Fenotipos ecocardiográficos del trastorno miocárdico diabético
Un ensayo clínico internacional, llevado adelante por investigadores de Australia, Singapur, EEUU, Italia, Canadá y Francia analizó durante 15 meses las características ecocardiográficas de pacientes diabéticos que presentaban alteraciones miocárdicas*.
Este estudio fue llamado ARISE-HF, por sus siglas en inglés de Aldose Reductase Inhibition for Stabilization of Exercise Capacity in Heart Failure, que como indica su nombre fue un ensayo clínico que evaluó la eficacia y seguridad de un fármaco que se hallaba en investigación llamado AT-001 en comparación con placebo para pacientes con miocardiopatía diabética (DbCM).
Se había propuesto reclutar a 675 adultos en 27 sitios en todo Estados Unidos, así como en sitios en otros países.
AT-001 se desarrolló específicamente para atacar una causa subyacente de DbMD (Diabetic myocardial disorder) y se estudió para determinar si podía mejorar la capacidad de bomba del corazón y si podía prevenir el empeoramiento de la enfermedad.
Los autores advirtieron que de todos los pacientes con IC, el grupo con diabetes tipo 2 (DM2) tiene el mayor riesgo de resultados adversos.
La insuficiencia cardíaca (IC) puede ser la complicación cardíaca más común de la DM2 y fue la menos reconocida entre las enfermedades cardiovasculares en esta población.
Antes de que los pacientes presenten IC sintomática, comúnmente tienen IC en etapa B (SBHF por sus siglas en inglés de stage B heart failure), evidenciada por una estructura, función o biomarcadores anormales en pacientes con factores de riesgo, pero sin síntomas o signos de IC.
A pesar de tener síntomas mínimos o nulos, estos pacientes comúnmente muestran una capacidad de ejercicio reducida.
El reconocimiento de los pacientes durante esta etapa puede brindar una oportunidad para iniciar una terapia cardioprotectora y, por lo tanto, prevenir o retrasar la aparición de IC clínica.
Es más probable que la DM2 conduzca a ICFEp que a ICFEr, especialmente en individuos con presión arterial bien controlada y ausencia de enfermedad coronaria importante.
Aunque se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) son eficaces en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e ICFE manifiesta, su valor en la insuficiencia cardíaca en estadio B (ICB-estadio B) no está demostrado.
Existen múltiples causas de IC en la diabetes tipo 2, que van desde el trastorno miocárdico diabético (DbMD) informado por Rubler et al., hasta etiologías comunes de IC que incluyen hipertensión y enfermedad coronaria.
Se podría esperar que la variedad de diferentes mecanismos genere una variedad de fenotipos, potencialmente con diferentes implicancancias pronósticas y de manejo.
De hecho, los enfoques de diagnóstico para la disfunción subclínica del VI incluyen biomarcadores cardíacos elevados, así como varios fenotipos ecocardiográficos que se han diferenciado en un análisis de cohortes previos, que involucran remodelación, disfunción sistólica y diastólica (DD).
Sin embargo, las alteraciones agudas de la función miocárdica en respuesta a la hiperglucemia o la hipertensión pueden explicar algunos de estos hallazgos: estudios observacionales previos de fenotipos de diabetes tipo 2 tuvieron niveles inconsistentes de control metabólico.
Además, no se han investigado las implicancias de los subgrupos en el seguimiento.
El ensayo ARISE-HF (inhibición de la aldosa reductasa para la estabilización de la capacidad de ejercicio en la insuficiencia cardíaca) fue un estudio aleatorizado de fase 3 que mostró que un inhibidor de la aldosa reductasa (AT-001) era seguro pero no prevenía el deterioro de la capacidad funcional cardíaca en individuos con diabetes tipo 2 y SBHF, en comparación con placebo.
Los participantes tuvieron imágenes y biomarcadores al inicio y a los 15 meses, con metabolismo y presión arterial bien controlados y sin cardiopatía isquémica.
Por lo tanto, la base de datos ARISE-HF proporcionó una cohorte bien fenotipada para comprender mejor la presencia, expresión y evolución de SBHF entre individuos con diabetes tipo 2.
Se planteó la hipótesis de que;
(1) los fenogrupos de individuos con DbMD reflejarían la gravedad del compromiso funcional al inicio,
(2) los fenogrupos mostrarían diferencias en la evolución durante 15 meses de seguimiento.
En síntesis, el trastorno miocárdico diabético (DbMD, evidenciado por ecocardiografía o biomarcadores cardíacos anormales) es una forma de insuficiencia cardíaca en etapa B (SBHF, por sus siglas en inglés de state B of heart failure) con alto riesgo de progresión a IC manifiesta.
La SBHF se definió por una morfología y función anormales del VI y/o concentraciones anormales de biomarcadores cardíacos.
El objetivo fue comparar la evolución de cuatro grupos de DbMD basándose únicamente en biomarcadores, disfunción sistólica y diastólica únicamente, o su combinación.
El ensayo ARISE-HF (inhibición de la aldosa reductasa para la estabilización de la capacidad de ejercicio en la insuficiencia cardíaca) fue un ensayo aleatorizado de fase 3 de un inhibidor de la aldosa reductasa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) bien controlada.
Los 1858 participantes potenciales (edad 67 ± 7 años; 50 % mujeres) fueron evaluados para SBHF en función de la ecocardiografía anormal o biomarcadores (péptido natriurético tipo B N-terminal ≥ 40 ng/L o troponina cardíaca T de alta sensibilidad ≥ 10 ng/L [mujeres] y ≥ 16 ng/L [hombres]).
La capacidad de ejercicio (VO2 máximo) se redujo en 669 con DbMD (edad 68 ± 7, 50 % mujeres), y se reevaluó a los 15 meses.
Los 1463 (79%) participantes con DbMD fueron asignados a cuatro grupos;
– 907 (49%) mostraron una elevación aislada de biomarcadores cardíacos ,
– 301 (16%) con disfunción/hipertrofia sistólica ,
– 162 (9%) con disfunción diastólica y
– 93 (5%) comprendieron un grupo superpuesto (anomalías geométricas diastólicas, o sistólicas del VI combinadas).
El VO2 reducido ( <75% previsto) estuvo presente en 669 (46%);
– 72% de aquellos con disfunción sistólica y diastólica, – 56% de aquellos con disfunción sistólica e HVI,
– 53% de aquellos con disfunción diastólica y
– 38% con biomarcadores solos (p <0,0001).
En estos 669 pacientes seguidos durante 15 meses, hubo una pequeña disminución similar en el VO2 en todos los grupos.
Discutiendo las observaciones antedichas, los autores plantearon que en este estudio de evaluación del riesgo de IC, se identificaron ecocardiogramas y/o biomarcadores anormales en el 79% de > 1800 pacientes con DMT2 con riesgo elevado de IC a pesar de la falta de cardiopatía isquémica manifiesta y con un control glucémico y de la presión arterial adecuados.
La presentación fenotípica de este grupo con DbMD fue heterogénea, siendo los biomarcadores anormales los más comunes en ausencia de anomalías ecocardiográficas, seguidos de DD (sola o con disfunción sistólica) y un grupo más pequeño de disfunción sistólica aislada y/o hipertrofia del VI.
La capacidad funcional reducida estuvo presente en el 46%, pero esto también fue heterogéneo entre los grupos:
– solo el 38% de los pacientes con biomarcadores anormales,
– pero > 50% de los que tenían anomalías ecocardiográficas aisladas y
– > 70% de los que tenían múltiples anomalías ecocardiográficas.
Estos hallazgos sugirieron que una variedad de procesos biológicos subyacen a la DbMD.
Los datos de seguimiento mostraron que la evolución de la capacidad funcional fue similar, tal vez porque los pacientes fueron seleccionados en función de una capacidad funcional basal deteriorada.
Se subrayó la importancia de la disfunción subclínica
Esperar a que se desarrollen los síntomas antes de tratar a un paciente con IC conlleva el riesgo de que la patología cardíaca subyacente pueda estar demasiado avanzada para dar una respuesta sustancial a la terapia modificadora de la enfermedad.
La naturaleza asintomática de la IC en etapa temprana es la base de la reciente recomendación de la Asociación Estadounidense de Diabetes de realizar pruebas de detección de IC en DM, a fin de iniciar tratamientos cardioprotectores para prevenir la progresión a IC manifiesta.
Sin embargo, la posible desventaja de una estrategia de detección de IC es que el esfuerzo y el costo pueden dirigirse a pacientes con bajo riesgo.
Los pacientes con DM son un grupo «de riesgo» fácilmente definido para IC, y pueden constituir un grupo apropiado para probar el concepto de reconocimiento temprano y tratamiento de IC en etapa B.
Estos resultados indicaron que la selección de pacientes con DM2 en riesgo de IC, en función de la edad, la duración de la DM o el deterioro renal, proporcionó una frecuencia muy alta de estudios anormales (79%), muy similar a la prevalencia del 81% de SBHF en el estudio ARIC HF.
Los hallazgos de mayor compromiso funcional en pacientes con ecocardiografía y biomarcadores anormales en este estudio también coincidieron con los resultados en un seguimiento de 7 años de ARIC, que mostró que la SBHF definida por ecocardiografía (7%) o biomarcadores (8,5%) se asoció modestamente con un mayor riesgo de IC, y los pacientes con ambas señales tuvieron el mayor riesgo de IC (23%).
Ambos resultados apuntaron hacia una alta prevalencia de SBHF con la aplicación de las definiciones actuales: muchos de estos pacientes no progresarán a IC.
El uso de una combinación de múltiples parámetros fisiológicos podría identificar un subgrupo manejable en riesgo de progresión a IC manifiesta.
Se subrayó que la definición de DbMD fue variable.
Desde un punto de vista mecanicista, la DbMD está asociada con estrés oxidativo, inflamación vascular y disfunción endotelial.
Estos fenómenos pueden evidenciarse por cambios en la mecánica miocárdica (de ahí, GLS anormal por sus siglas en inglés de global longitudinal shortening strain, -deformación por acortamiento longitudinal global-) y liberación de péptidos natriuréticos.
Varios estudios recientes mostraron gradaciones de prevalencia, pronóstico y posible respuesta terapéutica con categorías basadas en biomarcadores anormales y/o ecocardiografía, diferentes grados de alteración ecocardiográfica y su combinación.
Este estudio se sumó a estas observaciones al mostrar gradaciones en la alteración funcional utilizando el mismo enfoque.
Si bien los puntos de corte para todos estos parámetros fueron arbitrarios, fue tranquilizador encontrar que los grupos de biomarcadores y ecocardiográficos mostraron diferencias similares en los dos puntos de corte seleccionados.
También se destacó la capacidad funcional deteriorada de los pacientes.
Los mecanismos subyacentes de la enfermedad del músculo cardíaco en los participantes de este estudio pudieron contribuir a la capacidad funcional deteriorada (evidenciada en este estudio por una puntuación PASE y VO 2 más bajos), un hallazgo común en SBHF a pesar del estado asintomático de los participantes (evidenciado aquí por anomalías mínimas de KCCQ, -por sus siglas en inglés de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire).
Si bien los datos ecocardiográficos, de biomarcadores y de ejercicio tuvieron importancia pronóstica en este contexto, ninguna de estas asociaciones fue específica para DbMD.
El VO 2 reducido en particular pudo estar impulsado por la patología relacionada con DM en todo el sistema de transporte de oxígeno, incluidas las complicaciones pulmonares, cardiovasculares y del músculo esquelético.
No obstante, el punto sigue siendo que ninguno se encuentra exclusivamente en DbMD temprano, lo que implica que un proceso de detección puede necesitar incluir múltiples modalidades fisiológicas.
Entre los participantes considerados en este análisis, 691 con capacidad funcional deteriorada (posiblemente una población más avanzada con DbMD) fueron asignados aleatoriamente para recibir AT-001, un inhibidor de la aldosa reductasa altamente potente.
Curiosamente, la frecuencia de menor capacidad funcional varió según el fenotipo de DbMD.
Sin embargo, la terapia con aldosa reductasa no estabilizó la capacidad de ejercicio, ni en el grupo en general ni en los subgrupos fenotípicos.
Estos se mantuvieron estables durante el seguimiento; no hubo diferencias en la evolución del deterioro del ejercicio entre aquellos con capacidad de ejercicio reducida al inicio.
Los autores destacaron fortalezas y limitaciones de su protocolo.
El estudio proporcionó una fenotipificación detallada de un gran número de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en riesgo de insuficiencia cardíaca, pero con un buen control de la glucemia y la presión arterial.
Los resultados se obtuvieron a partir de la evaluación inicial de un ensayo clínico, y esto proporcionó el beneficio de la adquisición e interpretación uniformes proporcionadas por los laboratorios centrales para la ecocardiografía y las pruebas cardiopulmonares.
En la práctica clínica, los fenotipos podrían modificarse por un control glucémico y de la presión arterial menos adecuado, y la coexistencia de enfermedad renal crónica y otras comorbilidades, mientras que una característica común de los ensayos fue la selección de pacientes con glucemia y presión arterial controladas.
Por otro lado, el control de estos aspectos permitió que el análisis evalúe las consecuencias miocárdicas subyacentes de la diabetes mellitus tipo 2, en lugar de las respuestas agudas del miocardio a la alteración metabólica.
La falta de asociación de los fenogrupos con la progresión del ejercicio puede reflejar el nivel de deterioro inicial en todos los participantes sometidos a seguimiento; solo se realizó un seguimiento a los 12 meses de los participantes con capacidad de ejercicio deteriorada.
Como conclusiones, estos resultados del ensayo ARISE-HF mostraron una alta prevalencia de SBHF, así como heterogeneidad en la ecocardiografía, los biomarcadores y la capacidad de ejercicio en la DbMD temprana.
Sin embargo, un pequeño grupo de pacientes con múltiples fisiopatologías subyacentes fueron los que tuvieron la capacidad funcional más deteriorada.
* Marwick TH, Lam C, Liu Y, Del Prato S, Rosenstock J, Butler J, Ezekowitz J, Ibrahim NE, Tang WHW, Zannad F, Perfetti R, Januzzi JL. Echocardiographic phenotypes of diabetic myocardial disorder: evolution over 15 months follow-up in the ARISE-HF trial. Cardiovasc Diabetol. 2025 Jan 13;24(1):16. doi: 10.1186/s12933-024-02554-y. PMID: 39806375; PMCID: PMC11730511.
