Asociación entre insuficiencia cardíaca preexistente e incidencia de cáncer
Investigadores portugueses realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis que analizó la relación entre la insuficiencia cardíaca y el cáncer y publicaron el resultado de sus observaciones en la edición de julio de 2024 de la Revista Portuguesa de Cardiología*.
Este trabajo será hoy comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Para prologar su presentación, los autores indicaron que las enfermedades cardiovasculares (ECV) y el cáncer son algunas de las causas más reconocidas de mortalidad y morbilidad en todo el mundo.
Ambas contribuyen a casi el 50% de las muertes en la población de mediana edad.
Asimismo, agregaron que a pesar de los recientes avances en el tratamiento, la tasa de mortalidad por IC sigue siendo alta, siendo que la tasa de supervivencia a 10 años se sitúa en tan solo el 35%.
El cáncer es la segunda causa principal de muerte en la población con IC después de la ECV, y representa más del 15% de toda la mortalidad.
La insuficiencia cardíaca y el cáncer han sido objeto de mucho debate en la comunidad científica.
Estudios epidemiológicos y experimentales recientes han respaldado el vínculo entre estas dos afecciones, lo que sugiere que la relación entre la IC y el cáncer puede ser una vía de doble sentido.
En una dirección, una gran cantidad de evidencia sugiere que los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de desarrollar IC.
De hecho, el campo de la cardio-oncología ha reconocido el impacto negativo del tratamiento oncológico en el corazón, demostrando la contribución citotóxica de estas terapias al desarrollo de la IC.
En la otra dirección, estudios recientes han sugerido que un corazón enfermo puede promover el desarrollo y la progresión del cáncer.
Estas dos entidades clínicas aparentemente distintas comparten factores de riesgo, síntomas y mecanismos fisiopatológicos similares (inflamación, alteraciones metabólicas, activación neurohormonal y del sistema inmunológico y disfunción endotelial) y pueden explicar la coexistencia de estas dos enfermedades.
Es esencial realizar más investigaciones sobre este tema y podría tener un impacto significativo en la práctica clínica.
El diagnóstico de nuevos cánceres empeora el pronóstico de la IC, lo que perjudica la homeostasis ya débil de los pacientes.
Además, la incidencia de cardiotoxicidad causada por tratamientos oncológicos es mayor, lo que limita las opciones terapéuticas que se pueden ofrecer, lo que contribuye a una mayor mortalidad.
Un mejor reconocimiento de este tema puede permitir la estratificación del riesgo en pacientes predispuestos, promoviendo la prevención temprana y el manejo óptimo en la era de una medicina cada vez más personalizada.
Un enfoque de tratamiento único para todos es ineficaz para estos pacientes.
En los últimos años, se han realizado estudios epidemiológicos para identificar si los pacientes con IC tienen un mayor riesgo de incidencia de cáncer y su impacto en la mortalidad.
Además, se ha investigado la diferencia en la incidencia entre múltiples subtipos de cáncer, así como los factores que pueden influir en esta relación, como la edad, el sexo o el número de hospitalizaciones.
Si bien existe una revisión sistemática previa sobre el tema, informa solo sobre cuatro estudios y desde entonces, se han publicado estudios más amplios y detallados, algunos de ellos con resultados contradictorios.
Además, hasta donde se sabe, esta revisión fue la primera que ofreció un análisis cuantitativo del cáncer en sitios específicos para comprender mejor qué tipos de cáncer pueden estar más involucrados en esta posible asociación.
A tales efectos, los autores portugueses realizaron una búsqueda en PubMed, Web of Science y ClinicalTrials.gov de artículos relevantes sobre pacientes con IC y un diagnóstico posterior de cáncer que informaran los resultados de la incidencia de cáncer general y específica del sitio, o la mortalidad.
De 2401 artículos identificados en la búsqueda original, 13 artículos cumplieron con los criterios propuestos por los investigadores.
Los estudios que informaron estimaciones de la tasa de riesgo se resumieron cualitativamente.
Los estudios que informaban los cocientes de riesgo (HR) o los riesgos relativos se combinaron en un metaanálisis y revelaron que la IC se asociaba con una mayor incidencia general de cáncer con un HR = 1,30 (IC del 95 %: 1,04-1,62) en comparación con los individuos sin IC.
Los análisis de subgrupos por tipo de cáncer revelaron un mayor riesgo de
cáncer de pulmón (HR = 1,87; IC del 95 %: 1,28-2,73),
cáncer gastrointestinal (HR = 1,22; IC del 95 %: 1,03-1,45),
cáncer hematológico (HR = 1,60; IC del 95 %: 1,23-2,08) y
cáncer reproductivo femenino (HR = 1,67; IC del 95 %: 1,27-2,21).
La mortalidad por cáncer fue mayor en pacientes con IC en comparación con los sujetos sin IC con un
Discutiendo sus hallazgos, los autores indicaron que su revisión sistemática y metaanálisis resumió todos los estudios de cohorte disponibles en la actualidad y sugirió que existe un riesgo significativamente mayor de incidencia de cáncer entre los pacientes con IC.
El HR agrupado en los nueve estudios fue de 1,30 (IC del 95 %: 1,04-1,62, p = 0,02), lo que demostró que los pacientes con IC tuvieron un riesgo 30 % mayor de ser diagnosticados con una nueva neoplasia maligna.
Esta estimación fue sólida en todos los análisis de sensibilidad realizados.
Observaron que esta asociación aumentó con la edad, como se esperaba, y pareció ser mayor en las mujeres.
La asociación de la IC y el riesgo de cáncer específico del sitio alcanzó significación estadística para los cánceres de pulmón, gastrointestinal, hematológico y del sistema reproductor femenino.
Sin embargo, no se encontró una asociación significativa en los cánceres de mama, próstata y piel.
Los tipos de cáncer asociados con un mayor riesgo fueron el cáncer de pulmón y del sistema reproductor femenino, seguidos del cáncer hematológico.
Esta asociación constante sugirió el vínculo biológico compartido entre la IC y ciertos cánceres específicos del sitio.
En resumen, existen varias explicaciones potenciales para la asociación observada entre una mayor incidencia de cáncer en pacientes con IC crónica preexistente.
En primer lugar, se reconoce que la IC y el cáncer comparten factores de riesgo comunes (tabaquismo, envejecimiento, predisposición genética, obesidad y diabetes mellitus), lo que puede explicar, al menos en parte, la coocurrencia de estas dos afecciones, y combatir los factores modificables reducirá inevitablemente tanto la IC como el cáncer.
Aunque, incluso después del ajuste realizado para algunos de estos factores en los diversos estudios incluidos, la correlación parece persistir y podría explicarse aún más por otros mecanismos.
En segundo lugar, algunos mecanismos fisiopatológicos comunes están involucrados en ambas enfermedades.
Se sabe que la inflamación desempeña un papel importante en estas dos afecciones.
La inflamación crónica maladaptativa conduce a una lesión miocárdica progresiva, al desarrollo de disfunción vascular y reduce la supervivencia del tejido cardíaco.
De hecho, independientemente de su etiología, la IC se asocia a un aumento de las citocinas proinflamatorias circulantes, como el factor de necrosis tumoral-α, la interleucina-1 y la interleucina-6.
Por otro lado, la inflamación crónica predispone al desarrollo de cáncer y afecta a la tumorigénesis y al estado permisivo de tumores al promover las mismas citocinas y quimiocinas proinflamatorias.
En consonancia con esto, el ensayo CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study) demostró que el canakinumab, un anticuerpo dirigido a la interleucina-1, redujo los eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM) con un aumento moderado de los niveles de proteína C reactiva, así como una reducción de la incidencia de cáncer de pulmón en estos pacientes.
Además, los cambios metabólicos causados por la acumulación de intermediarios tóxicos y el uso de sustratos desequilibrados pueden alterar la homeostasis de las células cardíacas y promover el crecimiento del cáncer.
En respuesta a un daño fisiopatológico y al estrés, se produce una reprogramación metabólica como un evento adaptativo tanto en las células cancerosas como en las cardíacas, lo que indica que ambas células comparten las mismas vías metabólicas.
Las adaptaciones de la angiogénesis son otro mecanismo común que favorece esta vinculación.
La hipertrofia de los cardiomiocitos provoca un desajuste entre la densidad capilar y el aumento de la demanda de oxígeno durante las primeras etapas de la sobrecarga de presión crónica, lo que estimula la expansión microvascular al inducir la secreción de factores angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular.
La angiogénesis es fundamental para el crecimiento y la diseminación del tumor en el cáncer, utilizando vasos tumorales disfuncionales para propagarse por todo el cuerpo.
Además, existe la hipótesis de que la activación neurohormonal también puede explicar el mayor riesgo de cáncer observado en la IC.
Esto está respaldado por una gran cantidad de datos experimentales que demuestran que la activación del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina-angiotensina-aldosterona promueve la progresión y la diseminación del cáncer a través de múltiples mecanismos.
Los efectos prooncogénicos del SNS están mediados principalmente por β-AR (beta arrestina), que se expresa tanto en células cancerosas como, lo que es más importante, en células no malignas en el microambiente tumoral.
En tercer lugar, la IC puede promover la oncogénesis a través de la liberación de factores circulantes cardíacos.
Los modelos preclínicos relevantes de ECV, incluidos los modelos quirúrgicos de infarto de miocardio e IC posterior, así como la estenosis aórtica, identifican varios factores sistémicos candidatos, incluidos factores circulantes específicos cardíacos (p. ej., serpinA3, periostina), que impulsan la aceleración inducida por la ECV del cáncer de colon, mama y pulmón.
Por último, las variantes genéticas patogénicas mutuas también pueden predisponer a los individuos tanto al cáncer como a la IC.
La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP por sus siglas en inglés de clonal hematopoiesis of indeterminate potential), como se mencionó anteriormente, es una entidad emergente en la que las mutaciones sanguíneas somáticas están presentes en individuos sin anomalías hematológicas establecidas.
Los estudios han demostrado que la presencia de CHIP se asocia con un mayor riesgo de cáncer hematológico, ECV, progresión de la enfermedad y mortalidad en la IC.
Además, varios genes asociados con miocardiopatías familiares parecen ser variantes genéticas relevantes en células cancerosas somáticas.
Curiosamente, las mutaciones somáticas en titina, distrofina y desmogleína se han asociado con diferentes etapas de la carcinogénesis.
Además, el diagnóstico de cáncer en pacientes con IC parece tener un fuerte impacto en el pronóstico de estos pacientes.
La mayoría de los estudios informaron un aumento en la muerte específica por cáncer en pacientes con IC (HR 2,17 (IC del 95 %: 1,23-3,84)), así como un aumento en la mortalidad general, lo que sugiere que el cáncer es más letal en pacientes con IC.
Este aumento en la mortalidad puede explicarse por varios factores.
Por un lado, el impacto del propio tumor sobre la homeostasis ya de por sí débil de los pacientes con IC puede hacerlos propensos al desarrollo de más cardiotoxicidades durante o después de las terapias antineoplásicas y reducir las posibilidades de sobrevivir a la cirugía oncológica, por lo que se aplica una terapia oncológica menos intensiva, lo que limita las opciones terapéuticas.
Por otro lado, la optimización y el aumento gradual de la dosis de la terapia cardiológica pueden verse comprometidos por el diagnóstico de cáncer y, a veces, representan un problema importante para mantener una terapia médica óptima para estos pacientes.
Además, los pacientes con cáncer en etapa terminal a menudo son excluidos de las terapias que mejorarían su expectativa de vida, como la implantación de dispositivos.
Aunque los autores sospechan que este fenómeno puede atribuirse en parte a una mayor vigilancia, también sugiere que los pacientes con IC tienden a tener enfermedades ocultas de diversas formas, que podrían identificarse mediante una reevaluación minuciosa.
Estos resultados encontrados en los estudios más recientes sugieren que se debería alentar más a los médicos a considerar la posibilidad de una enfermedad coexistente durante el seguimiento.
Por lo tanto, en los individuos con IC, el diagnóstico rápido de cáncer de novo puede ser crucial.
En los pacientes con IC, los médicos se centran con frecuencia en las consecuencias cardiovasculares.
Los pacientes con IC tienen peores resultados por cáncer superpuesto que los pacientes con cáncer o los pacientes con IC sola.
La decisión clínica puede modificarse en presencia de la enfermedad concurrente y la decisión de invertir en algunos procedimientos invasivos puede rechazarse en pacientes diagnosticados con cáncer en una etapa más avanzada.
Por lo tanto, las poblaciones con IC pueden necesitar una mayor atención en la detección del cáncer, ya que la detección temprana del cáncer podría conducir a mejores resultados clínicos.
Dados los diversos riesgos asociados con cada forma de enfermedad específica del sitio, el seguimiento puede centrarse particularmente en ciertos tipos de enfermedad (como el cáncer de pulmón).
Se necesitan más investigaciones para determinar si un programa de vigilancia activa y centrada en el cáncer puede mejorar el pronóstico de la IC, aunque se debe destacar que el mejor pronóstico que podría atribuirse a la detección del cáncer en pacientes con IC no ayudaría a reducir la carga social, porque las pruebas de detección del cáncer no se recomiendan en general en la actualidad y pueden no ser beneficiosas.
En cambio, los autores sugirieron que los médicos siempre consideren la posibilidad de cáncer al examinar a pacientes con IC y que los oncólogos evalúen el riesgo cardiovascular basal en los pacientes antes de comenzar una terapia contra el cáncer que pueda estar relacionada con toxicidad cardiovascular.
La superposición entre la IC y el cáncer es considerable y compleja.
Las investigaciones futuras en estos campos probablemente aclararán esta relación, lo que ayudará a comprender y tratar mejor estas dos enfermedades letales.
El grupo portugués destacó fortalezas y limitaciones de su investigación.
Reconocieron que utilizaron una estrategia de búsqueda amplia para capturar toda la información relevante.
Sin embargo, la evidencia en la literatura sobre este tema aún es limitada y encontraron pocos estudios que cumplieran con los criterios de inclusión.
Aunque observaron una asociación entre la IC y la incidencia de cáncer, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos a la hora de interpretar los resultados, y varias limitaciones de la literatura, así como de esta misma revisión sistemática y metaanálisis.
Los sesgos, como la vigilancia y la autoselección, no se pueden evitar cuando los datos se obtienen de estudios observacionales y no se puede establecer la causalidad debido al diseño del estudio.
A pesar de esto, pudieron tener en cuenta muchos factores de confusión potenciales relacionados tanto con la IC como con el cáncer que no estaban disponibles en investigaciones previas.
Sin embargo, aún persiste la posibilidad de confusión residual.
Algunos de estos estudios carecen de datos sobre enfermedades asociadas y factores de riesgo (p. ej., tabaquismo, consumo de alcohol, obesidad).
En estos estudios epidemiológicos, también se debe tener en cuenta la situación socioeconómica.
Las diferencias en el período de seguimiento también pueden limitar la interpretación de los resultados.
El hecho de que los pacientes con IC corran el riesgo de hospitalización y se sometan a más exámenes médicos puede dar lugar a un sobrediagnóstico de la enfermedad, que es otra preocupación importante en esta investigación.
Algunos autores, como Kwak, Banke, Bertero y Hasin excluyeron todo diagnóstico de cáncer en los primeros años de seguimiento tras el diagnóstico de IC, y Leedy y Roderburg ajustaron la frecuencia de consulta y las citas médicas.
Además, la mayoría de los estudios incluidos no proporcionaron datos suficientes para comprender el impacto claro de los diferentes tipos de IC, estratificados por fracción de eyección ventricular, en el diagnóstico y pronóstico del cáncer.
Sería interesante realizar más investigaciones en este campo, ya que la IC con fracción de eyección preservada y la IC con fracción de eyección reducida tienen características clínicas y procesos patológicos potencialmente distintos.
Otra preocupación importante fue la heterogeneidad en términos de demografía de la población, como lo demostraron la medición y el ajuste de los numerosos factores de confusión entre los estudios.
A pesar del uso de técnicas metaanalíticas apropiadas con modelos de efectos aleatorios, no pudieron explicar estas diferencias.
Sin embargo, múltiples análisis de sensibilidad encontraron que la estimación del riesgo fue sólida en varios componentes de calidad y la consistencia de los resultados en los estudios, los sitios de cáncer, el tiempo de seguimiento y los continentes respaldaron los hallazgos principales.
En conclusión, esta revisión sistemática y metaanálisis revelaron que la IC puede resultar en un aumento posterior de la incidencia de cáncer.
Estos hallazgos respaldaron estudios previos publicados en la literatura.
Los tipos de cáncer que tuvieron una mayor incidencia en pacientes con IC fueron el cáncer de pulmón, del sistema reproductor femenino y hematológico.
Además, concluyeron que tener un diagnóstico de IC al inicio del estudio conlleva un mayor riesgo de muerte por cáncer, lo que subrayó la importancia de la morbilidad no cardíaca y de la vigilancia del cáncer en el manejo de los pacientes con IC.
Sin embargo, debido al grado significativo de heterogeneidad en los estudios, los resultados deben evaluarse con cuidado.
Se requiere más investigación en esta área para aclarar los datos clínicos contradictorios e identificar los mecanismos subyacentes.
No obstante, considerando todo, cada paciente con IC que desarrolla cáncer tiene sus propias características únicas, y el manejo clínico y terapéutico debe ser personalizado para brindar la mejor atención cardiológica y oncológica y mejorar su pronóstico.
* Barbosa C, Cabrita A, Dias C, Martins E. The association between pre-existing heart failure and cancer incidence: A systematic review and meta-analysis. Rev Port Cardiol. 2024 Jul;43(7):399-414. English, Portuguese. doi: 10.1016/j.repc.2023.10.015. Epub 2024 Apr 6. PMID: 38583859.
