Secuenciación novedosa vs convencional de fármacos en pacientes estables con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (estudio de secuenciación NovCon)
Autores sudafricanos diseñaron un protocolo de investigación a aplicar en pacientes estables con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (denominado estudio de secuenciación NovCon) para realizar un ensayo controlado aleatorizado que fue publicado en la edición del 10 de marzo de 2025 del JMIR Research Protocols*.
Será la cuestión a tratar hoy en la NOTICIA DEL DÍA.
Prologando el texto, señalaron que el tratamiento actual de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) se ha revolucionado con la aparición de nuevas clases de fármacos, a saber, los inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina (INRA) y los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa tipo 2 (ISGLT2).
Con ensayos clínicos de referencia al demostrar la eficacia de estos últimos fármacos, se ha producido un cambio de paradigma en el inicio y la secuenciación del tratamiento óptimo contra la insuficiencia cardíaca, así como una reevaluación concomitante de la evidencia que guía el tratamiento convencional de esta patología
La guía de la Asociación Americana del Corazón para la insuficiencia cardíaca apoya la titulación rápida de las terapias basadas en las guías cada 1 o 2 semanas, con el objetivo de alcanzar las dosis objetivo óptimas.
Sin embargo, la Sociedad Europea de Cardiología no contiene un cronograma para el inicio de la terapia de la insuficiencia cardíaca basada en guías de práctica clínica..
Desde el punto de vista farmacológico, es racional utilizar una combinación de fármacos que actúen sobre múltiples mecanismos patológicos, ya que existe un potencial de sinergia y mejores resultados terapéuticos.
En teoría, cuanto más rápido se utilicen las combinaciones adecuadas, mayor será la probabilidad de experimentar efectos beneficiosos.
Sin embargo, un ajuste rápido de la dosis debe equilibrarse con la seguridad y la tolerabilidad del paciente.
El sacubitrilo y el valsartán, los β-bloqueantes, los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) y los SGLT2 son agentes modificadores de la enfermedad que se utilizan como terapia combinada y ahora se consideran una terapia fundamental para la insuficiencia cardíaca.
El enfoque convencional para iniciar y optimizar la terapia de la ICFEr refleja la secuencia en la que se desarrollaron y probaron los medicamentos durante los últimos 40 años.
Los médicos inician el tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista del receptor de angiotensina II, seguido de un betabloqueante, luego un ARM, luego un inhibidor de la neprilisina y, finalmente, un iSGLT2.
Cada fármaco requería un ajuste gradual de la dosis hasta la dosis objetivo, o la dosis máxima tolerada, antes de iniciar otro tipo de fármaco, con un período de tratamiento que suele durar más de 6 meses.
Este enfoque se ve limitado por varios conceptos y suposiciones clínicas erróneas: en primer lugar, las terapias más eficaces contra la insuficiencia cardíaca se desarrollaron primero.
El contraargumento se ejemplifica con el hecho de que la digital se ha utilizado en la práctica clínica durante 200 años, pero ya no se considera un agente terapéutico clave.
En segundo lugar, la eficacia del fármaco solo se alcanza con las dosis máximas objetivo.
Sin embargo, estudios han demostrado una reducción de la morbilidad y la mortalidad con el uso de terapia antiinsuficiencia cardíaca a dosis bajas en la IC-FEr, donde las dosis máximas objetivo solo aportan un beneficio clínico menor.
En tercer lugar, la eficacia y la seguridad de cada clase de fármaco antiinsuficiencia cardíaca se evaluaron en ensayos clínicos que exigieron que los pacientes recibieran toda la terapia de base a las dosis objetivo.
Sin embargo, la mayoría de los ensayos se realizaron con pacientes que recibieron dosis subobjetivo de terapia antiinsuficiencia cardíaca.
Iniciar el tratamiento farmacológico durante un período de 6 meses no es recomendable por varias razones.
En la práctica, las dosis objetivo del tratamiento antiinsuficiencia cardíaca se alcanzan con poca frecuencia debido a factores del paciente (incumplimiento terapéutico, efectos adversos percibidos y costos), factores farmacológicos (efectos adversos y frecuencia de dosificación), factores médicos (inercia clínica y tiempo limitado), seguimiento inadecuado del paciente y la falta de beneficio percibido con dosis más altas.
Además, existe una sólida base de evidencia que sugiere que el uso de cada uno de los fármacos base ha demostrado una reducción de la morbilidad y la mortalidad dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento.
El objetivo de este estudio será determinar si la adición temprana de ARNI, SGLT2is, β-bloqueantes y ARM (dentro de las 4 semanas), en comparación con las mismas terapias iniciadas más lentamente (dentro de los 6 meses), reduciría la mortalidad por todas las causas y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes con ICFEr estable
En síntesis, la insuficiencia cardíaca crónica presenta una alta morbilidad y mortalidad, y aproximadamente la mitad de los pacientes fallece en los 5 años siguientes al diagnóstico.
Las incorporaciones recientes al arsenal terapéutico contra la insuficiencia cardíaca incluyen los inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina (INRA) y los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa tipo 2 (iSGLT2).
Ambas clases han demostrado beneficios en la mortalidad y la morbilidad.
Si bien estas nuevas terapias ofrecen beneficios en la morbilidad y la mortalidad, se desconoce si un inicio rápido resulta beneficioso en comparación con el enfoque convencional, más lento.
A muchos médicos se les ha enseñado que comenzar con terapias de dosis bajas e incrementar gradualmente la dosis es una forma segura de intensificar los regímenes de tratamiento.
Desde el punto de vista farmacológico, es racional utilizar una combinación de fármacos que actúen sobre múltiples mecanismos patológicos, ya que existe un potencial de sinergia y mejores resultados terapéuticos.
En teoría, cuanto más rápido se utilicen las combinaciones adecuadas, mayor será la probabilidad de obtener efectos beneficiosos.
Sin embargo, un ajuste rápido de la dosis debe equilibrarse con la seguridad y la tolerabilidad del paciente.
Este estudio tiene como objetivo determinar si la adición temprana de ARNI, SGLT2is, β-bloqueantes y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (dentro de las 4 semanas), en comparación con las mismas terapias iniciadas más lentamente (dentro de los 6 meses), reducirá la mortalidad por todas las causas y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca estable con fracción de eyección reducida.
Este es un ensayo clínico pragmático, aleatorizado, controlado, de doble brazo, con enmascaramiento del evaluador, de control activo y unicéntrico.
Adultos con insuficiencia cardíaca estable con fracción de eyección reducida y miocardiopatía dilatada idiopática serán aleatorizados a secuenciación convencional (grupo control; durante 6 meses) de terapias contra la insuficiencia cardíaca, y un segundo grupo recibirá secuenciación rápida (durante 4 semanas).
Se realizará un seguimiento de los participantes durante 5 años para evaluar la seguridad, la eficacia y la tolerabilidad de ambos tipos de secuenciación.
Todos los participantes recibirán acceso y atención post-ensayo a lo largo de su vida.
Actualmente están en proceso de obtener autorización ética y financiación.
Este estudio tiene como objetivo determinar si la secuenciación rápida de fármacos contra la insuficiencia cardíaca con beneficios comprobados en la morbilidad y la mortalidad sería superior a una titulación más lenta de estas terapias.
Se optó por una variable de valoración combinada para reducir el tamaño de la muestra, ya que un tamaño muestral mayor implicaría mayores costos y reduciría la viabilidad del estudio.
Dada la alta mortalidad y las frecuentes hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, se incluyeron ambos eventos en la variable principal de eficacia combinada.
Intuitivamente, es lógico asegurar que las terapias más eficaces para la insuficiencia cardíaca se inicien lo antes posible.
Dado que las terapias tienen diversos mecanismos de acción, la hipótesis de los autores es que si se inician juntas lo antes posible, obtendrían mayores beneficios que si se inician más tarde.
Es probable que las terapias combinadas aborden diferentes aspectos fisiopatológicos de la insuficiencia cardíaca y, por lo tanto, mejoren los resultados clínicos.
Los problemas con el inicio rápido pueden incluir hipotensión y otros efectos adversos.
Para prevenir eventos hipotensivos, comenzarán con la dosis más baja posible e interrumpirán el fármaco si el paciente presenta inestabilidad hemodinámica.
Además, se requiere que los participantes del estudio presenten euvolemia antes de la secuenciación rápida para no empeorar la insuficiencia cardíaca de los pacientes y, por lo tanto, limitar la inestabilidad hemodinámica y la insuficiencia cardíaca descompensada.
Es práctica clínica estándar asegurar la euvolemia antes de ajustar la dosis de las terapias contra la insuficiencia cardíaca.
La euvolemia generalmente se logra con diuréticos de asa.
Seleccionaron un grupo de pacientes relativamente jóvenes para que las afecciones subyacentes, como la cardiopatía isquémica, sean menos probables y no constituyan factores de confusión.
Además, este grupo de pacientes podría beneficiarse de una mayor esperanza de vida en comparación con el grupo de mayor edad.
Los autores destacaron que el sector de la salud pública en Sudáfrica tiene recursos limitados.
A menudo, no hay suficientes profesionales clínicos para tratar adecuadamente a los pacientes.
Por lo tanto, realizar ensayos en este contexto es un desafío.
Sin embargo, dada la seguridad y eficacia comprobadas de los inhibidores de la transcriptasa inversa (RNAI), los inhibidores de SGLT2 (SGLT2) y los antagonistas de los receptores de la transcriptasa inversa (ARN), y su uso generalizado en países de altos ingresos, preveen pocos problemas.
Además, poner estas nuevas terapias a disposición de una población vulnerable serviría como motivación para los profesionales clínicos que trabajan en este contexto.
Asimismo, preveen reducir la complejidad del estudio mediante un diseño pragmático que permita integrarlo en la práctica clínica habitual del departamento de cardiología.
Esto reducirá la carga administrativa y, al mismo tiempo, permitirá la recopilación de datos de seguridad, eficacia y tolerabilidad.
Consideran que el ensayo no añadirá carga administrativa a los profesionales clínicos, ya que no se les pedirá que realicen ninguna tarea adicional a la que realizan habitualmente en la clínica.
Además, una persona designada por separado recopilará y analizará los datos, de modo que los médicos no se vean sobrecargados con esta tarea y no interfieran con su exigente trabajo clínico.
El acceso y la atención posteriores al juicio son cuestiones polémicas.
En este estudio, planean brindar acceso y atención posensayo, ya que, consideran, está éticamente justificado.
Dado que las terapias más recientes son eficaces, seguras y tolerables, sería injusto suspenderlas una vez finalizado el ensayo, ya que los participantes no podrían obtenerlas de forma privada debido a sus limitados recursos económicos.
La provisión de atención posensayo también incrementaría el costo del estudio, pero continuarán brindándola en la clínica de cardiología sin costo alguno para los participantes.
Los autores esperan obtener financiación de los fabricantes de inhibidores de la transcriptasa inversa (RNAI), inhibidores de SGLT2, betabloqueantes y antagonistas de los receptores de la transcriptasa inversa (ARN), ya que los datos generados en este estudio podrían servir de base para las guías de práctica clínica.
Dados los altos costos de estos ensayos, esperan que las empresas colaboren si solo proporcionan el fármaco y no cubren los demás costos del ensayo clínico, como los honorarios de los investigadores, el desarrollo del protocolo, la redacción del manuscrito y el análisis estadístico, entre otros.
El estudio tiene un doble objetivo: generar evidencia y, al mismo tiempo, brindar a los pacientes acceso a terapias de alta eficacia y alta calidad para la insuficiencia cardíaca.
Dado que ambos grupos de estudio recibirán las mismas terapias, no realizarán comparaciones directas entre fármacos, ya que consideran que la combinación de fármacos con datos comprobados de mortalidad y morbilidad tendría más probabilidades de tener efectos sinérgicos y reducir aún más la morbilidad y la mortalidad.
Este enfoque también tiene más probabilidades de generar financiación, ya que todas las empresas pueden contribuir a la financiación del estudio, sin el riesgo de que sus productos se vean afectados negativamente por ensayos comparativos que demuestren la superioridad de un fármaco sobre otro.
Los investigadores buscan crear una situación beneficiosa para todos generando datos que sirvan de base a las guías de práctica clínica y brindando acceso a terapias novedosas en entornos con recursos limitados.
La investigación puede ser útil para obtener títulos de maestría y doctorado, gracias a la riqueza de datos generados.
Los autores admiten limitaciones de su protocolo.
Se propone que el estudio utilice un solo centro en el Cabo Occidental de Sudáfrica, lo cual podría no reflejar la demografía de la población sudafricana.
Debido a la naturaleza del estudio y a los medios de intervención, no será posible implementar un grupo controlado con placebo, pero se cita como una limitación.
Como conclusiones, las recientes incorporaciones al arsenal terapéutico contra la insuficiencia cardíaca, como los inhibidores de la ARN y los inhibidores de SGLT2, han demostrado beneficios en la morbilidad y la mortalidad.
El uso precoz de esta terapia en pacientes con IC-FEr estable podría influir en la evolución de los pacientes.
Este estudio proporcionará datos importantes que respaldarán la medicina basada en la evidencia y contribuirá a la elaboración de guías de práctica clínica sobre la tasa óptima de secuenciación de las terapias contra la insuficiencia cardíaca.
Palabras clave: insuficiencia cardíaca; inhibidores del SGLT2; inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa tipo 2; ARNi; inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina; ICFEr; insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida; miocardiopatía dilatada idiopática; corazón; insuficiencia cardíaca crónica; paciente; control; clínico; adulto; miocardiopatía; terapia
* Karamchand S, Chipamaunga T, Naidoo P, Naidoo K, Rambiritch V, Ho K, Chilton R, McMahon K, Leisegang R, Weich H, Hassan K. Novel Versus Conventional Sequencing of β-Blockers, Sodium/Glucose Cotransportor 2 Inhibitors, Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitors, and Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Stable Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (NovCon Sequencing Study): Protocol for a Randomized Controlled Trial. JMIR Res Protoc. 2025 Mar 10;14:e44027. doi: 10.2196/44027. PMID: 40063943.
