Disparidades de género en los resultados del shock cardiogénico secundario a la miocardiopatía de Takotsubo
En la edición del 31 de agosto de 2024 del American Heart Journal Plus, un grupo de investigadores de EEUU, Argelia, Pakistan y China publicaron los resultados y conclusiones de su análisis sobre las diferencias de género en la evolución de pacientes con shock cardiogénico debido al síndrome de takotsubo*.
Hoy, la NOTICIA DEL DÍA de CARDIOLATINA comentará estas observaciones.
Es válido recordar que este síndrome es una miocardiopatía aguda, reversible, capaz de producir los mismos síntomas que un infarto, con elevación de biomarcadores y alteraciones electrocardiográficas isquémicas.
El curso clínico de la miocardiopatía de Takotsubo (TTC por sus siglas en inglés de Takotsubo cardiomhyopathy) puede complicarse por varias afecciones potencialmente mortales, y el shock cardiogénico (CS por sus siglas en inglés de cardiogenic shock) se destaca como una de las principales causas de mortalidad durante la fase aguda.
Aproximadamente el 10 % de los pacientes con TTC experimentan shock cardiogénico.
Estudios previos que involucraron TTC indicaron una reducción de ~40 % en el volumen sistólico del ventrículo izquierdo y una reducción de ~25 % en el gasto cardíaco, con una disminución adicional en el volumen sistólico a menudo exacerbada por la taquicardia.
Estos hallazgos son los responsables de la evolución al shock en aquéllos pacientes.
Además, la función diastólica ventricular izquierda deteriorada con presión telediastólica elevada contribuye al desarrollo de shock cardiogénico.
Esta afección generalmente surge dentro de las 72 h posteriores al ingreso y puede requerir soporte circulatorio farmacológico o mecánico, y su aparición está relacionada con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo gravemente reducida.
Informes previos han destacado un predominio de mujeres, especialmente mujeres posmenopáusicas, entre los pacientes afectados por TTC.
Sin embargo, datos recientes de registros multicéntricos han identificado el sexo masculino como un factor asociado con un peor pronóstico, particularmente cuando se asocia con shock cardiogénico.
A pesar de esta observación, la investigación sobre la evolución de los pacientes masculinos con TTC es limitada y a menudo poco estudiada.
En estas investigaciones, se observó que los pacientes masculinos exhibían una mayor prevalencia de factores físicos desencadenantes del síndrome, una mayor carga de comorbilidades y tasas elevadas de resultados adversos en comparación con sus contrapartes femeninas.
Los estudios existentes con tamaños de muestra pequeños y desequilibrios demográficos entre los grupos masculinos y femeninos dificultan una comprensión clara de las diferencias de género en los pacientes con TTC.
Tomando como base lo anteriormente expresado, este estudio tuvo como objetivo investigar y delinear sistemáticamente las variaciones específicas de género en los resultados y evolución entre las personas que experimentaron un shock cardiogénico inducido por TTC.
Al realizar un análisis integral de una cohorte diversa, el objetivo fue identificar los resultados clínicos y discernir las diferencias en el pronóstico entre los pacientes masculinos y femeninos que luchan con este intrincado síndrome cardíaco.
Para estos objetivos, se utilizó la Base de Datos Nacional de Readmisión (NRD, por sus siglas en inglés de Nationwide Readmission Database -2016-2020-) para identificar las hospitalizaciones por TTC-CS.
La NRD es mantenida por la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica (AHRQ, por sus siglas en inglés de Agency for Healthcare Research and Quality) y proporciona datos sobre aproximadamente 35 millones de hospitalizaciones ponderadas.
Es una base de datos administrativa representativa a nivel nacional de los Estados Unidos que comprende registros de alta y readmisión de aproximadamente el 62,2 % de todas las hospitalizaciones.
Se utilizó la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Edición, Modificación Clínica (CIE-10-CM, por sus siglas en inglés) para seleccionar a los pacientes ingresados con shock cardiogénico inducido por TTC.
Se crearon cohortes en función de la variable de género proporcionada en la NRD.
Para limitar el sesgo potencial de los tipos de miocardiopatías, se identificaron y excluyeron a los pacientes que se sometieron a intervención coronaria percutánea (ICP), bypass coronario (CABG), tuvieron un diagnóstico simultáneo de miocardiopatía isquémica o miocardiopatía dilatada no isquémica (Nº total 1052).
Además, todos los duplicados y menores (<18 años) fueron identificados y excluidos.
Posteriormente, se clasificó la población de pacientes en dos grupos, estratificados por género.
Entre 12.803 hospitalizaciones por TTC-CS, la mayoría (74,1 %) fueron mujeres (N: 9490) y el 25,9 % fueron hombres (N: 3313).
En cohortes emparejadas por propensión (2609), se encontró que los hombres tuvieron mayor mortalidad hospitalaria (31 % vs. 26 %, p < 0,001), mayor incidencia de paro cardíaco súbito (14 % vs. 10,8 %, p < 0,001), intubación endotraqueal (52,1 % vs. 48,8 %, p: 0,001), lesión hepática aguda (18 % vs. 15,9 %, p: 0,004), accidente cerebrovascular agudo (7,2 % vs. 5,8 %, p: 0,004), arritmias cardíacas (55,1 % vs. 49,3 %, p < 0,001) y lesión renal aguda (63,1 % vs. 49 %, p < 0,001); mientras que se encontró que las pacientes femeninas tuvieron una mayor utilización de modalidades de soporte circulatorio mecánico (SCM) (16,1 % vs 13,2 %, p < 0,001).
Los hombres tuvieron un mayor costo ajustado de hospitalización ($54,537 vs. $42,805, p < 0.001) con una mayor duración media de la estadía hospitalaria (10 vs. 9 días, p < 0.001).
Los dos grupos no tuvieron diferencias significativas en las tasas de readmisión a los 30, 90 y 180 días ( p > 0.05).
De 2016 a 2020; la mortalidad no cambió significativamente para TTC-CS, mientras que el uso de angiografía coronaria percutánea (PCA) y MCS ha tenido una tendencia a la baja (p-tendencia < 0.05).
Sintetizando lo expresado, en la presente cohorte, se encontraron diferencias de género significativas en las características y los resultados de los pacientes con shock inducido por TTC.
Así, algunas de las condiciones comórbidas/factores de riesgo (tabaquismo, enfermedad renal, cirugía CABG previa, enfermedad hepática) fueron más comunes en hombres, mientras que otras (hiperlipidemia, enfermedad pulmonar, trastornos psiquiátricos e hipotiroidismo) fueron más comunes en mujeres.
Por otro lado, las mujeres tuvieron menos probabilidades de morir durante la hospitalización o desarrollar complicaciones intrahospitalarias, incluyendo paro cardíaco súbito, arritmia cardíaca, insuficiencia respiratoria, lesión hepática aguda y lesión renal aguda.
Esto se tradujo en una menor carga económica, estancias hospitalarias notablemente más cortas y menores costos de atención médica para el grupo de mujeres.
Estoos hallazgos coincidieron con investigaciones previas que demostraron mejores resultados hospitalarios entre mujeres con TTC que entre hombres.
Así, Brinjikji et al. utilizaron la base de datos de la Muestra Nacional de Pacientes Hospitalizados de 2008 a 2009 para evaluar la carga de TTC y sus factores relacionados.
En una cohorte total de 24.701 pacientes, se encontró que el sexo masculino estuvo asociado con mayores tasas de enfermedad crítica subyacente y mortalidad hospitalaria.
Asimismo, el análisis del registro GEIST (German Italian Spanish Takotsubo registry) demostró que en pacientes con TTC, los hombres tuvieron mayores tasas de shock cardiogénico (16 % vs 6 %, P < 0,05) y mortalidad, tanto en la fase aguda (8 % vs 3 %, P < 0,05; OR: 2,26; IC 95 %: 1,16-4,40) como a largo plazo (hombres 10 %, mujeres 3,8 %; HR: 1,83; IC 95 %: 1,32-2,52).
En línea con esto, Santoro et al. establecieron el puntaje de pronóstico GEIST para evaluar los riesgos de complicaciones intrahospitalarias entre pacientes con TTC.
Uno de los elementos clave incluidos en esta puntuación fue el género masculino, ya que se demostró que este último fue un fuerte predictor de peores resultados (OR, 2,46; IC del 95 %, 1,61-3,75; P < 0,001).
Clásicamente, los efectos del género en la determinación de diferentes perfiles de enfermedad se atribuyeron principalmente a las disparidades de hormonas sexuales entre hombres y mujeres, lo que potencialmente los expuso a peores o mejores resultados clínicos y terapéuticos.
Sin embargo, dado que la gran mayoría de los pacientes con TTC fueron mujeres posmenopáusicas (la edad media de las mujeres en este estudio fue de 68 años), otros factores además de las hormonas sexuales femeninas (es decir, factores relacionados con el sexo masculino, factores no hormonales femeninos o factores relacionados con la enfermedad) deberían incluirse para explicar la influencia del género en la gravedad del TTC-SC.
La reversibilidad de la disfunción del VI durante el TTC depende de la capacidad del miocardio para recuperarse de la cardiotoxicidad inducida por catecolaminas.
Los hombres pudieron estar más predispuestos a desarrollar formas graves de TTC, probablemente debido a una salud cardiovascular más vulnerable.
Por lo tanto, los pacientes varones tendieron a tener más afecciones comórbidas relacionadas con la salud cardiovascular (como se observó en este estudio), lo que pudo desempeñar un papel significativo en las diferencias de género observadas durante el TTC, lo que favoreció en este grupo una peor evolución de la enfermedad.
Es importante destacar que las muertes en el contexto del TTC se debieron principalmente a las comorbilidades subyacentes más que a las complicaciones relacionadas con la enfermedad.
Los hombres también desarrollan TTC a edades más tempranas, lo que se demostró que se correlacionaba con tasas más altas de shock cardiogénico (15,3 % frente a 9,1 % frente a 8,1 %; p = 0,004) y mortalidad hospitalaria (6,6 % frente a 3,6 % frente a 5,1 %; p = 0,07).
Sin embargo, el hecho de que ambos sexos en este estudio tuvieran factores de riesgo cardiovascular (aunque más pronunciados en los hombres) sugirió el papel de otros factores además de la morbilidad preexistente.
En los hombres, la testosterona pudo favorecer la descompensación de la miocardiopatía por TTC al mediar la secreción de moléculas con acción circulatoria perjudicial.
Por ejemplo, se demostró que la testosterona promueve la liberación de vasoconstrictores nocivos como el tromboxano A2, la noradrenalina, la angiotensina II y la endotelina-1 a través de un mecanismo genómico.
Estas moléculas pudieron favorecer peores resultados durante el colapso circulatorio agudo.
Por ejemplo, demostró que la endotelina-1 ejerce un papel crítico en la transición de la disfunción cardíaca compensada a la descompensada.
La gonadectomía con reemplazo hormonal mostró que la testosterona, pero no el estradiol, aumentó los niveles de supresión soluble de la tumorigenicidad 2 (sST2) en ratones machos con miocarditis.
sST2 es un miembro de la familia de receptores de interleucina 1 que actúa como receptor señuelo circulante para la interleucina-33 (IL-33), previniendo así los efectos cardioprotectores de la señalización ST2/IL-33 y promoviendo la remodelación miocárdica desadaptativa y la apoptosis de los cardiomiocitos.
Hay un conjunto de evidencias que indican que el corazón femenino está mejor acondicionado para tolerar una lesión aguda.
Así, se demostró que las mujeres logran una mejor recuperación miocárdica después de una reperfusión exitosa, en comparación con los varones.
En un modelo de IAM agudo de ratón, las hembras mostraron una mejor supervivencia, recuperación funcional y remodelación limitada, lo que sugirió un mejor control de la inflamación fisiológica en la lesión cardíaca posterior.
Otro experimento con animales reveló que los cardiomiocitos femeninos tuvieron más capacidad de supervivencia cuando se enfrentaron al estrés oxidativo en comparación con los cardiomiocitos masculinos.
Además, fisiológicamente, la estructura del corazón femenino, en particular la masa ventricular, se vio menos afectada por los cambios relacionados con la senescencia que el corazón masculino.
Cabe destacar que este último pierde casi 1 g de miocardio cada año (lo que representa la pérdida de aproximadamente 64 millones de células/año), un fenómeno que no se observa en el sexo femenino.
El envejecimiento también condujo a la hipertrofia de miocitos no ventriculares en los machos, pero no en las hembras.
Esto tendría particular importancia en la miocardiopatía TTC, una condición que afecta principalmente a pacientes de edad avanzada; por lo tanto, se esperaría que el grupo con un sistema cardiovascular menos senil se recupere mejor.
No se pudo excluir la contribución de los estrógenos en la progresión de la enfermedad.
En el modelo de TTC, las ratas ovariectomizadas que recibieron suplementos de estrógenos fueron menos propensas a la disfunción cardíaca y al aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca que las ratas que no recibieron estrógenos.
Estos efectos fueron mediados por la acción inhibidora directa sobre el flujo de salida hipotálamo-simpático-adrenal, así como por la regulación positiva de sustancias cardioprotectoras, en particular la proteína de choque térmico 70 y el péptido natriurético auricular.
Una hipótesis común es que la alta susceptibilidad de las hembras al TTC estuvo en gran parte relacionada con una caída fisiológica de los estrógenos; sin embargo, un aumento de los estrógenos al inicio del TTC podría contribuir a prevenir formas complicadas en el sexo femenino.
La fisiopatología de la TTC es diferente entre géneros, lo que condujo a diferentes resultados clínicos.
Una noción importante es que la TTC pudo ser desencadenada por estrés emocional o por estrés físico, como infecciones, cirugía, actividades físicas, episodios de hipoxia grave y eventos neurológicos.
La TSC desencadenada físicamente fue más común en hombres y tuvo peores resultados.
Esto pudo deberse a la naturaleza efímera de los desencadenantes emocionales (p. ej., conflicto familiar), que contrastó con la naturaleza duradera y potencialmente irreversible de los desencadenantes físicos (p. ej., infección sistémica aguda o agresión neurológica) que eventualmente crearían diferentes niveles y carga de cardiotoxicidad mediada por catecolaminas.
Los autores reconocieron varias limitaciones de su estudio.
En primer lugar, debido a su diseño retrospectivo, no pudo eliminarse la posibilidad de interferencia de los factores de confusión no medidos.
En segundo lugar, los datos presentados se obtuvieron de una base de datos nacional, que está expuesta a sesgos administrativos e inexactitud de la información en un sentido médico.
En tercer lugar, debido a la falta de información, no se pudieron explorar los resultados de morbilidad y mortalidad a largo plazo.
Además, no pudo evaluarse la influencia del género en la respuesta a diferentes tratamientos, lo que pudo haber generado hallazgos importantes con posibles implicaciones intervencionistas.
Finalmente, la eyección del ventrículo izquierdo no estuvo disponible en la base de datos, lo que pudo ser un modificador de efecto importante.
Por otra parte, este estudio, debido a sus datos relativamente robustos y amplios (incluidos los del grupo masculino, que representa un grupo raro y subrepresentado), su naturaleza nacional y sus hallazgos esclarecedores, contribuyó a ampliar el conocimiento actual sobre el TTC y sus patrones característicos.
En conclusión, aunque las mujeres fueron mucho más afectadas por el TTC, los hombres tendieron a tener una peor evolución de la enfermedad que las mujeres, en particular en el shock inducido por el TTC.
Esto se manifestó en una mayor susceptibilidad a la morbilidad y mortalidad intrahospitalarias a corto plazo y a una recuperación tardía del shock inducido por el TTC.
Por ello, en los pacientes varones se requiere un seguimiento intensivo y el uso agresivo de terapias eficaces.
Los mecanismos de la disparidad de género durante el TTC aún se desconocen, lo que implica la necesidad de realizar más investigaciones.
* Ali S, Khlidj Y, Kumar M, Kumar S, Duhan S, Farooq F, Keisham B, Ponna PK, Modi K. Gender disparities in outcomes of cardiogenic shock secondary to Takotsubo cardiomyopathy. Am Heart J Plus. 2024 Aug 31;46:100453. doi: 10.1016/j.ahjo.2024.100453. PMID: 39319103; PMCID: PMC11419888.
