los estudios incluidos se evaluó según la evaluación Cochrane de riesgo de sesgo.
Para el análisis se utilizaron los software R4.1.3 y Revman5.3.
Así, fueron seleccionados 52 ensayos controlados aleatorios a los efectos de este estudio, con un total de 25 medicamentos y un tamaño de muestra de 3048 casos.
El metaanálisis en red encontró que el carvedilol, el verapamilo y la trimetazidina fueron los tres medicamentos principales para mejorar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
La ivabradina, el bucindolol y el verapamilo fueron los tres principales fármacos para mejorar la dimensión diastólica final del ventrículo izquierdo (DDVI).
La ivabradina, la l-tiroxina y la atorvastatina fueron las 3 principales drogas para mejorar la dimensión telesistólica del ventrículo izquierdo (DVI).
La trimetazidina, la pentoxifilina y el bucindolol fueron los tres principales para mejorar la puntuación de la función cardíaca de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).
Asimismo, la ivabradina, el carvedilol y el bucindolol fueron los tres principales fármacos para reducir la frecuencia cardíaca (FC).
Analizando los hallazgos señalados, en esta revisión sistemática y metaanálisis en red, los autores resumieron exhaustivamente la eficacia de varios fármacos en pacientes con MCD.
Señalaron además que la ecocardiografía es el método de imagen de primera línea para evaluarla que puede proporcionar información crítica para el diagnóstico, la estratificación del riesgo y el tratamiento.
Destacaron que aproximadamente el 40% de los pacientes con MCD tuvieron remodelado inverso del ventrículo izquierdo (left ventricular reverse remodeling (LVRR).
LVRR fue uno de los principales determinantes para el pronóstico de la miocardiopatía y debe considerarse como el objetivo principal del tratamiento.
También indicaron que los cambios típicos en LVRR pudieron demostrarse mediante ecocardiografía.
Por otra parte, la disminución de la FC pudo mejorar el llenado del ventrículo izquierdo y mantener el equilibrio del suministro y la demanda de oxígeno del miocardio en pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que redujo la mortalidad y los eventos cardiovasculares.
Por lo tanto, en esta revisión sistemática y metaanálisis en red, el análisis resumió exhaustivamente la eficacia de varios fármacos utilizados en pacientes con MCD en los parámetros de FEVI, DDVI, SDVI y FC.
Los resultados mostraron que la combinación de terapia adyuvante y terapia anti-IC convencional fue más efectiva que la terapia convencional sola para mejorar aquéllos.
Por consiguiente, para mejorar la FEVI, el carvedilol, el verapamilo y la trimetazidina mostraron la mejor eficacia, mientras que la ivabradina mostró efectos significativos para mejorar la DDVI, la SDVI, la NYHA y la FC.
Subrayaron que en personas con MCD, el nivel de catecolaminas circulantes suele estar elevado, lo que fue indicatico de un sistema nervioso simpático hiperactivo.
Esto pudo agravar la disfunción ventricular izquierda y la LVRR.
El carvedilol, con propiedades vasodilatadoras y antioxidantes únicas, fue el más eficaz entre los betabloqueantes.
Otro estudio encontró que los cambios en la homeostasis del Ca2+ fueron un mecanismo potencial común e importante que produjo arritmia, capaz de provocar muerte cardíaca súbita o insuficiencia cardíaca congestiva.
El carvedilol y el verapamilo pudieron modular farmacológicamente el Ca2+ anormal para mejorar la función ventricular izquierda.
La ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca, actuando mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardíaco que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca.
Se utilizó principalmente para el tratamiento de pacientes con FEVI ≤ 35% y FC en reposo ≥ 70 latidos/min después de haber sido tratados con betabloqueantes (dosis máxima o dosis máxima tolerada).
A diferencia de los betabloqueantes, no tiene ningún efecto sobre la contractilidad miocárdica o la conducción intracardíaca, incluso en individuos con función sistólica alterada.
Un estudio demostró que el riesgo de insuficiencia cardíaca podría reducirse significativamente utilizando ivabradina en combinación con un tratamiento basado en las guías y la evidencia.
La ivabradina, cuando se toma correctamente, no sólo puede aliviar la taquicardia causada por la hiperactividad simpática, sino también aumentando la actividad parasimpática, mejorando la regulación autonómica cardiovascular y revirtiendo el remodelado ventricular.
Los resultados también indicaron que el control de la FC fue de gran importancia en el pronóstico de la MCD.
A su vez, remarcaron que la energía insuficiente de las células del miocardio fue la principal causa de insuficiencia cardíaca.
Igualmente, la trimetazidina, un tipo de fármaco que mejora el metabolismo del miocardio, pudo reducir la α-oxidación de los ácidos grasos y aumentar la oxidación de la glucosa, lo que dio como resultado una mayor producción de trifosfato de adenosina (ATP), aliviando así los trastornos metabólicos en las células del miocardio y mejorando posteriormente la función cardíaca.
En síntesis, La terapia anti-IC es actualmente el tratamiento primario para la MCD.
Los fármacos anti-IC convencionales, como los betabloqueantes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II (BRA), los antagonistas de los receptores de aldosterona (ARM) y los inhibidores de la encefalinasa del receptor de angiotensina II (ARNI), se dirigen al mecanismo fisiopatológico. de la insuficiencia cardíaca, que involucra tres sistemas principales del cuerpo humano (sistemas nervioso simpático, renina-angiotensina-aldosterona y de péptidos natriuréticos).
Por otro lado, esta revisión sistemática y metaanálisis en red incluyeron una variedad de medicamentos adyuvantes utilizados para el tratamiento de la MCD, como estatinas, bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, agentes para mejorar el metabolismo del miocardio, etc.
Un estudio demostró que las estatinas podrían cambiar el proceso fisiopatológico de oxidación de lípidos, inflamación, inmunomodulación y actividad endotelial, lo que tuvo efectos terapéuticos potenciales sobre la insuficiencia cardiaca inducida por la MCD.
Debido a los efectos inhibidores de los bloqueadores de los canales de calcio sobre la contractilidad miocárdica, los pacientes con MCD con insuficiencia cardíaca relativamente grave generalmente evitaron dichos fármacos.
Sin embargo, para los pacientes en una etapa temprana, los bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos, como verapamilo y diltiazem, pudieron mejorar eficazmente el rendimiento del ejercicio a corto plazo y el llenado diastólico, así como preservar la función sistólica en pacientes con función diastólica anormal..
Los betabloqueantes, que se utilizan habitualmente en el tratamiento de la MCD, parecen ser más eficaces que otros tipos de medicamentos para revertir la dilatación del ventrículo izquierdo, con una relación más estrecha entre la dosis y el efecto.
Esto es beneficioso para proteger la función cardíaca y mantener un suministro de sangre suficiente a los órganos, aliviando así los síntomas clínicos y mejorando la calidad de vida.
Sin embargo, debe utilizarse con precaución cuando el gasto cardíaco es bajo y existe un trastorno restrictivo grave.
La coenzima Q10 también mejora el metabolismo de las células del miocardio al participar en la fosforilación oxidativa y la producción de energía.
La coenzima Q10 puede mejorar la producción de energía cardíaca al alterar la señalización redox mitocondrial, previniendo así el círculo metabólico vicioso en la insuficiencia cardíaca.
Este estudio también incluyó otros fármacos adyuvantes para el tratamiento de la MCD, entre los que la l-tiroxina, la HBPM (heparinas de bajo peso molecular) y la pentoxifilina mostraron una eficacia notable.
La l-tiroxina mostró efectos significativos y potencialmente positivos al mejorar la eficiencia del consumo de oxígeno del miocardio y al mismo tiempo disminuir la resistencia vascular sistémica.
El metabolismo de las hormonas tiroideas está alterado en numerosos pacientes con enfermedades cardíacas agudas y crónicas (incluida la insuficiencia cardíaca).
Cuando los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y T4 libre (FT4) permanecen normales, los niveles de T3 libre (FT3) en pacientes con insuficiencia cardíaca pueden ser más bajos.
Otro estudio estableció un vínculo entre los niveles de FT3 y la lesión miocárdica.
Los pacientes con niveles bajos de FT3 tienden a tener un mayor riesgo de metabolismo miocárdico anormal, donde el consumo de oxígeno en el corazón y la contractilidad del miocardio disminuyen.
La HBPM puede proporcionar beneficios clínicos adicionales para los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, lo que posiblemente esté asociado con los efectos sinérgicos de su actividad anticoagulante.
La pentoxifilina es un derivado de xantina que tiene la capacidad de inhibir la generación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
Puede obstaculizar la síntesis de TNF-α al inhibir la transcripción genética.
Otro estudio presentó posteriormente que la pentoxifilina podría mejorar significativamente la función cardíaca y la función del ventrículo izquierdo, y estuvo relacionada con una disminución de la concentración plasmática de TNF-α.
Un metaanálisis previo demostró que la pentoxifilina tuvo un efecto beneficioso sobre la clasificación de la función cardíaca de la NYHA, la fracción de eyección y la mortalidad por insuficiencia cardíaca.
Según este estudio, la terapia convencional ocupó un lugar más bajo en la comparación multigrupo de múltiples medidas de resultados mencionada anteriormente.
Este hallazgo demostró que la combinación de medicamentos adyuvantes con la terapia convencional podría ser más efectiva que la terapia convencional sola para mejorar la MCD.
Sin embargo, considerando las deficiencias metodológicas de investigaciones anteriores y el impacto de diversos sesgos, la credibilidad de esta conclusión disminuyó sustancialmente.
Por lo tanto, en investigaciones futuras se debe informar detalladamente sobre la generación de una secuencia de asignación aleatoria y el ocultamiento de los esquemas aleatorios.
Se debe utilizar el cegamiento en la medida de lo posible y se deben informar las estimaciones del tamaño de la muestra, incluidos informes detallados de los abandonos del ensayo, realizando así un análisis por intención de tratar.
Este trabajo presentó varias ventajas pero también limitaciones:
– Combinó información de varios ECA para resaltar las preocupaciones actuales y los aspectos que deben mejorarse.
– Proporcionaron los datos más completos disponibles actualmente y podrían usarse para guiar las decisiones tempranas sobre el tratamiento de MCD en pacientes adultos.
También hubo algunas limitaciones:
En primer lugar, el estudio pudo ser intratable ya que la mayoría de las terapias se compararon indirectamente, lo que dio lugar a una variedad de factores de confusión que los autores no pudieron controlar.
En segundo lugar, a pesar de los esfuerzos, la calidad de los ECA incluidos fue relativamente pobre.
Aunque todos los ensayos informaron que los pacientes fueron asignados aleatoriamente a diferentes grupos, sólo algunos estudios entre los 52 ECA describieron los métodos específicos para generar secuencias aleatorias, como tablas de números aleatorios o agrupaciones aleatorias paralelas.
En tercer lugar, algunos de los estudios incluidos no estuvieron prerregistrados.
Cuarto, 2 de los 52 estudios que se incluyeron fueron sobre MCD isquémica, aunque los resultados se pudieron explicar mejor a partir de pacientes con MCD no isquémica.
Se necesitan más estudios en pacientes con MCD isquémica para realizar más análisis.
Como conclusiones, una combinación de varios fármacos y un tratamiento convencional podría mejorar la eficacia del tratamiento de la MCD en la práctica clínica.
El carvedilol y la ivabradina, en particular, fueron relativamente altos en varios indicadores de eficacia y tuvieron un fuerte valor de aplicación terapéutica.
Los investigadores descubrieron que los betabloqueantes tuvieron efectos beneficiosos sobre la remodelación ventricular, la función cardíaca y la eficacia clínica en pacientes con MCD.
Por tanto, creen que los betabloqueantes, especialmente el carvedilol, se deben utilizar en la medida de lo posible.
Si la FEVI y la FC no cumplen con el estándar, también se puede administrar ivabradina junto con otras terapias.
Sin embargo, debido a las limitaciones de la calidad y cantidad de los estudios, el gran tamaño de la muestra y el carácter multicéntrico, todavía se necesitan ensayos controlados aleatorios de alta calidad para corroborar los hallazgos.
* Tong X, Shen L, Zhou X, Wang Y, Chang S, Lu S. Comparative Efficacy of Different Drugs for the Treatment of Dilated Cardiomyopathy: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Drugs R D. 2023 Sep;23(3):197-210. doi: 10.1007/s40268-023-00435-5. Epub 2023 Aug 9. PMID: 37556093; PMCID: PMC10439079.
