Beneficio neto de la anticoagulación temprana en la fibrilación auricular complicada con un accidente cerebrovascular
Un numeroso grupo de investigadores de Suiza, Portugal, Noruega, India, Alemania, Italia, Austria, Finlandia, Grecia, Japón, Eslovaquia, Bélgica, Israel, Irlanda, Reino Unido y EEUU, publicaron en la edición del 2 de enero de 2025 del JAMA Network Open, los resultados de un ensayo controlado y aleatorizado que analizó el beneficio de la anticoagulación temprana vs tardía en pacientes portadores de fibrilación auricular (FA) que desarrollan un ACV isquémico*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy comentará esta publicación.
Señalaron de inicio que después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo asociado con fibrilación auricular, el inicio temprano de un anticoagulante oral directo (DOAC, por sus siglas en inglés de direct oral anticoagulant) puede reducir el riesgo de recurrencia, pero expone a los pacientes a un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas, en particular hemorragia intracraneal (HIC), en comparación con el inicio tardío del tratamiento.
Varios estudios observacionales y 3 ensayos clínicos aleatorizados recientes investigaron la seguridad y eficacia del inicio temprano versus tardío de DOAC al comparar resultados compuestos, que incluyeron accidente cerebrovascular isquémico recurrente y eventos hemorrágicos.
El momento del tratamiento anticoagulante oral en el accidente cerebrovascular isquémico agudo con fibrilación auricular y el momento óptimo de la anticoagulación después de producido el mismo es motivo de debate.
Los ensayos clínicos aleatorizados demostraron la no inferioridad del tratamiento temprano, pero no pudieron demostrar superioridad.
El ensayo clínico aleatorizado de inicio temprano versus tardío de anticoagulantes orales directos en pacientes con fibrilación auricular y accidente cerebrovascular postisquémico (ELAN) no adoptó ninguna prueba de hipótesis formal y estimó que la incidencia a los 30 días de accidente cerebrovascular isquémico recurrente, embolia sistémica, hemorragia extracraneal mayor, HIC o muerte vascular era un 1,2 % menor (con un rango de 2,8 % menor a 0,5 % mayor) con el inicio temprano de DOAC.
En conjunto, en estos ensayos, los resultados compuestos no ocurrieron en exceso e incluso parecieron ser menos frecuentes con el tratamiento temprano.
Sin embargo, la simple suma del número de eventos isquémicos y hemorrágicos puede ser menos informativa o incluso engañosa, ya que su importancia clínica no es equivalente.
De hecho, la discapacidad y la mortalidad de la HIC tienden a ser mayores en comparación con las del accidente cerebrovascular isquémico, mientras que el impacto clínico del sangrado extracraneal puede ser menos grave.
Si bien los estudios mencionados anteriormente no identificaron problemas de seguridad particulares, sigue habiendo incertidumbre sobre el efecto neto del enfoque de tratamiento temprano frente al tardío.
Para una evaluación clínicamente significativa del efecto neto de un enfoque sobre el otro, no solo se debe considerar el número de eventos, sino también su diferente impacto clínico en términos de muerte y discapacidad.
En este análisis post hoc del ensayo ELAN, el objetivo fue investigar exhaustivamente el beneficio clínico neto (BCN) del tratamiento temprano frente al tardío como una medida única del efecto general del tratamiento, teniendo en cuenta las diferencias en la importancia clínica entre los eventos isquémicos y hemorrágicos para informar mejor la práctica clínica.
Resumiendo lo dicho acerca de la importancia de la decisión del cuándo iniciar el tratamiento, los autores expresaron que no está claro el efecto clínico neto del inicio temprano o tardío de un anticoagulante oral directo (ACOD o DOAC por sus siglas en inglés) después de un accidente cerebrovascular isquémico asociado a fibrilación auricular.
Ante ésto, el objetivo de los investigadores fue
explorar si el tratamiento temprano con DOAC está asociado con un beneficio clínico neto (NCB).
Así, se realizó un análisis post hoc del ensayo clínico aleatorizado abierto de inicio temprano versus tardío de anticoagulantes orales directos en pacientes con fibrilación auricular que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico (ELAN, por sus siglas en inglés de The Early Versus Late Initiation of Direct Oral Anticoagulants in Post–Ischaemic Stroke Patients With Atrial Fibrillation ), realizado en 103 sitios en 15 países de Europa, Oriente Medio y Asia entre el 6 de noviembre de 2017 y el 12 de septiembre de 2022, con un seguimiento de 90 días.
La cohorte incluyó pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo asociado a fibrilación auricular, habiendo sido excluidos aquellos con anticoagulación terapéutica al inicio del ACV o con transformación hemorrágica grave del infarto isquémico.
La intervención propuesta fue el inicio temprano de DOAC (<48 horas después de un accidente cerebrovascular menor y moderado, 6-7 días después de un accidente cerebrovascular mayor) versus inicio más tardío (3-4 días después de un accidente cerebrovascular menor, 6-7 días después de un accidente cerebrovascular moderado y 12-14 días después de un accidente cerebrovascular mayor).
La medida principal del resultado fue el NCB del tratamiento temprano sobre el tratamiento tardío, calculado restando la tasa ponderada de eventos hemorrágicos excesivos (hemorragia extracraneal o intracraneal mayor) atribuible al tratamiento temprano de la tasa de eventos isquémicos excesivos (accidente cerebrovascular recurrente o embolia sistémica) posiblemente prevenidos por el tratamiento temprano dentro de los 30 días (análisis principal) o 90 días (análisis auxiliar).
Se utilizó un esquema de ponderación establecido para tener en cuenta el diferente impacto clínico del sangrado en relación con los resultados isquémicos.
Las tasas de eventos se derivaron de modelos logísticos ajustados.
El análisis incluyó a todos los participantes aleatorizados evaluables de ELAN.
Se consideraron los siguientes resultados:
De los participantes originales de ELAN 2013, 1966 fueron elegibles para el análisis, (977 [49,7%] asignados al inicio temprano de DOAC, 989 [50,3%] asignados al inicio tardío de DOAC; mediana [RIC] de edad 77 [70-84] años; 1075 [54,7%] hombres).
El NCB de 30 días del tratamiento temprano sobre el tratamiento tardío varió de 1,73 (IC del 95%, 0,06-3,40) a 1,72 (IC del 95%, −0,63 a 3,98) eventos ponderados posiblemente prevenidos por cada 100 participantes para pesos de hemorragia intracraneal de 1,5 a 3,3.
El NCB de 90 días osciló entre 2,16 (IC del 95 %, 0,30-3,87) y 2,14 (IC del 95 %, −0,26 a 4,41) eventos ponderados por cada 100 participantes.
Concluyendo, este análisis post hoc de un ensayo clínico aleatorizado estimó un beneficio neto significativo de la anticoagulación temprana para pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico asociado a fibrilación auricular.
Aunque las estimaciones no pueden excluir la posibilidad de que no haya ningún beneficio o de que el daño neto sea pequeño, los hallazgos sugieren que el tratamiento temprano puede ser más favorable.
Discutiendo las observaciones comentadas, este análisis post hoc del ensayo clínico aleatorizado ELAN investigó el NCB ponderado del inicio temprano de DOAC sobre el inicio tardío después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo en personas con fibrilación auricular.
Utilizando un enfoque basado en neuroimagen para guiar el momento del tratamiento y una metodología establecida para calcular el NCB, los autores estimaron que el inicio temprano del tratamiento posiblemente previno alrededor de 1,7 eventos ponderados por 100 personas dentro de los 30 días, un beneficio neto considerable con un NNT de 58.
Sin embargo, considerando la amplitud de los IC del 95% para las estimaciones, este hallazgo fue estadísticamente compatible con la posibilidad de un efecto neto neutral o un daño neto pequeño.
Al considerar los eventos dentro de los 90 días, se estimó que el tratamiento temprano confería un beneficio neto aún mayor al prevenir aproximadamente 2,1 eventos ponderados (NNT de 47), pero con IC del 95% que no excluyeron por completo la posibilidad de ningún beneficio o un daño neto muy pequeño.
Estos hallazgos sugirieron que el inicio temprano de DOAC pudo ser más favorable que el tratamiento tardío.
Por lo tanto estuvieron en línea con el análisis principal de ELAN, así como con otros datos aleatorizados y observacionales que mostraron que los resultados compuestos que suman el número de eventos isquémicos y hemorrágicos no ocurren en exceso, sino que incluso pueden ser menos frecuentes con el tratamiento temprano, sin preocupaciones de seguridad particulares.
Ampliando estos resultados, el presente estudio examinó el NCB como una medida única del efecto global del tratamiento que equilibra el beneficio en la reducción del accidente cerebrovascular isquémico contra el riesgo ponderado de complicaciones hemorrágicas, y proporciona nueva evidencia a favor del tratamiento temprano.
La ponderación es importante porque no todos los tipos de eventos isquémicos y hemorrágicos son igualmente incapacitantes o mortales, sino que difieren en su importancia clínica.
Esto se reflejó en los pesos de NCB que se usaron, que explican el diferente impacto de los eventos dañinos que el tratamiento temprano puede prevenir (como el accidente cerebrovascular isquémico) y los que puede causar (como la HIC u otro sangrado).
Resultó tranquilizador que los resultados observados fueran consistentes en un amplio espectro de ponderaciones utilizadas para los eventos hemorrágicos e independientemente de si se consideró el sangrado no mayor en los cálculos del NCB.
Cabe destacar que el análisis de subgrupos según el tamaño del infarto indicó que el tratamiento temprano pudo ejercer el mayor beneficio en los participantes con un accidente cerebrovascular mayor.
Este hallazgo fue consistente con un análisis de subgrupos previo de ELAN pero debe interpretarse con cautela considerando el número generalmente bajo de eventos de resultados en los subgrupos, en particular los escasos eventos de HIC, que fueron los de mayor ponderación y pueden impulsar estos resultados de NCB de subgrupos.
El estudio tuvo varias fortalezas, según la propia ponderación de los autores.
En primer lugar, investigaron la cuestión del tratamiento temprano frente al tratamiento tardío aplicando la metodología NCB establecida para volver a analizar datos aleatorios de alta calidad de ELAN, uno de los ensayos más grandes que investigaron esta cuestión.
El enfoque pudo mejorar la interpretabilidad de ELAN, que fue diseñado para proporcionar estimaciones del efecto del tratamiento sin pruebas de hipótesis.
En segundo lugar, utilizaron varios análisis de sensibilidad en los cálculos NCB, que dieron como resultado hallazgos consistentes.
Simultáneamente reconocieron las siguientes limitaciones.
En primer lugar, este análisis, aunque se realizó de acuerdo con un plan de análisis estadístico predefinido, no se especificó en el protocolo ELAN original, sino que se desarrolló a posteriori.
En segundo lugar, el número generalmente bajo de eventos dio como resultado estimaciones de NCB imprecisas, como se reflejó en sus amplios IC del 95%.
Debido a esto, no se pudo descartar la posibilidad de un efecto neto neutral o un daño neto pequeño.
En tercer lugar, aunque los esquemas de ponderación utilizados en los cálculos de NCB se derivaron de grandes conjuntos de datos de alta calidad y se aplicaron con éxito en investigaciones previas, pueden no reflejar la importancia clínica relativa contemporánea de los resultados investigados, ya que los avances recientes en el tratamiento del accidente cerebrovascular pueden haber modificado esto.
De manera similar, el enfoque no diferenció entre accidentes cerebrovasculares más leves y más graves, que se sabe que conllevan diferentes pronósticos.
Idealmente, la investigación futura debería establecer pesos nuevos y más matizados que reflejen los resultados modernos de los accidentes cerebrovasculares.
En cuarto lugar, por definición, los cálculos de NCB no incluyeron la muerte cuando este fue el primer resultado que ocurrió.
Por lo tanto, los análisis NCB pueden ser de utilidad limitada cuando la muerte como primer evento sin otros eventos de resultados previos fue mucho más común con uno de los enfoques de tratamiento comparados que con el otro.
Es importante destacar que este no fue el caso en ELAN, pero el pequeño número de eventos para algunos de los resultados no permitió el uso del análisis de supervivencia de riesgo competitivo, que originalmente se especificó en el plan de análisis predefinido como un método alternativo para obtener tasas de eventos para un análisis NCB auxiliar.
Como conclusiones, en este análisis post hoc de un ensayo clínico aleatorizado, los autores estimaron que el inicio temprano de un ACOD produjo un NCB considerable al prevenir aproximadamente 2 eventos ponderados por cada 100 personas después de un ACV isquémico asociado a fibrilación auricular.
Aunque las estimaciones no pudieron excluir la posibilidad de que no haya ningún beneficio o un pequeño daño neto, los hallazgos respaldaron aún más el enfoque de tratamiento temprano.
* Polymeris AA, Branca M, Sylaja PN, Sandset EC, de Sousa DA, Thomalla G, Paciaroni M, Gattringer T, Strbian D, Trelle S, Michel P, Nedeltchev K, Bonati LH, Ntaios G, Koga M, Gdovinova Z, Lemmens R, Bornstein NM, Kelly P, Goeldlin MB, Abend S, Selim M, Katan M, Horvath T, Dawson J, Fischer U; ELAN Investigators. Net Benefit of Early Anticoagulation for Stroke With Atrial Fibrillation: Post Hoc Analysis of the ELAN Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Jan 2;8(1):e2456307. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.56307. PMID: 39874037; PMCID: PMC11775740.
