Riesgos competitivos de arritmias ventriculares monomórficas frente a no monomórficas en receptores de CDI para prevención primaria
En la edición del 3 de junio de 2024 de Europace, investigadores de prestigiosas instituciones médicas de EEUU, publicaron los resultados de un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico de receptores de DAI en prevención primaria, el estudio Global Electrical Heterogeneity and Clinical Outcomes (GEHCO) que se propuso analizar en forma comparativa en pacientes portadores de CDI, los riesgos de desarrollar TVMS vs TVnMS*.
Hoy, la NOTICIA DEL DÍA se ocupará de comentar este trabajo.
Para meterse de inicio en el tema, los autores plantean que los desfibriladores automáticos implantables (DAI) están indicados para la prevención primaria de la muerte súbita cardíaca (MSC) en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida.
Aclaran, sin embargo, que las descargas del DAI se asocian con un aumento de la morbilidad y la mortalidad.
Agregan a continuación que actualmente, la ablación con catéter de la taquicardia ventricular (TV) se recomienda para pacientes con DAI con descargas recurrentes del dispositivo a pesar de su programación óptima y el uso de fármacos antiarrítmicos.
En particular, los avances recientes en el mapeo de alta resolución del sustrato de la TV y las tecnologías de catéteres multielectrodos han aumentado la probabilidad de éxito y la seguridad del procedimiento para la ablación de la TV monomórfica reentrante (MMVT por sus siglas en inglés de reentrant monomorphic VT).
Varios ensayos controlados aleatorizados (ECA) demostraron que la ablación profiláctica con catéter (concurrente o previa a la implantación del CDI) de la MMVT puede reducir la recurrencia de TV y las hospitalizaciones en pacientes con miocardiopatía relacionada con infarto (ICM por sus siglas en inglés de infarct-related cardiomyopathy) y miocardiopatía no isquémica (NICM por sus siglas en inglés de non-ischaemic cardiomyopathy) sin un aumento de la mortalidad.
Sin embargo, dicho beneficio no se observó en los ECA que no separaron los eventos de TVMM de la TV polimórfica (TVP) y la fibrilación ventricular (FV) en pacientes con ICM (ischemic cardiomyopathy).
Debe advertirse que la ablación profiláctica de la TV sigue siendo controvertida.
La identificación de los pacientes con el mayor riesgo de TVMM es importante, ya que puede permitir una intervención más temprana, lo que puede traducirse en beneficios.
En particular, los receptores de CDI para prevención primaria corren el riesgo de varios eventos competitivos: TVMM, TVP, FV y muerte sin arritmia ventricular.
La taquicardia ventricular monomórfica y la TVP/FV tienen diferentes mecanismos electrofisiológicos y, por lo tanto, pueden requerir diferentes enfoques de tratamiento.
Sin embargo, la mayoría de los estudios previos agruparon todos los tipos de arritmias ventriculares, y no se han desarrollado modelos predictivos para los riesgos competitivos de TVMM sostenida y TVP/FV.
La heterogeneidad eléctrica global (GEH por sus siglas en inglés de global electrical heterogeneity) vectorcardiográfica (VCG) caracteriza la dispersión espacial en el tiempo total de recuperación a través de los ventrículos que puede deberse a la dispersión en la activación ventricular o refractariedad.
En el estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico de receptores de DAI de prevención primaria, el estudio Global Electrical Heterogeneity and Clinical Outcomes (GEHCO), el análisis de riesgos competitivos mostró diferencias en el fenotipo GEH entre pacientes que desarrollaron TV/FV sostenida y terapias apropiadas de DAI en comparación con aquellos que murieron sin arritmia ventricular.
Además, diferentes fenotipos de GEH comprendían perfiles predictores de corto plazo (desencadenantes o sustratos transitorios de MSC) frente a largo plazo (sustratos persistentes de MSC).
Por lo tanto, los autores plantearon la hipótesis de que existen diferencias en la asociación específica de causa del fenotipo GEH con la aparición del primer evento sostenido de TVMM vs. TVP/FV en pacientes con CDI para prevención primaria.
Con este antecedente, realizaron el presente estudio con dos objetivos:
– (i) comparar los factores de riesgo específicos de causa para TVMM y TVP/FV y
– (ii) desarrollar y validar modelos de predicción de riesgo competitivo específicos de estas arritmias.
Repasando lo expresado previamente, se demostró que la ablación de la taquicardia ventricular monomórfica (TVMM) reduce la frecuencia de las descargas y mejora la supervivencia.
El objetivo fue entonces comparar los factores de riesgo específicos de la causa de la TVMM y la taquicardia ventricular polimórfica (TVP)/fibrilación ventricular (FV) y desarrollar modelos predictivos que anticipen estos temidos eventos.
Así, este estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico incluyó a 2668 pacientes (edad 63,1 ± 13,0 años; 23% mujeres; 78% blancos; 43% portadores de miocardiopatía no isquémica con fracción de eyección del ventrículo izquierdo 28,2 ± 11,1%).
Los modelos de Cox se ajustaron según las características demográficas, la gravedad y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la programación del dispositivo y las métricas del electrocardiograma.
La heterogeneidad eléctrica global se midió mediante el ángulo QRS-T espacial (QRSTa), la elevación del gradiente ventricular espacial (SVGel), el acimut, la magnitud (SVGmag) y la suma absoluta de la integral QRST (SAIQRST).
Durante una mediana de seguimiento de 4 años, 359 pacientes experimentaron su primera TVM sostenida tratada con terapia apropiada del desfibrilador automático implantable (DAI), mientras que 129 pacientes tuvieron su primera TVP/FV también con descarga apropiada del CDI.
El riesgo de TVM se asoció con QRSTa más ancho [cociente de riesgos [HR] 1,16; intervalo de confianza (IC) del 95% 1,01-1,34], SVGel más grande (HR 1,17; IC del 95% 1,05-1,30), y SVGmag y SAIQRST más pequeños (HR 0,74; IC del 95% 0,63-0,86)(HR 0,84; IC del 95% 0,71-0,99) respectivamente.
El modelo de riesgo competitivo de Fine-Gray a 3 años con mejor desempeño para TVM [área bajo la curva de característica operativa del receptor dependiente del tiempo (ROC(t)AUC) 0,728; [IC del 95 %: 0,668–0,788] identificó pacientes de alto riesgo (> 50 %) con una sensibilidad del 75 % y una especificidad del 65 %, y el modelo de predicción de PVT/VF tuvo un ROC(t)AUC de 0,915 (IC del 95 %: 0,868–0,962), ambos con calibración satisfactoria.
En síntesis, este estudio de cohorte retrospectivo, multicéntrico y de gran tamaño de pacientes con IC sistólica con desfibriladores automáticos implantables para prevención primaria reveló dos hallazgos importantes.
En primer lugar, el estudio proporcionó información sobre las diferencias y similitudes en los factores de riesgo para dos eventos competitivos:
– TVMM sostenida con terapias apropiadas del desfibrilador automático implantable y
– TVP/FV sostenida con descargas apropiadas del desfibrilador automático implantable.
Después del ajuste por características demográficas, clínicas, del dispositivo implantado y del ECG, el fenotipo GEH asociado a TVMM se caracterizó por SAIQRST y SVGmag pequeños, QRSTa ancho y SVGel alto.
Diferentes factores de riesgo para TVMM frente a TVP/FV pueden mejorar la comprensión del mecanismo de estas arritmias y facilitar el manejo futuro.
En segundo lugar, el estudio, por primera vez, desarrolló y validó modelos de riesgo competitivos para la predicción de la primera TVMM sostenida frente a TVP/FV dentro de los 3 años posteriores a la implantación del desfibrilador automático implantable para prevención primaria.
Los modelos consideraron los riesgos competitivos y se evaluaron rigurosamente utilizando enfoques analíticos de última generación.
En esta población contemporánea de receptores de CDI para prevención primaria con programación moderna de CDI como en el ensayo clínico aleatorizado PAUSE-SCD, el modelo de riesgo de TVMM identificó un 35% de pacientes con una probabilidad de TVMM sostenida a 3 años superior al 50%, que podrían beneficiarse potencialmente de intervenciones más tempranas como la ablación.
La utilidad de los modelos para la toma de decisiones clínicas debería evaluarse más a fondo en ensayos clínicos aleatorizados.
El estudio confirmó las diferencias conocidas entre TVMM y TVP/FV.
Como se esperaba, se observó que la ICM (ischaemic cardiomyopathy, pero no los antecedentes de revascularización) se asocia con un mayor riesgo de TVMM.
Una cicatriz de un infarto de miocardio previo con haces miocárdicos de conducción lenta supervivientes crea circuitos anatómicos para TVMM sostenida por reentrada.
La TVMM sostenida relacionada con cicatriz por reentrada puede iniciarse y terminarse mediante EV y estimulación ventricular programada/estimulación de sobremarcha y, en consecuencia, los autores observaron una asociación independiente de EV y ATP ON con TVMM sostenida.
Las AAD (antiarrhythmic drug) de clase I pueden ralentizar la conducción en un posible circuito de reentrada o causar bloqueo unidireccional, lo que facilita la TVMM sostenida, y, de manera consistente, los autores observaron una asociación independiente del uso de AAD con TVMM.
Cabe destacar que en este estudio los antecedentes de revascularización no se asociaron con TVMM.
El hallazgo de los autores fue consistente con otros estudios que mostraron que la tormenta MMVT en pacientes sin síndrome coronario agudo no está asociada con oclusión coronaria, y el entrenamiento angiográfico/isquémico no proporciona un beneficio adicional.
Es importante destacar que la actividad desencadenada inducida por posdespolarización retardada (DAD) es otro mecanismo frecuente de TVMM sostenida, sugerido por este estudio, que incluyó una cohorte histórica de pacientes, en la que el uso de CCBs (calcium channel blockers) se asoció con un menor riesgo de TVMM en el análisis de regresión de Cox por causa específica.
Además, la no utilización de CCBs fue el predictor más potente de TVMM, lo que contribuyó a la precisión del modelo predictivo de TVMM.
Sin embargo, es importante señalar que actualmente, los CCB rara vez se utilizan en los respectivos pacientes.
Los CCB de tipo L previenen la aparición de DAD y desencadenan TV inducida por el ejercicio al disminuir la entrada de Ca 2+ .
Además, se reconocen TVMM fasciculares sensibles al verapamilo relacionadas con Purkinje tanto reentrantes como no reentrantes.
El estudio reforzó la idea de que tanto las TVMM reentrantes como las no reentrantes no relacionadas con un sustrato miocárdico anormal son comunes en pacientes con cardiopatía estructural, lo que debería reflejarse en la estrategia de tratamiento del paciente.
En particular, los autores observaron un fenotipo específico de GEH asociado a TVMM que se caracterizaba por QRSTa ancho y vector SVG apuntando hacia arriba (hacia el tracto de salida), lo que posiblemente indica memoria cardíaca desarrollada en respuesta a las EV del tracto de salida.
En general, la lista de características de los pacientes asociadas con TVM (pero no TVP/FV) fue abundante y, además de las mencionadas anteriormente, incluía sexo masculino, FEVI, ausencia de diabetes, así como tipo de dispositivo y programación (corte inferior de la zona de TV, ATP ON, administración de terapias de DAI sin demora).
Además, como se esperaba, no hubo asociación entre el fabricante del dispositivo y la incidencia de TV/FV, pero el fabricante del dispositivo estuvo entre las tres características más importantes que contribuyeron a la precisión de los modelos predictivos para ambos resultados en competencia.
Esta sorprendente importancia del tipo de dispositivo de DAI, el fabricante y las características de programación para la predicción de TV/FV es consistente con el hecho de que la incidencia de MSC en pacientes con DAI para prevención primaria es aproximadamente dos veces menor que la incidencia de terapias de DAI apropiadas para TV/FV sostenidas.
La importancia del fabricante del dispositivo para la predicción de arritmia se puede explicar por una serie de diferencias de algoritmos patentados utilizados para la detección y el tratamiento de la arritmia.
En contraste con una lista abundante de características independientes (que indican mecanismos potenciales) asociadas con MMVT, solo muy pocas características se asociaron con PVT/VF. NICM, antecedentes de revascularización y uso de antagonistas de la aldosterona se asociaron con un mayor riesgo de PVT/VF.
La fuerte asociación independiente observada de un antecedente de revascularización con PVT/VF es consistente con la noción de PVT/VF como la arritmia isquémica aguda más frecuente, que ocurre dentro de las primeras 2-4 h después del inicio repentino de la oclusión coronaria o como una PVT/VF relacionada con Purkinje en pacientes con enfermedad coronaria sin isquemia evidente.
Por otro lado, una amplia gama de NICM pueden manifestarse por PVT/VF reentrante debido a la complejidad de los circuitos reentrantes anatómicos con múltiples sitios de salida y posdespolarizaciones tempranas frecuentemente coexistentes que causan potenciales de acción desencadenados (es decir, PVT/VF desencadenados).
Además, puede especularse que los pacientes con IC que toman antagonistas de la aldosterona tienen hiperaldosteronismo secundario e hipocalemia, lo que posiblemente pueda facilitar la TVP/FV desencadenada por posdespolarizaciones precoces.
Es importante destacar que la mayoría de los pacientes en riesgo corren el peligro de presentar tanto TVMM como TVP/FV, lo que se refleja en factores de riesgo similares observados en este estudio (edad, sexo masculino, raza negra).
Los pacientes con TVMM del tracto de salida bien tolerada también pueden presentar TVP/FV maligna del tracto de salida.
De manera similar, los pacientes con TVMM relacionada con Purkinje pueden desarrollar TVP/FV relacionada con Purkinje.
Sin embargo, el enfoque de análisis de riesgos competitivos empleado en este estudio de receptores de DAI para prevención primaria ayudó a iluminar factores de riesgo potencialmente mecanicistas asociados predominantemente con TVMM o TVP/FV, como necesarios para el desarrollo futuro de nuevas estrategias de tratamiento.
Aunque la ablación de TV sigue siendo útil después de la aparición de terapias apropiadas de CDI, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la ablación profiláctica de TVMM en receptores de CDI mejora los resultados del paciente.
Se necesitan futuros ECA para evaluar el momento óptimo y la estrategia de procedimiento de la ablación profiláctica de TV.
Además, la ablación con catéter dirigida a los desencadenantes de TVP/FV puede ser eficaz para prevenir la recurrencia de estas arritmias.
La toma de decisiones clínicas y la planificación de enfoques de procedimiento de ablación cardíaca se beneficiarán de la evaluación de los riesgos competitivos de TVMM y TVP/FV.
En este gran estudio multicéntrico, por primera vez, se desarrollaron y validaron internamente modelos predictivos para el riesgo competitivo a 3 años de TVMM y TVP/FV.
Se utilizaron enfoques analíticos de última generación, incluida la novedosa evaluación de IPA (Intelligence Process Automation -automatización inteligente de procesos-).
La precisión predictiva de los modelos se llevó a cabo en muestras de validación apartadas permutadas.
Se determinó que los modelos MMVT y PVT/VF eran útiles según el IPA, demostrando un ROC(t)AUC de 0,7-0,9.
El modelo MMVT demostró una calibración satisfactoria en pacientes de alto riesgo con una probabilidad a 3 años de MMVT superior al 50%.
La calibración del modelo PVT/VF fue satisfactoria en todo el rango de probabilidades.
El desarrollo y validación exitosos de los modelos predictivos MMVT y PVT/VF en este estudio abren caminos para futuros estudios aleatorizados de ablación profiláctica de MMVT.
En una población de pacientes similar a la del estudio PAUSE-SCD , la puntuación de riesgo de MMVT identificó al 35% de los pacientes con una probabilidad a 3 años de MMVT superior al 50%.
La inclusión de pacientes con una probabilidad a 3 años de MMVT > 50% será importante para la eficiencia de los futuros estudios aleatorizados.
Es importante destacar que la utilidad clínica de estos modelos predictivos también debe probarse en futuros ensayos.
Los puntos fuertes del estudio incluyeron una muestra de estudio multicéntrico grande, que comprendió una población de pacientes diversa.
Cabe destacar que el estudio incluyó pacientes con todos los tipos de desfibriladores implantables aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (DAI transvenoso y subcutáneo y CRT-D) fabricados por cuatro importantes fabricantes de dispositivos (Medtronic, Boston Scientific, Abbott y Biotronik).
La diversidad de pacientes, dispositivos implantados y programación de dispositivos aseguró la generalización de los hallazgos del estudio.
Sin embargo, es necesario considerar las limitaciones del estudio.
Debido al diseño de cohorte observacional retrospectivo, siempre se deben considerar los factores de confusión no medidos.
Como no se recopilaron los datos de MMVT CL inducido, no se pudo replicar exactamente la programación del dispositivo PAUSE-SCD RCT, lo que requirió que la zona de detección de TV fuera 10 lpm más lenta que la MMVT inducida.
No se evaluaron los cambios dinámicos en las métricas de ECG y VCG y deberían estudiarse en estudios futuros.
Además, la calibración de modelos predictivos en una muestra de validación fue subóptima.
Se necesitan estudios más amplios para mejorar la precisión de los modelos.
Solo el 30% de la población del estudio tuvo un dispositivo implantado en la era más reciente de GDMT (por sus siglas en inglés de guideline-directed medical therapy -terapia médica dirigida por guías-) en la IC.
Sin embargo, la incidencia de TVP/FV no ha cambiado con el tiempo, lo que respalda la relevancia contemporánea de los hallazgos del estudio.
Además, el ajuste por la era terapéutica no tuvo efecto en los hallazgos.
No obstante, un campo de rápido desarrollo de dispositivos implantables y una mayor mejora en las terapias para la IC probablemente requerirán actualizaciones periódicas de los modelos predictivos en el futuro.
En conclusión, en este estudio multicéntrico contemporáneo de pacientes con IC sistólica con CDI para prevención primaria y programación moderna, se desarrollaron y validaron un modelo de riesgo competitivo de TVMM y TVP/FV a 3 años que tiene en cuenta el riesgo competitivo de muerte sin TV/FV.
El modelo predictivo de TVMM determinó que el 35% de los pacientes tuvieron una probabilidad >50% de desarrollar TVMM sostenida con terapia apropiada con CDI dentro de los primeros 3 años.
El umbral de TVMM de alto riesgo (>50%) tuvo una sensibilidad del 75% y una especificidad del 65%.
Además, se identificaron factores de riesgo específicos de causa para TVMM y TVP/FV, lo que facilitó la personalización del manejo futuro.
La utilidad clínica de los modelos debe evaluarse más a fondo en estudios prospectivos, incluidos los ensayos randomizados de ablación profiláctica de TVMM con catéter.
* Tereshchenko LG, Waks JW, Tompkins C, Rogers AJ, Ehdaie A, Henrikson CA, Dalouk K, Raitt M, Kewalramani S, Kattan MW, Santangeli P, Wilkoff BW, Kapadia SR, Narayan SM, Chugh SS. Competing risks of monomorphic vs. non-monomorphic ventricular arrhythmias in primary prevention implantable cardioverter-defibrillator recipients: Global Electrical Heterogeneity and Clinical Outcomes (GEHCO) study. Europace. 2024 Jun 3;26(6):euae127. doi: 10.1093/europace/euae127. PMID: 38703375; PMCID: PMC11167666.
