El papel de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en pacientes con síndrome metabólico y disfunción endotelial
Investigadores que se desempeñan en instituciones de Eslovaquia y el Reino Unido, llevaron adelante un ensayo clínico controlado y randomizado que analizó el rol de la suplementación dietaria con ácidos grasos poliinsaturados omega 3 en pacientes afectados con síndrome metabólico y disfunción endotelial*.
La NOTICIA DEL DÍA comentará estos hallazgos.
Los autores partieron de indicar que a pesar de los avances en cardiología preventiva, la mortalidad cardiovascular (CV) sigue siendo alta a nivel mundial.
Asimismo señalaron que el síndrome metabólico (SM) se define como la presencia simultánea de factores de riesgo cardiovasculares y cardiometabólicos lipídicos y no lipídicos que aumentan significativamente el riesgo de trastornos cardiovasculares, así como de diabetes tipo 2 (DM2).
Un rasgo común de estos factores de riesgo es el hecho de que causan disfunción endotelial (DE), la cual desempeña un papel importante en el desarrollo y la manifestación clínica de la aterosclerosis.
Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3) utilizados para la prevención primaria y secundaria de trastornos cardiovasculares se asocian actualmente con un amplio espectro de evidencias en el marco de la medicina basada en la evidencia.
Sus efectos antiinflamatorios, antitrombóticos, antiarrítmicos y reductores de triglicéridos (a dosis altas) están bien establecidos y a menudo se asocian con un aumento del colesterol HDL.
Por estos motivos, el objetivo de este trabajo fue evaluar el posible efecto de los AGPI n-3 sobre la FE en pacientes con SM.
La primera evidencia de los beneficios de los PUFA n-3 se originó en la década de 1970, con base en informes publicados que revelaban una reducción en la prevalencia de la enfermedad cardíaca isquémica (IHD por sus siglas en inglés de ischemic heart disease) y la diabetes en esquimales inuit, que vivían en Groenlandia y que se encontró que tenían altos niveles de PUFA n-3 debido a una ingesta excesiva de grasa de pescado que contenía PUFA n-3.
Estos informes se han ampliado en las últimas décadas, se han extendido, complementado y analizado en estudios clínicos adicionales.
Los resultados de los estudios GISSI Prevenzione y DART presentan una explicación de varios efectos de los PUFA n-3.
Los datos clínicos que apoyan una reducción en la progresión de la aterosclerosis con PUFA n-3 se originaron en SCIMO (Study on the Prevention of Coronary Atherosclerosis by Intervention with Marine Omega-3 fatty acids, –Estudio sobre la prevención de la aterosclerosis coronaria mediante la intervención con ácidos grasos omega-3 marinos-).
Este estudio realizó un análisis cuantitativo de la progresión y regresión de la placa en las arterias coronarias.
Con base en datos extensos de medicina basada en evidencia en la prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares, los PUFA n-3 tienen su papel en las recomendaciones de organizaciones internacionales y globales.
Teniendo en cuenta los resultados de estudios previos, el estudio actual fue diseñado para evaluar el papel de la suplementación con PUFA n-3 en la FE en pacientes con SM en comparación con un grupo placebo.
En resumen de los expresado, el síndrome metabólico (SM) representa varias enfermedades que abarcan un grupo heterogéneo de anomalías bioquímicas y fisiológicas caracterizadas por alteraciones estructurales y funcionales en el miocardio, incluido el endotelio de las arterias coronarias.
El SM también afecta a una parte sustancial de la población mundial.
Comprender los factores de riesgo, el desarrollo y el tratamiento asociados con el SM son de suma importancia para la identificación temprana, el tratamiento y la prevención.
De esta forma, este estudio fue diseñado para evaluar el papel de la suplementación de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGPI n-3) en la función endotelial en pacientes con SM.
A tales fines se inscribió a un total de 80 pacientes con SM, divididos en dos grupos.
El estudio evaluó la función endotelial (FE) en sujetos antes y después de un tratamiento de tres meses con PUFAs n-3 en una dosis de 2,4 g diarios (800 mg, tres veces al día) vs. placebo, utilizando un dispositivo Endo-PAT2000 (Itamar Medical Ltd., Cesarea, Israel) midiendo el índice de hiperemia reactiva (un parámetro de FE) y el Índice de Aumento (un parámetro de rigidez arterial).
También se evaluaron los niveles plasmáticos de glutatión peroxidasa, homocisteína, apolipoproteína B y lipoproteína para comparación.
Los resultados mostraron que el valor promedio del índice de hiperemia reactiva antes del tratamiento con PUFAs n-3 fue de 1,62 ± 0,42, en comparación con 1,96 ± 0,62 al final del estudio ( p < 0,005).
El Índice de Aumento cambió de 14,66 ± 19,55 a 9,21 ± 15,64 después del tratamiento ( p = 0,003) con PUFA n-3.
Los resultados también revelaron una disminución estadísticamente significativa en la apolipoproteína B (0,94 ± 0,36 frente a 1,13 ± 0,35, p = 0,001) y la homocisteína (19,31 ± 5,29 frente a 13,78 ± 3,05, p = 0,001) y un aumento en los niveles plasmáticos de glutatión peroxidasa (41,65 ± 8,90 frente a 45,20 ± 8,01), p = 0,001.
Al analizar sus observaciones, los autores plantearon que en este ensayo piloto breve se empleó un total de 40 pacientes tratados con n-3 PUFA y 40 pacientes que recibieron placebo.
Según la literatura, los ensayos pequeños iniciales requieren alrededor de 20 a 80 sujetos, en comparación con los ensayos de fase 2 que requieren de 100 a 200 sujetos.
En lugar de utilizar el mínimo de 20 sujetos, se consideró que 40 pacientes proporcionarían un valor significativo convincente al comparar las dos cohortes.
Así, el grupo n-3 PUFA consistió en un 56,5 % (23) hombres y un 43,5 % (17) mujeres con una edad media de 60,5 años, con un rango de 31 a 81 años.
Curiosamente, muchos de estos pacientes estaban en edad laboral.
Basándose no solo en los datos de la medicina basada en la evidencia, sino también en este ensayo piloto actual, es posible concluir que los PUFA n-3 representan un beneficio para los pacientes con SM debido a su efecto reductor de lípidos a través de su efecto positivo sobre la dislipidemia aterogénica.
También se demostró que la suplementación con PUFA n-3 puede conducir a una mejora en la DE en pacientes con SM en comparación con un grupo placebo.
Por lo tanto, es tentador sugerir que los PUFA n-3 ejercen un efecto beneficioso protector sobre el proceso aterogénico en los vasos sanguíneos.
Estos hallazgos sugirieron que existe un uso potencialmente beneficioso para los PUFA n-3 en un tratamiento integral del SM, especialmente porque la DE representa el denominador común básico en la patogénesis de todos los componentes del SM.
La DE se presenta en las primeras etapas de la aterosclerosis, donde los trastornos en la reactividad de los vasos sanguíneos preceden a los cambios estructurales en la pared vascular, resultantes de la acción conjunta de todos los factores aterogénicos y ateroprotectores.
La mayoría de los factores de riesgo conocidos de la aterosclerosis, como la dislipidemia, la hipertensión, la diabetes, el tabaquismo, la edad, la inactividad y la menopausia, están todos asociados con la DE.
En los últimos 10 años, la atención se centró en otros factores de riesgo importantes.
Estos incluyeron
- ApoB,
- ApoA,
- triglicéridos,
- lipoproteínas ricas en triglicéridos,
- partículas LDL pequeñas y densas,
- LDL oxidada,
- anticuerpos LDL oxidados,
- Lp(a),
- Hcy (homocisteína) y
- proteína C reactiva (PCR) medida utilizando un método de alta sensibilidad (hsCRP).
Como tal, es importante discutir los factores de riesgo y los marcadores de DE observados en el estudio actual.
La medición de ApoB en pacientes con SM es de suma importancia.
Estos pacientes a veces tienen niveles normales, pero su LDL consiste en la población de las llamadas “partículas LDL pequeñas y densas”, con un potencial aterogénico muy alto.
Estas partículas LDLD pequeñas y densas contienen un mayor porcentaje de ApoB, y cuya medición ayuda a estimar mejor la proporción de esta población de LDL de alto riesgo.
El estudio AMORIS (Apolipoprotein Mortality Risk Study), así como el gran estudio internacional INTERHEART, han demostrado que los niveles de apoproteína B, así como la relación apoB/apoA-I, pueden mejorar significativamente la estimación del riesgo cardiovascular.
En el estudio actual, los datos han demostrado que la suplementación de PUFA n-3 en pacientes con SM puede conducir a una disminución significativa de ApoB.
Resultados similares durante un período de 12 semanas también han sido mostrados por el estudio aleatorizado multicéntrico, MARINE.
Sin embargo, hay que reconocer que en este estudio sólo se complementó con EPA (ácido eicosatetraenoico), a diferencia del estudio actual, donde se utilizó una combinación de EPA+DHA (ácido desoxihexoso), con EPA en una dosis de al menos 155 g y DHA en al menos 520 g).
Otro factor de riesgo de la DE es la hiperhomocisteinemia (Hcy), aunque su relación causal con el riesgo CV es objeto de controversia y discusión.
Sin embargo, estudios aleatorizados de gran tamaño como NORVIT y HOPE-2 SEARCH no lograron demostrar que una reducción de la Hcy llevaría a una disminución del riesgo CV, al igual que el estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego “SU.FOL.OM3”.
En un estudio de Blacher et al. demostraron que el ácido fólico (vitaminas del grupo B) puede provocar una disminución significativa de Hcy tras el tratamiento con PUFAs n-3, pero sorprendentemente, esto no ha dado como resultado una reducción de la morbilidad CV.
En el estudio actual, tras la suplementación con PUFAs n-3, los resultados mostraron una disminución significativa de los niveles de Hcy.
Sin embargo, para demostrar el efecto de la morbilidad CV, se necesita una observación más prolongada con una población de pacientes más grande, así como emplear una dosis más alta de PUFAs n-3 que la utilizada en SU.FOL.OM3.
A su vez, este podría ser, por tanto, el objetivo de futuros estudios clínicos.
Sin embargo, un hallazgo interesante implica el hecho de que Hcy, probablemente a través del aumento del estrés oxidativo vascular y la aterotrombosis, puede suprimir parcialmente la expresión del gen go GPX-1, ubicado en el cromosoma 3p21.3.
Entre los muchos factores que contribuyen al riesgo de aterosclerosis en plasma, se hace gran hincapié en GPX-3, una peroxidasa extracelular básica, que desempeña un papel significativo en la modulación del estrés oxidativo.
Una falta de GPX-3 se asocia con la disponibilidad biológica reducida de óxido nítrico y el aumento de la activación de las plaquetas.
En el estudio actual, después del tratamiento con PUFAs n-3, los datos han mostrado un aumento significativo de GPX, confirmando así el efecto antioxidante paralelo de los PUFAs n-3, que pueden afectar significativamente la DE y el proceso de aterogénesis.
Otro factor de riesgo independiente del desarrollo de trastornos cardiovasculares es el aumento del nivel de Lp(a), como lo muestran los metaanálisis de estudios epidemiológicos actualmente disponibles.
La Lp(a) aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular y muerte asociada con eventos vasculares en hombres de edad avanzada, independientemente de los niveles de colesterol LDL.
Una reducción en Lp(a) es la prioridad secundaria, después de una reducción del colesterol LDL y el colesterol total.
En la población de pacientes del estudio actual, los PUFA n-3 no redujeron significativamente la Lp(a), y los niveles plasmáticos de reclutamiento no alcanzaron valores significativos en absoluto.
La DE desempeña un papel importante en el síndrome de COVID prolongado, como se informó en artículos recientes, donde la COVID-19 puede perjudicar la DE directamente, ya sea como un efecto viral o a través de la respuesta inflamatoria de las citocinas en las células endoteliales a la biodisponibilidad reducida del óxido nítrico.
Más común en pacientes con síntomas no respiratorios, los síntomas prolongados de COVID-19 podrían ser persistentes debido a la DE y, por lo tanto, se podría ofrecer una mejor atención a los pacientes con suplementos de PUFA n-3.
Estas conclusiones deben confirmarse mediante otro ensayo piloto controlado con placebo.
Además de la evaluación de laboratorio de la DE, actualmente la medición no invasiva de la DE mediante el EndoPAT 2000 está cobrando protagonismo.
Este método implica la medición de los cambios en el tono vascular en el lecho vascular periférico (PAT, tono arterial periférico) mediante pletismografía.
El principio común para el EndoPAT 2000 y la dilatación mediada por flujo (FMD) es la vasodilatación-hiperemia, tras la oclusión previa de la extremidad.
Una ventaja significativa en comparación con la FMD es el hecho de que el EndoPAT 2000 también es una medida de la rigidez arterial.
La rigidez arterial aumenta en diversas condiciones patológicas, como la cardiopatía isquémica, la esclerosis múltiple, la enfermedad renal crónica y otras.
El estudio actual evaluó la función endotelial mediante el EndoPAT 2000, basándose en los valores de dos parámetros, RHI (por sus siglas en inglés de reactive hyperemia index,-índice de hiperemia reactiva) y AI (por sus siglas en inglés de augmentation index, -índice de aumento-) .
No existen valores de referencia oficiales disponibles para el RHI, pero en general, los valores de RHI inferiores a 1,67 se clasifican como DE, mientras que los valores más altos de RHI se consideran normales o representan una mejora en la función endotelial.
El rango normal de AI está entre −30% y −10%, el valor límite de AI está entre −10% y 10%, y los valores anormales de AI están por encima del 10%.
Este método se utilizó para demostrar la mejora en los parámetros de DE y rigidez arterial en los pacientes con SM en este estudio después de 3 meses de suplementación con PUFA n-3 frente al grupo de pacientes placebo.
Los resultados de este estudio han demostrado claramente que la suplementación con n-3 PUFA puede ejercer efectos beneficiosos significativos en la reducción e incluso prevención de la DE en pacientes con SM susceptibles.
Sin embargo, vale la pena señalar que la DE se debe a varios factores de riesgo, incluyendo
- hiperglucemia,
- sobrepeso,
- obesidad y aumento de la circunferencia de la cintura,
- presión arterial alta y estrés crónico,
- tabaquismo,
- consumo excesivo de alcohol,
- inactividad o un estilo de vida sedentario,
- triglicéridos y colesterol elevados,
- una dieta rica en grasas y azúcar,
- una ingesta reducida de fibra, verduras y micronutrientes que normalmente se encuentran en las dietas mediterráneas y otros.
En el presente estudio, no se empleó ningún cuestionario para recuperar datos sobre los cambios en el estilo de vida, incluyendo inactividad, dieta y otros, de las dos cohortes de pacientes que participaron.
La pregunta que ahora surge es: ¿los efectos beneficiosos sobre la DE se deben a la suplementación de n3-PUFA o a los cambios en el estilo de vida o a ambos?
Dado que el placebo no tuvo un efecto beneficioso sobre la DE, entonces es tentador sugerir que los n-3 PUFA de hecho están reduciendo la DE.
Se requieren más experimentos para distinguir entre estos dos parámetros, empleando otros grupos de cohortes que no han tenido cambios en el estilo de vida y aquellos que han tenido cambios en el estilo de vida.
También es digno de mención que estos diferentes factores de riesgo pueden trabajar sinérgicamente para inducir el SM.
Como tal, para que los suplementos de PUFA n-3 tengan un efecto beneficioso mucho mejor en el tratamiento del SM, los pacientes susceptibles deben cambiar sus hábitos de estilo de vida, combinados con un elemento de intervención psicológica para adherirse a los cambios.
Cabe destacar que el sobrepeso y la obesidad severa son factores de riesgo importantes reconocibles a nivel mundial entre sujetos viejos y jóvenes para el desarrollo de SM y varias otras condiciones médicas.
Algunos de estos trastornos incluyen
- diabetes mellitus tipo 2 (T2DM),
- hipertensión,
- enfermedades cardiovasculares (ECV),
- hiperuricemia,
- enfermedad inflamatoria intestinal,
- ciertos tipos de cánceres,
- enfermedades virales,
- irregularidades menstruales,
- asma,
- osteoartritis,
- dolor de espalda crónico,
- apnea obstructiva del sueño,
- enfermedad del hígado graso no alcohólico,
- enfermedades de la vesícula biliar y otras.
La obesidad parece ser el desencadenante en el inicio y desarrollo de la enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas y accidentes cerebrovasculares, que son responsables de la mayoría de las muertes a nivel mundial.
Al igual que el estudio actual, varios otros estudios han demostrado las acciones beneficiosas de los PUFA n-3 en la protección cardíaca, incluida la hipertensión, el infarto de miocardio, las arritmias, los accidentes cerebrovasculares y la muerte cardíaca súbita.
Al igual que la obesidad, la diabetes es un trastorno metabólico importante que puede conducir a varias complicaciones a largo plazo, incluidas la miocardiopatía y la muerte cardíaca súbita.
Varios estudios han demostrado que los suplementos de PUFA n-3 pueden controlar los niveles de azúcar en sangre y los perfiles lipídicos en pacientes con DM2, previniendo así las complicaciones a largo plazo inducidas por la diabetes.
El estudio estuvo limitado por el bajo número de sujetos, lo que afectó los resultados del efecto sobre la DE.
Otra limitación fue la duración del período de observación; una observación de 3 meses no es necesariamente suficiente para evaluar el cambio en la función endotelial.
Además, se debe explicar que el presente estudio no involucró una población homogénea de sujetos (tratamiento con estatinas en varias dosis, monoterapia vs. terapia combinada y las duraciones del tratamiento de la dislipidemia antes del inicio del ensayo piloto).
Todo lo mencionado anteriormente podría afectar los resultados debido a los conocidos efectos pleiotrópicos de las estatinas.
Otra fuente de posibles errores fue la evaluación utilizando el dispositivo altamente sensible, EndoPAT 2000, a pesar del esfuerzo por asegurar la estricta observación de los requisitos y procedimientos.
Como conclusiones, en este estudio observacional de tres meses, la suplementación con PUFA n-3 fue capaz de mejorar la DE en pacientes con SM, según se evaluó mediante dos marcadores seleccionados, empleando dos métodos diferentes (mediciones de laboratorio y pletismografía utilizando el EndoPAT 2000).
La suplementación con PUFA n-3 (2,4 g por día) se asoció con una reducción significativa de ApoB y Hcy y un aumento significativo de la enzima antioxidante GPX.
Simultáneamente, hubo una mejora significativa en la rigidez arterial, como se evaluó mediante una marcada reducción en AI y una mejora en la DE, acompañada de un aumento significativo en RHI.
Este estudio no observó cambios positivos en el grupo de pacientes placebo.
Se concluyó que el efecto sobre los componentes individuales del SM, basado en el posible efecto positivo de la suplementación de PUFA n-3 sobre la DE, parece ser una de las alternativas clínicas prometedoras y potenciales disponibles para modificar el proceso aterogénico a un nivel que debería ser investigado en futuros estudios clínicos.
Palabras clave: síndrome metabólico ; disfunción endotelial ; enfermedades cardíacas ; ácidos grasos omega-3
* Dzupina A, Pella D, Zenuch P, Zenuchova Z, Singh J, Jankajova M, Fedacko J. The Role of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Patients with Metabolic Syndrome and Endothelial Dysfunction. Medicina (Kaunas). 2024 Dec 30;61(1):43. doi: 10.3390/medicina61010043. PMID: 39859026.
