Eficacia de la flecainida en comparación con metoprolol en la reducción de las extrasístoles ventriculares en pacientes pediátricos
investigadores holandeses llevaron adelante e Ensayo ECTOPIC, un estudio cruzado, abierto y aleatorizado que publicaron en la edición de febrero de 2025 de Heart Rhytm cuyo propósito fue comparar la eficacia antiarrítmica de la flecainida y el metoprolol sobre las extrasísitoles ventriculares (EVs) en niños por lo demás absolutamente sanos*.
Este tópico será hoy analizado y comentado en la NOTICIA DEL DÍA.
Señalaron de inicio que las contracciones ventriculares prematuras (CVP) o extrasístoles ventriculares (EV) idiopáticas frecuentes y la taquicardia ventricular (TV) idiopática en niños y adultos jóvenes son raras, especialmente en la primera década de vida.
En niños mayores y adultos jóvenes, la incidencia aumenta, aunque se desconocen las cifras exactas porque la mayoría de los pacientes son asintomáticos.
Las EVs idiopáticas frecuentes se han considerado benignas en todos los grupos de edad.
Sin embargo, durante la última década, las CVP frecuentes han surgido como una causa en adultos de miocardiopatía inducida por extrasístoles con disfunción del ventrículo izquierdo (VI).
En niños con EVs frecuentes, también se ha informado una fracción de acortamiento reducida o una miocardiopatía inducida por CVP en series más pequeñas, reversible después del tratamiento de las mismas.
Las guías actuales recomiendan la terapia con fármacos antiarrítmicos (FAA) o la ablación con catéter para el tratamiento de niños y adultos con EV idiopáticas sintomáticas y TV no sostenida.
En las guías de drogas antiarrítmicas para pacientes adultos, se recomiendan bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos y flecainida junto con los betabloqueantes.
En el grupo de edad pediátrica, los betabloqueantes suelen considerarse el tratamiento de primera línea de los pacientes sintomáticos o de aquéllos con disfunción del VI.
Sin embargo, especialmente en la población pediátrica, los datos sobre el efecto de los FAA en las EV y TV frecuentes son escasos.
En 2021, los autores publicaron una revisión sistemática de series de casos típicamente pequeñas sobre el efecto de los FAA en las EV, combinada con los resultados del estudio retrospectivo que realizaron de 35 niños tratados con antiarrítmicos para EV frecuentes con o sin TV asintomática.
En ese estudio, la flecainida pareció ser el único FAA eficaz en comparación con el sotalol, los betabloqueantes y el verapamilo.
Para investigar más a fondo el efecto de los betabloqueantes en comparación con la flecainida en la reducción de la carga de EVs, realizaron este ensayo cruzado aleatorizado en niños.
Como sinopsis de lo expresado, indicaron que las contracciones ventriculares prematuras frecuentes en niños suelen considerarse benignas y que los síntomas y la disfunción ventricular izquierda son indicaciones de tratamiento con fármacos antiarrítmicos.
Así, este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia de la flecainida frente a metoprolol para reducir las EVs en niños.
Para ello se realizó un ensayo cruzado, abierto y aleatorizado en niños con una carga de EVs >15% en el monitoreo Holter tratados sucesivamente con metoprolol y flecainida, o viceversa, con un intervalo sin fármaco de al menos 2 semanas.
Las mediciones Holter se repitieron antes y después del inicio del fármaco antiarrítmico.
Con estos antecedentes, se examinaron 60 pacientes y pudieron incluirse solo 19.
La mediana de edad fue de 13,9 años (rango intercuartil, 5,5 años).
La carga de EVs inicial media fue del 21,7 % (n = 18; DE ± 14,0) antes del inicio de flecainida y del 21,2 % (n = 17; DE ± 11,5) antes del inicio de metoprolol.
En un análisis de modelo mixto, la reducción media estimada en la carga de extrasístoles fue de 10,6 puntos porcentuales (IC del 95 %, 5,8-15,3) para flecainida y de 2,4 puntos porcentuales (IC del 95 %, 2,7-7,5) para metoprolol, con una diferencia significativa de 8,2 % (IC del 95 %, 0,86-15,46; P = 0,031).
El análisis exploratorio reveló que 9 de 18 pacientes tratados con flecainida y 1 de 17 pacientes tratados con metoprolol tuvieron una reducción de la carga de EVs por debajo del 5%.
No se encontraron factores discriminantes entre los pacientes que respondieron y los que no respondieron al tratamiento con flecainida; el nivel plasmático medio no fue significativamente diferente (0,34 mg/L frente a 0,52 mg/L; P = 0,277).
Poniendo en discusión estas observaciones, los autores holandeses señalaron que este estudio fue el primer estudio prospectivo, aleatorizado y cruzado que evaluó el efecto de los antiarrítmicos sobre las extrasístoles ventriculares en niños con un corazón estructural y funcionalmente normal.
Pudieron demostrar que la flecainida (4 mg/kg por día) redujo significativamente la carga de extrasístoles ventriculares en el registro Holter de 48 horas, con una reducción media estimada de 10,6%, en comparación con la reducción media estimada de solo 2,4 puntos porcentuales con metoprolol (2 mg/kg por día).
Esta diferencia en la reducción media estimada entre flecainida y metoprolol de 8,2 % fue significativa.
Cabe destacar que la flecainida condujo a una supresión casi completa de las extrasístoles ventriculares en la mitad de los pacientes sin la necesidad de una dosis alta o un nivel plasmático alto de la droga
Las guías actuales para niños con EV frecuentes recomiendan antiarrítmicos en caso de síntomas o disfunción del VI, con betabloqueantes como terapia de primera línea, lo que coincide con estudios previos en pacientes adultos que informaron que los betabloqueantes fueron efectivos en el tratamiento de las EVs.
En casos sintomáticos graves, se recomienda flecainida, eventualmente seguida de ablación.
La mayoría de las series pediátricas son pequeñas y describen principalmente el efecto de los antiarrítmicos en la TV, cuyo efecto varía ampliamente.
Kakavand y asociados fueron los únicos investigadores que informaron en un estudio retrospectivo sobre el efecto de los fármacos antiarrítmicos en las EV frecuentes de >5% y demostraron en 19 pacientes que tanto los betabloqueantes como la flecainida pudiedon ser eficaces.
En 2021, los autores publicaron una serie retrospectiva de 35 niños en quiénes evaluaban la eficacia de los antiarrítmicos en las EV en niños y una revisión de la literatura.
En ese estudio, encontraron que la eficacia de las 4 clases de AAD para reducir la carga de EV fue limitada: la reducción media general fue de 4,4 puntos porcentuales.
Solo la flecainida tuvo una reducción media significativa de 13,8 %, al contrario de los betabloqueantes, que redujeron la carga de EV en una media de 1,7 %.
Esto se correspondió con el efecto de la flecainida y el metoprolol encontrado en este estudio aleatorizado que se está comentando.
Los resultados de este estudio pediátrico están en línea con ensayos más recientes en adultos en los que se compararon el betabloqueante carvedilol y los antiarrítmicos de clase 1C.
En el estudio de Hwang y colaboradores, la carga de EVs se redujo 5,6 (±9,3) % con carvedilol y 10,6 (±12,1) % con flecainida ( P = .023).
Durante la configuración de este estudio, los autores plantearon la hipótesis de que el carvedilol podría ser superior en la reducción de EVs en comparación con otros betabloqueantes debido a su efecto inhibidor directo sobre la liberación de calcio inducida por sobrecarga de depósito, que es el mecanismo propuesto que causa posdespolarización retardada, actividad desencadenada y finalmente extrasístoles.
Sin embargo, se concluyó que no hubo diferencia entre el efecto del carvedilol y el efecto de otros betabloqueantes informados en series anteriores.
En otro estudio de Hamon y colegas que involucró una cohorte de adultos, los autores afirmaron que los betabloqueantes pudieron incluso tener un efecto negativo en la carga de EVs en subgrupos de pacientes porque a menudo disminuyen a frecuencias cardíacas más altas.
Por lo tanto, la reducción de la frecuencia cardíaca por betabloqueantes puede aumentar la carga de extrasístoles.
Esto estuvo en línea con el efecto sobre la carga de EVs de metoprolol y carvedilol en un estudio de Turan y colegas.
Informaron una reducción de 0,6 y 2,0 % para metoprolol y carvedilol, respectivamente, con una respuesta pobre o incluso aumentada de la carga de extrasístoles en el 88% de los pacientes.
En consecuencia, podría esperarse que en pacientes que todavía tienen EVs a frecuencias cardíacas más altas, el metoprolol tendría más efecto.
Sin embargo, en este estudio, no encontraron correlación entre la frecuencia cardíaca a la que se suprimen las extrasísitoles durante el ejercicio y el efecto del metoprolol sobre la carga de EVs.
El efecto de la flecainida sobre la carga de PVC se ha reconocido en adultos y se confirmó en niños en este estudio neerlandés.
Además, los datos observados sugirieron que la flecainida fue especialmente eficaz en un subgrupo de pacientes con un efecto que no estuvo relacionado con la dosis: no encontraron una correlación entre la reducción de la carga de EVs y los niveles de droga; y el grupo de pacientes que respondieron a la misma tuvo un nivel plasmático más bajo en comparación con el grupo de pacientes que no respondieron, y el aumento de la dosis tuvo poco efecto sobre la carga de EVs en los pacientes que no respondieron.
Se cree que las extrasístoles ventriculares son causadas por diferentes mecanismos subyacentes, como
posdespolarizaciones tardías que inducen actividad desencadenada o
automaticidad que resulta en parasístolia.
Se sabe que los antiarrítmicos de clase 1C pueden reducir la actividad desencadenada, lo que podría explicar porqué la flecainida parece funcionar solo en un subgrupo de pacientes.
En los análisis exploratorios, no se pudieron establecer factores que discriminaran entre los respondedores y los no respondedores en función de las características de las EVs, como el intervalo de acoplamiento y la morfología, para localizar el foco de origen..
Esto debe explorarse en estudios adicionales más amplios.
Los resultados de este estudio llevaron a los autores a cambiar la forma en que trataban a los niños con EVs frecuentes.
Su práctica actual es iniciar el tratamiento solo en caso de síntomas o disfunción del ventrículo izquierdo, siendo la flecainida la terapia de primera línea.
Los autores admitieron limitaciones en su trabajo.
El número de pacientes incluidos en este ensayo prospectivo, aleatorizado y cruzado fue pequeño debido a factores externos.
Sin embargo, debido a que la diferencia en el efecto de la flecainida frente al metoprolol fue mayor de lo esperado, pudieron alcanzar la significación estadística en este grupo más pequeño de pacientes.
Es bien sabido que en la historia natural de las EVs su carga puede variar.
En este estudio, compensaron este factor asignando aleatoriamente a los pacientes a comenzar con metoprolol o flecainida y realizando las mediciones en un breve período de unas pocas semanas.
Como conclusión, en niños con EVs frecuentes, la flecainida reduce la carga significativamente mejor que el metoprolol.
El metoprolol tuvo un efecto mínimo sobre dicha carga.
La flecainida fue eficaz en un subgrupo de pacientes, que parecía no estar relacionado con el nivel plasmático; puede considerarse la primera línea de tratamiento en niños sintomáticos con un corazón estructuralmente normal.
Los estudios futuros deben centrarse en posibles factores de identificación de la respuesta al tratamiento con antiarrítmicos.
Palabras clave
Contracción ventricular prematura, Reducción, Fármaco antiarrítmico, Flecainida, Metoprolol, Niños, Aleatorizado, Cruce
* Bertels RA, Kammeraad JAE, van Geloven N, Filippini LH, van der Palen RLF, Tak RO, Frerich S, Vanagt W, Rehbock JJB, Knobbe I, Kuipers IM, de Riva M, Zeppenfeld K, Blom NA. ECTOPIC trial: The efficacy of flEcainide Compared To metOprolol in reducing Premature ventrIcular Contractions: A randomized open-label crossover study in pediatric patients. Heart Rhythm. 2025 Feb;22(2):536-543. doi: 10.1016/j.hrthm.2024.07.111. Epub 2024 Jul 31. PMID: 39089565.
