Prevalencia de enfermedad de Fabry y variantes de GLA en pacientes jóvenes con accidente cerebrovascular agudo
En la edición de febrero de 2024 del Journal of the Neurological Sciences, un consorcio de autores italianos publicaron los hallazgos de un estudio multicéntrico que analizó en pacientes jóvenes con manifestaciones de Stroke la prevalencia de enfermedad de Fabry y alteraciones del gen GLA*.
De este tema se ocupará lo NOTICIA DEL DÍA de hoy.
La enfermedad de Fabry (EF o FD por sus siglas en inglés de Fabry disease) (OMIM 301500) es un trastorno hereditario poco frecuente, y el accidente cerebrovascular es una de sus complicaciones neurológicas.
La prevalencia al nacimiento informada clásicamente en la población general, que varía de 1 en 476.000 a 1 en 117.000, subestima en gran medida la frecuencia real de la enfermedad.
Es un trastorno de almacenamiento lisosomal ligado al cromosoma X debido a variantes del gen GLA (por sus siglas en inglés de gamma-linolenic acid -ácido gama-linolénico), que conducen a una deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A (α-Gal) involucrada en el metabolismo de los glicoesfingolípidos.
La globotriaosilceramida (Gb3), la globotriaosilesfingosina (LysoGb3) y otros catabolitos menos conocidos se acumulan progresivamente en los lisosomas y otros componentes subcelulares de diferentes células, incluidas neuronas, células endoteliales y de músculo liso, cardiomiocitos y células especializadas del sistema de conducción cardíaco.
En una etapa posterior, el daño adicional está mediado por estrés oxidativo, fibrosis e inflamación.
La EF presenta una heterogeneidad fenotípica significativa.
El grado de actividad residual de α-Gal influye en la aparición de los síntomas y el fenotipo del paciente.
En los varones, una actividad ausente o casi ausente conduce a la forma clásica, mientras que los niveles reducidos (hasta el 20% de lo normal) de actividad de α-Gal se asocian con la forma de aparición tardía.
En las mujeres, las manifestaciones clínicas son muy variables, desde asintomáticas hasta formas graves de la enfermedad, como consecuencia de la inactivación sesgada del cromosoma X y otros mecanismos epigenéticos.
Desde 1990, varios mecanismos han sido asociados con accidente cerebrovascular isquémico en pacientes con Fabry (dolicoectasia de arterias cerebrales, enfermedad de vasos pequeños, embolia cardiogénica, función autonómica deteriorada y cambios en los componentes sanguíneos) y la hemorragia intracerebral (HIC) también ha sido comprendida en el espectro de consecuencias cerebrovasculares del trastorno.
En 2009, K. Sims et al. informaron que la ocurrencia de accidente cerebrovascular en personas jóvenes (hombres de 35 a 45 años) con EF era 12 veces mayor que en la población general y enfatizaron que el accidente cerebrovascular era frecuentemente la primera manifestación de la enfermedad en atraer atención clínica.
En mujeres con Fabry, el accidente cerebrovascular ocurre solo ligeramente menos frecuentemente y unos años más tarde que en hombres.
Los autores subrayan que el diagnóstico de EF se realiza de manera diferencial entre hombres y mujeres.
En los hombres, la detección de actividad reducida o ausente de α-Gal en leucocitos es el “estándar de oro” diagnóstico; en las mujeres, siempre es necesario realizar primero el análisis del gen GLA porque la actividad enzimática puede ser normal en una proporción significativa de casos.
Con base en la sospecha clínica, en las últimas décadas no ha habido una reducción significativa en los tiempos de diagnóstico.
Por lo tanto, el cribado de recién nacidos y poblaciones adultas de “alto riesgo” (incluidos los pacientes con accidente cerebrovascular) es una estrategia cada vez más utilizada para lograr diagnósticos más oportunos de EF.
En este contexto, el ensayo de gota de sangre seca (DBS por sus siglas en inglés de Dried Blood Spot) es el ensayo más utilizado para evaluar tanto a hombres como a mujeres, particularmente debido a la pequeña cantidad de sangre requerida, la alta estabilidad de la enzima en las gotas y la posibilidad de investigar simultáneamente la actividad de α-Gal y el gen GLA .
Hasta la fecha, no hay acuerdo sobre cómo investigar a los pacientes con EF ingresados por un evento cerebrovascular agudo.
Las guías actuales para el accidente cerebrovascular no recomiendan la detección sistemática de EF, y los programas de detección cerebrovascular identifican una gran cantidad de variantes benignas o de significado desconocido (VUS por sus siglas en inglés de variants of unknown significance) en el gen GLA , que son clínicamente difíciles de manejar.
En el algoritmo propuesto por JL Saver para el accidente cerebrovascular criptogénico, las investigaciones específicas de EF se recomiendan solo después de excluir las causas más comunes de accidente cerebrovascular, pero esto podría llevar a un subdiagnóstico de aquellos pacientes en quienes el accidente cerebrovascular se desarrolla a través de mecanismos fisiopatológicos comunes.
El Registro Italiano de Fabry-Stroke (FSIR por sus siglas en inglés de The Fabry-Stroke Italian Registry), una iniciativa nacional de detección de EF, tuvo como objetivo proporcionar más datos sobre su prevalencia y variantes de GLA en pacientes adultos jóvenes que se presentan en servicios de accidentes cerebrovasculares neurológicos debido a AIT o accidentes cerebrovasculares agudos, tratando de detectar posibles «banderas rojas», es decir, signos y síntomas que podrían desencadenar antes la sospecha de EF y provocar investigaciones selectivas.
Sintetizando lo expresado, la enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno de almacenamiento lisosomal ligado al cromosoma X tratable causado por variantes del gen GLA que conducen a una deficiencia de alfa-galactosidasa A.
Es una causa poco frecuente de ACV y aún existe controversia sobre si en los pacientes que lo padecen se debe buscar la EF desde el principio o al final del estudio diagnóstico (en los accidentes cerebrovasculares criptogénicos).
El Registro Italiano de Fabry-Stroke fue un estudio prospectivo y multicéntrico que involucró a 33 unidades de accidentes cerebrovasculares.
La EF se buscó midiendo la actividad de la α-galactosidasa A (hombres) y mediante pruebas genéticas (hombres con actividad enzimática reducida y mujeres) en pacientes de 18 a 60 años hospitalizados por AIT, accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracerebral.
Se diagnosticó EF en pacientes con
1) variantes patógenas de GLA ya conocidas;
2) variantes nuevas de GLA si estaban presentes criterios clínicos, de laboratorio o familiares adicionales.
De 1906 pacientes, encontraron una variante de GLA en 15 (0,79 %; IC del 95 %: 0,44-1,29) con un diagnóstico seguro de EF en 3 (0,16 %; IC del 95 %: 0,03-0,46) pacientes, ninguno de los cuales tuvo hemorragia.
Identificaron 1 nueva variante patogénica de GLA .
Las etiologías del accidente cerebrovascular isquémico en portadores de variantes de GLA fueron: – embolia cardioaórtica (33 %),
- oclusión de arteria pequeña (27 %),
- otras causas (20 %) e
- indeterminado (20 %).
La gravedad leve, la recurrencia, el AIT previo, las acroparestesias, la pérdida auditiva y la oclusión de arteria pequeña fueron predictores de la variante de GLA .
En el registro nacional italiano de AIT/ACV en adultos jóvenes los autores observaron frecuencias de variantes de los genes EF y GLA sustancialmente consistentes con los datos informados hasta ahora de los exámenes de detección en otros países en cohortes cerebrovasculares similares.
Hasta donde se sabe, solo el estudio Stroke in Young Fabry Patients (SIFAP) investigó sistemáticamente la EF en un mayor número de dichos pacientes; a diferencia del estudio italiano, no se informó la patogénesis del ACV entre pacientes con variantes GLA .
Entre 2007 y 2010, SIFAP cribó para EF a 5023 pacientes de 18 a 55 años con AIT, ACV isquémico o hemorragia intracerebral.
Se informó que veintisiete (0,53%) pacientes tuvieron un diagnóstico «definido» y otros 18 pacientes un diagnóstico «probable» de EF.
Los autores italianos creen que la mayor prevalencia de EF estimada en el estudio SIFAP (0,53% versus 0,16% en FSIR) pudo atribuirse, al menos en parte, a los diferentes criterios utilizados para diagnosticar la enfermedad.
Algunas de las variantes de GLA que se creía que causaban EF hasta 2010, se reclasificaron posteriormente como VUS, probablemente benignas o variantes benignas, aunque el debate sobre su patogenicidad aún está abierto, especialmente en el entorno neurológico.
Los resultados italianos se superponen completamente con los informados en la revisión de D. Donhey de 2018 sobre la prevalencia de EF y variantes de GLA en poblaciones de alto riesgo.
De los 16 estudios realizados en el entorno del accidente cerebrovascular en este análisis, se analizaron 3904 hombres y 2074 mujeres para detectar EF.
La frecuencia de las variantes de GLA fue del 0,67% en hombres y del 1,11% en mujeres.
Cuando sólo se consideraron las variantes de GLA asociadas con los fenotipos clásicos o de aparición tardíos, la prevalencia disminuyó al 0,13% en hombres y al 0,14% en mujeres.
La identificación de una variante de secuencia en el gen GLA de un paciente con ictus no debe llevar a la conclusión automática de que el paciente tiene EF.
Si la variante GLA ya ha sido descrita, es aconsejable un examen cuidadoso de la literatura científica con el apoyo de genetistas experimentados en esta patología.
Considerando que el gen GLA tiene una gran heterogeneidad alélica (hasta la fecha se han descrito más de 1000 variantes GLA), la posibilidad de detectar una nueva variante durante un programa de cribado no es despreciable.
El papel patogénico de una nueva variante debe evaluarse sobre la base de pruebas de laboratorio, como la dosis de α-Gal y lisoGb3, el fenotipo clínico y, si es posible, estudios familiares.
En casos dudosos, la prueba del almacenamiento de glicoesfingolípidos en los órganos afectados es la estrategia alternativa para confirmar el diagnóstico de Fabry, pero, si el órgano involucrado es el cerebro, esto puede ser obviamente complicado.
Por lo tanto, todavía existe controversia en la literatura sobre si algunas variantes de GLA (incluyendo c.937G > T, c.376 A < G y c.427G > A detectadas en el estudio itálico) pueden ser patógenas o, por el contrario, corresponder a un polimorfismo/variante neutra.
Por ejemplo, en un metaanálisis muy reciente, L. Palaiodimou et al. concluyeron que la variación c.937G > T parece correlacionarse con un fenotipo de EF atípica, leve y de inicio tardío con manifestaciones predominantemente neurológicas.
Los autores de aquel metaanálisis, encontraron una mayor prevalencia de esta variante en pacientes neurológicos en comparación con la población general, y una mayor frecuencia de trastornos neurológicos (en comparación con complicaciones cardíacas o renales) en sus portadores.
Aunque no se pueden sacar conclusiones firmes en ausencia de datos histopatológicos sólidos, no se puede descartar un papel de esta y otras variantes del gen GLA en el aumento de la susceptibilidad a manifestaciones cerebrovasculares (como accidentes cerebrovasculares o lesiones de la sustancia blanca de presunto origen vascular) o neurológicas.
Además, M. Živná et al. investigaron recientemente un nuevo e intrigante mecanismo de daño celular en la enfermedad, que podría ser más relevante en pacientes con mutaciones de GLA que causan el plegamiento incorrecto de α-Gal.
En su artículo, documentaron en una familia portadora del gen GLA variante c.1181 T > C (la misma que los italianos descubrieron en heterocigosidad compuesta con la c.427G > A y que interpretaron en base a los criterios actuales como VUS), una proteostasis defectuosa de la α-Gal mutada, que resulta en estrés crónico del retículo endoplasmático y respuesta de proteína desplegada, que según ellos representa una vía de patogénesis de la EF independiente de la acumulación de glicoesfingolípidos.
Llamaron a este mecanismo AGALopatía (AGALopathy) y documentaron observaciones similares en el caso de la variante de GLA c.427G > A (otra de las variantes de GLA que identificaron los autores del artículo que se discute aquí).
Estudios de investigación básica adicionales pueden ayudar a comprender mejor el papel de estas variantes sin sentido en pacientes con trastornos neurológicos.
A partir de los resultados italianos, no se puede determinar de manera concluyente la eficacia del cribado sistemático de EF en pacientes adultos jóvenes que presentan un AIT/ACV agudo.
Sin embargo, la información más detallada obtenida sobre las características clínicas y patogénicas de los eventos cerebrovasculares examinados les permitió proponer con mayor confianza qué características deberían llevar a sospechar EF y variante de GLA en el contexto cerebrovascular.
Parece que, en los grupos de edad de 18 a 60 años que analizaron, los pacientes con ICH (por sus siglas en inglés de intracerebral hemorrhage) o accidente cerebrovascular isquémico debido a aterosclerosis de grandes arterias tuvieron una probabilidad bastante baja de ser portadores de una EF definida o una variante de GLA .
La frecuencia de EF en el subgrupo de HIC del estudio italiano fue nula.
La HIC representa el 11-22% de todos los accidentes cerebrovasculares, y se puede esperar una frecuencia aún mayor en varones más jóvenes.
Encontraron una prevalencia ligeramente menor de HIC (9%), por lo que no se pudo excluir un sesgo de selección; a diferencia de los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, los pacientes jóvenes con HIC pueden ser admitidos preferentemente en neurocirugía o cuidados intensivos.
Sin embargo, en las poblaciones con EF, la HIC parece ser menos común que el accidente cerebrovascular isquémico.
En el análisis del Registro internacional de Fabry de K. Sims et al., solo 16 de 138 pacientes con Fabry y accidente cerebrovascular tuvieron hemorragia.
La edad media de estos pacientes fue de 48 años (26 a 57) en los hombres y de 58 años (33 a 65) en las mujeres, aproximadamente 10 años más que en el caso del accidente cerebrovascular isquémico.
En un gran estudio de detección de EF de 373 pacientes chinos con HIC de todas las edades, se identificó un caso como portador definitivo de EF, pero no se identificó ninguna mutación patogénica en pacientes hemorrágicos en otros estudios de detección realizados tanto en pacientes asiáticos como no asiáticos.
El accidente cerebrovascular isquémico debido a la oclusión de vasos pequeños parece ser la categoría más satisfactoria para la detección de EF en adultos jóvenes.
Se sabe que las arterias pequeñas son un objetivo para la acumulación de glucoesfingolípidos en la EF en términos del mecanismo subyacente, y en el Registro Fabry esta patogenia representó el 70% de los accidentes cerebrovasculares isquémicos.
La frecuencia de embolia cardioaórtica fue similar en pacientes con o sin variantes de GLA probablemente porque en el rango de edad examinado la frecuencia de fibrilación auricular relacionada con Fabry todavía es baja.
La recurrencia de eventos cerebrovasculares, particularmente la recaída después de un AIT, puede ser otro marcador potencial que lleve a la búsqueda de la enfermedad.
Una recaída cerebrovascular, a pesar de la prevención secundaria y el control de los factores de riesgo cardiovascular, puede sugerir una etiología inusual.
Se ha documentado una alta tasa de recurrencia (43%) en pacientes diagnosticados de estar afectados por EF después de la detección de accidentes cerebrovasculares criptogénicos, o entre pacientes con accidente cerebrovascular que se presenta como el primer síntoma de la enfermedad.
La prueba rápida de EF puede ser importante en pacientes con recurrencia para introducir el tratamiento etiológico apropiado.
De hecho, un metaanálisis reciente ha demostrado un efecto beneficioso en la prevención del accidente cerebrovascular de la terapia de reemplazo enzimático.
La última “bandera roja” para las variantes de GLA que surgen de la población cerebrovascular joven del estudio italiano es el historial de acroparestesias o pérdida auditiva.
Por el contrario, no se encontró una asociación significativa con enfermedades renales y cardíacas.
Los autores detectaron una baja frecuencia de variantes de GLA asociadas con fenotipos clásicos y de aparición tardía, mientras que los signos de afectación cardíaca y renal deberían esperarse solo para este tipo de variantes de GLA .
La relación entre las variantes de GLA (de cualquier tipo) y los trastornos concomitantes de otras partes del sistema nervioso sería un área interesante para futuras investigaciones.
Los autores reconocieron limitaciones de su estudio
La primera preocupación potencial se relacionó con los criterios para el diagnóstico de EF que utilizaron en el FSIR.
Clasificaron sólo unos pocos casos como afectados por EF dentro del grupo más amplio de pacientes portadores de una variante de GLA .
Es probable que la comprensión de la patogenicidad de una variante de GLA evolucione en paralelo con los informes que la describen.
No pudieron excluir la posibilidad de que la prevalencia de EF dentro de la población de pacientes con ACV examinados pueda recalcularse en el futuro.
Además, el procedimiento de detección que adoptaron puede haber subestimado en los varones la prevalencia de algunas variantes de GLA más benignas asociadas con la actividad enzimática normal en la DBS.
Los datos de prevalencia provinieron de un entorno hospitalario, y esto pudo haber reducido la fuerza de la correlación entre EF y AIT como evento índice, ya que muchos de los pacientes con AIT no están hospitalizados en Italia.
A pesar de la cohorte relativamente grande estudiada, el pequeño número de casos identificados con EF como causa potencial de ACV impidió la elaboración de guías estadísticamente asequibles sobre las características que deberían llevar a la investigación de enfermedad de Fabry después del ingreso hospitalario.
Las recomendaciones definitivas solo pueden surgir de estudios más amplios o de metaanálisis de estudios que utilicen criterios de definición similares.
En conclusión, en esta cohorte multicéntrica italiana de adultos jóvenes que se presentaron en el contexto agudo con AIT/ACV, se confirmó que la prevalencia de variantes de GLA que se sabe que causan EF fue baja junto con una prevalencia más alta de otras variantes más benignas del gen GLA .
Los datos detallados, aunque estadísticamente no concluyentes, que recopilaron los autores, pueden sugerir que se debe prestar especial atención a los pacientes isquémicos con gravedad leve, recurrencia después de un AIT, ACV lacunar y quejas de acroparestesias o pérdida auditiva.
En pacientes jóvenes con ACV, la hemorragia y la aterosclerosis de grandes arterias no parecieron estar relacionadas con la EF.
Limitar su búsqueda solo a pacientes con ACV criptogénico puede pasar por alto una gran proporción de diagnósticos.
* Romani I, Sarti C, Nencini P, Pracucci G, Zedde M, Cianci V, Nucera A, Moller J, Orsucci D, Toni D, Palumbo P, Casella C, Pinto V, Barbarini L, Bella R, Scoditti U, Ragno M, Mezzapesa DM, Tassi R, Volpi G, Diomedi M, Bigliardi G, Cavallini AM, Chiti A, Ricci S, Cecconi E, Linoli G, Sacco S, Rasura M, Giordano A, Bonetti B, Melis M, Cariddi LP, Dossi RC, Grisendi I, Aguglia U, Di Ruzza MR, Melis M, Sbardella E, Vista M, Valenti R, Musolino RF, Passarella B, Direnzo V, Pennisi G, Genovese A, Di Marzio F, Sgobio R, Acampa M, Nannucci S, Dagostino F, Dell’Acqua ML, Cuzzoni MG, Picchioni A, Calchetti B, Notturno F, Di Lisi F, Forlivesi S, Delodovici ML, Buechner SC, Biagini S, Accavone D, Manna R, Morrone A, Inzitari D. Prevalence of Fabry disease and GLA variants in young patients with acute stroke: The challenge to widen the screening. The Fabry-Stroke Italian Registry. J Neurol Sci. 2024 Feb 15;457:122905. doi: 10.1016/j.jns.2024.122905. Epub 2024 Jan 24. PMID: 38295534.
