Ivabradina para la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en pacientes con cáncer, principalmente de mama
Investigadores que se desempeñan en la Clínica de Enfermedades Cardíacas y Vasculares del Instituto de Medicina Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vilna, en el Centro de Cardiología y Angiología del Hospital Universitario de Vilna «Clínicas Santaros”, en el Departamento de Oncología Médica del Instituto Nacional del Cáncer, de Vilna y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Vilna, Lituania, publicaron en la edición del 9 de diciembre de 2023 de Medicina de Kaunas, los resultados de un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y abierto que analizó la eficacia y seguridad de la ibravidina como protector de la cardiotoxicidad de las antraciclinas en mujeres portadoras de CA de mama*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy se ocupará de comentar los resultados de este estudio.
Para introducir el tema, los autores lituanos indicaron que las antraciclinas (AC) han sido la base del tratamiento de muchos cánceres sólidos y neoplasias hematológicas durante más de 60 años.
Sin embargo, estos fármacos quimioterápicos son la causa más común de cardiotoxicidad inducida por quimioterapia que limita el tratamiento óptimo del cáncer.
Por lo tanto, se están realizando amplios esfuerzos para encontrar la mejor estrategia cardioprotectora para evitar o reducir la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas (AIC, por sus siglas en inglés de anthracycline-induced cardiotoxicity).
Los betabloqueantes (BB) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueadores del receptor de angiotensina (IECA/ARA II) se utilizan para tratar este tipo de cardiotoxicidad, pero los efectos inotrópicos adversos y reductores de la presión arterial limitan su uso.
Esto es particularmente importante para los pacientes oncológicos, que a menudo experimentan hipotensión debido a la pérdida de peso, vómitos y diarrea.
Anker et al. demostraron que una frecuencia cardíaca umbral de ≥75 latidos por minuto (LPM) fue un predictor independiente de mortalidad en pacientes con cáncer colorrectal, de páncreas y de pulmón de células no pequeñas.
La ivabradina es un fármaco que reduce la FC sin efecto sobre la presión arterial indicado en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática y función sistólica ventricular izquierda (FEVI) reducida que están en ritmo sinusal y tengan una frecuencia cardíaca ≥75 lpm a pesar de la dosis máxima tolerada de BB, o cuando los BB están contraindicados.
La reducción de la taquicardia mejora el estado oxidativo e inflamatorio, la disfunción endotelial y la rigidez arterial, además de mejorar la perfusión miocárdica.
Estos efectos pueden beneficiar a los pacientes con enfermedades cardiovasculares, pulmonares y renales crónicas y cáncer.
Además, se ha demostrado que la ivabradina reduce las muertes cardiovasculares y las hospitalizaciones en pacientes con IC y frecuencia cardíaca elevada.
La mayoría de los datos sobre los efectos cardioprotectores de la ivabradina contra la miocardiopatía inducida por doxorrubicina se basan en estudios experimentales en ratas.
En estos estudios, la ivabradina demostró un efecto antirremodelación por múltiples mecanismos, incluidos efectos antifibróticos, antiinflamatorios, antioxidantes y antiapoptóticos.
Un estudio de 2017 realizado por Vasyuk et al. investigó los efectos cardioprotectores de la ivabradina en un estudio aleatorizado en el que participaron mujeres con cáncer de mama tratadas con doxorrubicina.
Demostró que la ivabradina era segura, no causaba bradicardia, reducía las palpitaciones de las pacientes y ayudaba a preservar la deformación longitudinal global (GLS, por sus siglas en inglés de global longitudinal deformation) o strain longitudinal del ventrículo izquierdo normal.
En este estudio no se evaluaron los biomarcadores cardíacos.
Los autores lituanos plantearon la hipótesis de que la ivabradina podría proteger a los pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia con antraciclinas contra la AIC y la insuficiencia cardíaca.
Por lo tanto, realizaron este ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, abierto y de un solo centro para investigar los efectos protectores de la ivabradina en pacientes adultos con cáncer sometidos a quimioterapia con antraciclinas.
Sintetizando lo dicho, la terapia contra el cáncer que contiene antraciclinas se asocia con disfunción cardíaca relacionada e insuficiencia cardíaca (IC).
Los medicamentos cardioprotectores convencionales pueden complicarse con frecuencia por su efecto reductor de la presión arterial.
Recientemente, se demostró que la frecuencia cardíaca en reposo elevada predice de forma independiente la mortalidad en pacientes con cáncer.
Como fármaco reductor de la frecuencia cardíaca sin afectar la presión arterial, la ivabradina podría presentar una alternativa para el tratamiento de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
Este estudio tuvo como objetivo investigar los probables efectos protectores de la ivabradina en pacientes con cáncer con frecuencia cardíaca elevada (>75 latidos por minuto) sometidos a quimioterapia con antraciclinas.
Los pacientes remitidos por oncólogos para la estratificación del riesgo cardiovascular inicial antes de la quimioterapia con antraciclinas que cumplieron con los criterios de inclusión y no tuvieron criterios de exclusión fueron asignados aleatoriamente a una de dos estrategias: ivabradina 5 mg dos veces al día (grupo de intervención) o controles.
Se realizaron electrocardiogramas, ecocardiogramas transtorácicos con determinación del strain longitudinal global (GLS), troponina I (Tn I) y propéptido natriurético N-terminal (NT-proBNP) al inicio, después de dos y cuatro ciclos de quimioterapia y a los seis meses de seguimiento.
El criterio de valoración principal fue la prevención de una reducción >15% en GLS.
Los criterios de valoración secundarios fueron los efectos de la ivabradina sobre la Tn I, el NT-proBNP, la disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo (VI), la disfunción del ventrículo derecho y los índices de trabajo miocárdico.
Se incluyeron en el estudio 48 pacientes; 21 fueron asignados aleatoriamente al grupo de ivabradina y 27 al grupo control.
Se detectó una reducción de GLS 2,9 veces menos a menudo en pacientes que recibieron ivabradina que en el grupo de control, pero este cambio no fue significativo (OR [IC del 95%] = 2,9 [0,544, 16,274], p = 0,208).
La incidencia de elevación de troponina I fue cuatro veces mayor en el grupo de control (OR [IC del 95%] = 4,0 [1,136, 14,085], p = 0,031).
No hubo cambios significativos en NT-proBNP entre los grupos, pero el aumento en NT-proBNP fue casi un 12% mayor en el grupo de control (OR [IC del 95%] = 1,117 [0,347, 3,594], p = 0,853).
La disfunción diastólica del VI se encontró 2,7 veces más frecuentemente en los controles (OR [IC del 95%] = 2,71 [0,49, 15,10], p = 0,254).
Los pacientes del grupo de ivabradina tuvieron menos probabilidades de ser diagnosticados con CTRCD (por sus siglas en inglés de cancer-therapy-related cardiac dysfunction, -disfunción cardíaca relacionada con la terapia del cáncer) asintomático leve durante el estudio (p = 0,045).
No se observaron diferencias en la función del ventrículo derecho.
Se encontró una diferencia significativa entre los grupos en el trabajo global y el índice de trabajo global a los seis meses a favor del grupo de ivabradina ( p = 0,014 y p = 0,015) .= 0,025).
La ivabradina no tuvo efectos adversos sobre la conducción intracardíaca, la repolarización ventricular o la presión arterial.
Sin embargo, se informaron efectos secundarios visuales (fosfenos) en el 14,3% de los pacientes.
Discutiendo estas observaciones, los autores plantearon que realizaron este ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y abierto para evaluar el uso de ivabradina para la prevención primaria de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
El estudio fue el primero en investigar las propiedades cardioprotectoras de la ivabradina y proporcionó un análisis integral de los cambios en los biomarcadores cardíacos y los parámetros ecocardiográficos durante la quimioterapia antraciclínica.
Los efectos cardioprotectores de la ivabradina pueden explicarse por los efectos pleiotrópicos.
Reduce la frecuencia cardíaca sin afectar la función inotrópica del miocardio, reduciendo la demanda de oxígeno y manteniendo el tiempo diastólico.
Como resultado, reduce el estrés miocárdico y puede mejorar la deformación miocárdica y la microcirculación coronaria después de la exposición a antraciclinas.
En estudios con animales, la ivabradina ejerce efectos antirremodeladores a través de múltiples mecanismos, incluidos efectos antifibróticos, antiinflamatorios, antioxidantes y antiapoptóticos.
Compararon sus resultados con cuatro ensayos importantes que examinaron los efectos cardioprotectores de los IECA y los BB en la cardiopatía inducida por antraciclinas:
OVERCOME (“Prevención de la disfunción ventricular izquierda con enalapril y carvedilol en pacientes sometidos a quimioterapia intensiva para el tratamiento de hemopatías malignas”),
PRADA (“Prevención de la disfunción cardíaca durante la terapia adyuvante del cáncer de mama”),
CECCY (“Carvedilol para la prevención de la cardiotoxicidad relacionada con la quimioterapia”) e
ICOS-ONE (“Un ensayo aleatorizado multicéntrico que comparó dos estrategias para guiar la prevención con enalapril: el ensayo de la International Cardio-Oncology Society-one”).
Las similitudes y diferencias se enumeran a continuación.
Reducción del GLS durante la quimioterapia cardiotóxica
GLS es una medida ecocardiográfica de la función ventricular izquierda que es un marcador más sensible de disfunción miocárdica subclínica que la FEVI.
La terapia con antraciclinas se asocia con lesión de cardiomiocitos, pérdida de función contráctil cardíaca, inflamación y desarrollo de fibrosis difusa, que puede disminuir el strain longitudinal.
La disminución de GLS en pacientes tratados con antraciclinas es un marcador esencial de disfunción miocárdica subclínica y puede ayudar a identificar pacientes con mayor riesgo de desarrollar eventos cardíacos clínicamente significativos.
Sin embargo, GLS no se ha utilizado ampliamente en ensayos clínicos para evaluar la disfunción del VI.
Además, los investigadores a menudo han utilizado diferentes tasas de disminución en GLS, lo que dificulta la comparación de datos.
La reducción >15% en GLS se observó en el 19% de los pacientes lituanos en comparación con el 22-31% en otros estudios.
Los resultados de GLS fueron consistentes con el ensayo aleatorizado que investigó las propiedades cardioprotectoras de la ivabradina en pacientes con cáncer de mama tratados con antraciclina, que mostró la preservación del GLS medio con ivabradina.
Se han observado efectos positivos en el GLS con el tratamiento con candesartán.
Aumento de los niveles de Tn I
En ensayos previos de terapia cardioprotectora se observó con frecuencia un aumento de los niveles de troponina, que no se asoció necesariamente con un deterioro temprano de la función del VI, y se observó una clara dependencia de la dosis de antraciclinas.
Se informó una mejora de la elevación de la troponina en pacientes tratados con carvedilol y metoprolol.
Los autores observaron que la quimioterapia que contenía antraciclinas aumentó la troponina I, incluso cuando se utilizaron dosis bajas a moderadas de antraciclinas en pacientes con un bajo riesgo de cardiotoxicidad.
En el estudio lituano, la elevación de la troponina se encontró en casi el 42% de los pacientes y fue más común después de cuatro ciclos de quimioterapia.
Estudios previos han informado elevaciones de troponina en aproximadamente el 25-30% de los pacientes tratados con antraciclinas.
Por lo tanto, una frecuencia ligeramente mayor de elevación de troponina en la muestra podría deberse a diferencias en la evaluación (realizaron una prueba de troponina I de alta sensibilidad en todos los pacientes) y pruebas más frecuentes.
El tratamiento con ivabradina redujo significativamente la incidencia de la cardiotoxicidad por antraciclina medida por la concentración de troponina.
Aumento de los niveles de péptidos natriuréticos
El aumento de los péptidos natriuréticos se observó en todos los ensayos de tratamiento cardioprotector con IECA y BB, sin efecto de diferentes terapias en su frecuencia.
De manera similar, la elevación de los péptidos natriuréticos no difirió entre los grupos de intervención y control en el estudio de los autores.
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Desarrollo de la disfunción diastólica
La disfunción o el deterioro diastólico pueden predisponer el desarrollo de IC y es un signo temprano de lesión cardiotóxica.
En un estudio retrospectivo previo de pacientes cardio-oncológicos, los autores demostraron que la disfunción diastólica empeora la supervivencia en pacientes con cáncer.
En los ensayos de tratamiento cardioprotector, hasta ahora solo el tratamiento con carvedilol tuvo un efecto beneficioso sobre la función diastólica.
La ivabradina no afectó la frecuencia de disfunción diastólica en la cohorte aquí considerada.
En el estudio, se diagnosticó disfunción diastólica en el 17% de los pacientes, en comparación con hasta el 40% en otros estudios de pacientes tratados con antraciclinas.
Esta diferencia podría explicarse por el hecho de que la evaluación de la función diastólica es compleja y depende de varios cambios en los parámetros ecocardiográficos, la edad del paciente y los factores de riesgo CV.
Deterioro de la función sistólica del VI
La disfunción cardíaca significativa relacionada con la terapia del cáncer (definida como una reducción del 10% en la fracción de eyección del VI, con valores menores del 50%) es rara con dosis modernas de antraciclina, con una prevalencia del 1-2%.
Esto puede explicarse por las dosis más bajas de AC utilizadas y un mejor manejo de los pacientes con alto riesgo de cardiotoxicidad.
La exclusión de pacientes con alto riesgo de cardiotoxicidad en el ensayo lituano debido al uso de medicamentos concomitantes puede explicar la baja prevalencia esperada de CTRCD grave.
La baja incidencia de cardiotoxicidad moderada a grave en ensayos de tratamiento cardioprotector con IECA y BB corresponde a los datos observados aquí.
Sin embargo, se diagnosticó CTRCD asintomática leve en más de la mitad de los pacientes (60%), casi el doble de frecuencia que en los pacientes del registro CARDIOTOX (31,6%).
Encontraron que prevenir la cardiotoxicidad inducida por antraciclina con ivabradina tuvo menos probabilidades de resultar en CTRCD asintomática leve; la incidencia de una reducción significativa del GLS fue un 40% menor, la incidencia de elevación de troponina fue cuatro veces menor y la incidencia de aumento de NT-proBNP fue un 12% menor en los pacientes tratados con ivabradina en comparación con los controles.
Además, el rendimiento cardíaco se vio menos afectado en lo que respecta a los parámetros de trabajo miocárdico.
Alteraciones del rendimiento miocárdico
Aunque la GLS es un método más sensible para evaluar la función sistólica del VI que la FEVI, tiene la desventaja de depender de las condiciones de carga del VI.
La evaluación no invasiva de los índices de trabajo miocárdico mejora la evaluación del rendimiento miocárdico al incorporar la carga y la tensión en el análisis.
Los tratamientos cardiotóxicos contra el cáncer afectan negativamente a los índices de trabajo miocárdico, lo que indica una disminución de la función cardíaca.
La extensión y el momento de estos cambios pueden variar según el tipo y la dosis del tratamiento del cáncer y los factores individuales del paciente.
Hasta donde se sabe, el grupo lituano fue el primero en investigar el efecto de la ivabradina sobre los cambios en los índices de MW (myocardial work).
Observaron un efecto beneficioso significativo de la ivabradina, particularmente en el GWI y el GCW.
La estimación de los parámetros de trabajo miocárdico puede considerarse como un posible punto final para los ensayos de cardio-oncología.
Los datos presentados respaldaron evidencia previa de que la evaluación temprana de la cardiotoxicidad subclínica (mediante la medición de los índices Tn I, NT-proBNP, GLS y MW) en pacientes sometidos a terapia cardiotóxica contra el cáncer puede conducir a la detección temprana de la disfunción del VI y al inicio oportuno de un tratamiento adecuado para prevenir complicaciones graves y mejorar la supervivencia en pacientes con cáncer.
Creemos que las propiedades cardioprotectoras de la ivabradina podrían demostrarse en una población más grande de pacientes con cáncer, incluidos aquellos con mayor riesgo de cardiotoxicidad.
Limitaciones del estudio
Las principales limitaciones del ensayo fueron que se trató de un ensayo en un solo centro con un número pequeño de pacientes.
Este estudio puede interpretarse como un estudio piloto y, con un nuevo cálculo del tamaño de la muestra basado en los datos recopilados, se justifican más investigaciones.
Además, el estudio solo incluyó mujeres con la prevalencia más alta de cáncer de mama.
Por lo tanto, los resultados no se pueden generalizar a poblaciones más grandes.
Los autores planean tener pacientes de todos los géneros con diferentes tipos de cáncer que debían recibir tratamiento con antraciclinas, pero solo pudieron incluir mujeres con cáncer de mama en esta presentación.
Creen que la razón principal fue que la mayoría de los pacientes tratados con antraciclinas son mujeres con cáncer de mama.
Otra limitación fue que solo se pudieron incluir pacientes con un riesgo bajo de cardiotoxicidad.
Sin embargo, la inclusión de pacientes con un riesgo alto de cardiotoxicidad en ensayos cardioprotectores es un desafío porque la mayoría ya está siendo tratada con IECA/ARAII y BB, que se sabe que tienen efectos cardioprotectores beneficiosos.
Como los resultados del seguimiento pueden haber sido influenciados por el tratamiento cardioprotector con IECA en CTRCD, consideraron que no era ético negar el tratamiento en este caso.
Conclusiones
La ivabradina puede proteger a las pacientes tratadas con antraciclinas, principalmente a aquellas con cáncer de mama y frecuencia cardíaca elevada, de la cardiotoxicidad, caracterizada por un nuevo aumento de los niveles de troponina y disfunción miocárdica subclínica diagnosticada mediante índices de trabajo miocárdico.
Se necesitan ensayos multicéntricos más amplios para proporcionar evidencia estadísticamente sólida.
Palabras clave: cardio-oncología, cardiotoxicidad inducida por terapia del cáncer, prevención de la cardiotoxicidad
* Čiburienė E, Aidietienė S, Ščerbickaitė G, Sadauskienė E, Sudavičienė D, Baltruškevičienė E, Brasiūnienė B, Drobnienė M, Čelutkienė J. Ivabradine for the Prevention of Anthracycline-Induced Cardiotoxicity in Female Patients with Primarily Breast Cancer: A Prospective, Randomized, Open-Label Clinical Trial. Medicina (Kaunas). 2023 Dec 9;59(12):2140. doi: 10.3390/medicina59122140. PMID: 38138243; PMCID: PMC10745010.
