Macitentan para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada o levemente reducida y enfermedad vascular pulmonar
Un consorcio internacional integrado por investigadores de EEUU, Austria, Reino Unido, Suiza, Países Bajos y Francia llevaron adelante el ensayo clínico aleatorizado SERENADE y un estudio de extensión abierto, cuyo propósito fue analizar le eficacia del macitentan como tratamiento de la insuficiencia cardíaca con FEy preservada o leve deterioro y la enfermedad vascular pulmonar*.
El macitentan es un ERA (por sus siglas en inglés de endothelin receptor antagonist) potente, dual, ya que actúa sobre los receptores ETA y ETB.
Estos dos subtipos de receptores, ETA y ETB, que suelen tener acciones opuestas, median las acciones de la endotelina.
Los receptores ETA promueven la vasoconstricción, el crecimiento y la inflamación, mientras que los receptores ETB producen vasodilatación, aumentan la excreción de sodio e inhiben el crecimiento y la inflamación
Este agente macitentan se aprobó recientemente en los EE.UU. y la Unión Europea para el tratamiento de la HAP como monoterapia o en combinación.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) y enfermedad vascular pulmonar (EVP o PVD por sus siglas en inglés)) representan un fenogrupo distinto, pero actualmente no hay tratamientos aprobados para dichos pacientes.
Por otro lado, la endotelina es un potente vasoconstrictor implicado en la fisiopatología de la EVP en la insuficiencia cardíaca (IC).
Los ensayos clínicos de antagonistas del receptor de endotelina (ERA) en pacientes con IC con fracción de eyección (FE) reducida no mostraron beneficios, pero se confundieron con la retención de líquidos asociada a estos antagonistas.
Los análisis posteriores sugirieron que los pacientes sin eventos tempranos relacionados con la retención de líquidos tuvieron mejores resultados en comparación con placebo, y el tratamiento con ERA pareció ser más beneficioso en pacientes con signos de IC del lado derecho.
Estos hallazgos sugirieron que los ERA podrían ser beneficiosos si se administran en un enfoque más orientado a la medicina de precisión, centrándose en pacientes con EVP avanzada e IC del lado derecho y excluyendo a aquellos que desarrollan retención de líquidos en la exposición inicial a macitentan.
La medicina de precisión es un enfoque de tratamiento y prevención de enfermedades que considera las diferencias entre personas.
Tiene en cuenta los genes, el ambiente y el estilo de vida de cada persona.
Sitaxentan mejoró la capacidad de ejercicio en un ensayo en pacientes con ICFEp, pero este ERA se retiró posteriormente debido a hepatotoxicidad.
En el ensayo MELODY-1 (Macitentan en sujetos con hipertensión pulmonar precapilar y poscapilar combinada debida a disfunción ventricular izquierda) (n = 63), los pacientes con IC y EVP fueron aleatorizados a macitentan o placebo durante 12 semanas.
La retención de líquidos fue más frecuente con macitentan que con placebo durante las primeras 4 semanas (6,4 % frente a 1,6 %), sin diferencias intergrupales en la retención de líquidos posteriormente.
Macitentan no tuvo efecto sobre la resistencia vascular pulmonar (RVP), pero se observaron tendencias a la reducción de las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP (fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral) y al aumento del índice cardíaco.
Con base en estos datos, los autores plantearon la hipótesis de que
(1) un enriquecimiento en pacientes con IC y EVP y
(2) un diseño de preinclusión para excluir a pacientes con evidencia de inestabilidad clínica o retención de líquidos temprana en respuesta a macitentan podría identificar a pacientes con una respuesta beneficiosa a macitentan.
Por lo tanto, realizaron un ensayo aleatorizado de fase 2b para determinar si macitentan reducía el NT-proBNP plasmático y mejoraba el estado de salud y la actividad física, sin empeorar la retención de líquidos, en pacientes con IC, FE ≥40% y evidencia de EVP, que no desarrollaron retención de líquidos temprana inducida por macitentan.
Reiterando sintéticamente lo manifestado, a pesar de los efectos hemodinámicos y neurohormonales favorables, los antagonistas del receptor de endotelina no han mejorado los resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), posiblemente porque causan retención de líquidos.
En este ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego (SERENADE [Macitentan en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y enfermedad vascular pulmonar]), se evaluaron los efectos de macitentan, un antagonista del receptor de endotelina, en pacientes con IC, fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥40% y enfermedad vascular pulmonar.
Tras un periodo de preinclusión con placebo de 4 semanas (para asegurar la estabilidad clínica), seguido de un periodo de preinclusión con macitentan a simple ciego de 5 semanas, los pacientes sin retención de líquidos fueron aleatorizados a macitentan o placebo.
El criterio de valoración principal fue el cambio en el NT-proBNP (propéptido natriurético tipo B aminoterminal; basal a 24 semanas); los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio en la puntuación clínica resumida del KCCQ (Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City) (basal a 24 semanas) y el tiempo hasta el empeoramiento de la IC a las 52 semanas.
De 230 pacientes inscritos, 28 fueron excluidos durante el periodo de preinclusión con placebo, 60 excluidos durante el periodo de preinclusión con macitentan y 142 fueron aleatorizados.
Macitentan no tuvo efecto sobre el cambio en NT-proBNP (cociente de media geométrica [macitentan/placebo], 1,02 [IC del 90 %, 0,88-1,19]; P = 0,79) ni sobre los criterios de valoración secundarios (cambio corregido por placebo en la puntuación del resumen clínico del KCCQ, −3,5 [IC del 90 %, −8,2 a +1,2]; P = 0,22).
Se produjo un empeoramiento de la IC en 20 (28 %) pacientes asignados a macitentan y 13 (18 %) asignados a placebo (cociente de riesgos instantáneos, 1,48 [IC del 90 %, 0,83-2,67]; P = 0,24).
Más pacientes tratados con macitentan desarrollaron retención de líquidos (16 [23%] versus 10 [14%]) y eventos adversos cardíacos (33 [46%] versus 22 [31%]) versus placebo.
Al someter a discusión estos hallazgos, los autores afirmaron que SERENADE fue uno de los primeros ensayos en ICFEp que utilizó un enfoque de medicina de precisión, dirigido a un fenotipo específico de ICFEp (aquellos con evidencia de EVP) como estrategia de enriquecimiento, restringiendo la aleatorización a pacientes sin evidencia de retención de líquidos clínicamente evidente durante una prueba de provocación con macitentan.
Dado que la retención de líquidos fue una de las principales causas del fracaso de ensayos previos de ERA en IC, y basándose en la observación de que los eventos de retención de líquidos generalmente ocurrían dentro de las primeras 4 a 6 semanas tras su inicio, el diseño del ensayo clínico inicial tuvo como objetivo identificar y excluir a los pacientes susceptibles de desarrollar problemas de retención de líquidos antes de la aleatorización.
El ensayo se terminó de forma temprana debido a la baja tasa de reclutamiento, pero la ausencia de cualquier tendencia positiva en todas las mediciones de eficacia indicó que sería improbable que macitentan 10 mg beneficiara a los pacientes con HFpEF y PVD (por sus siglas en inglés de pulmonary vascular disease).
La extensión abierta de SERENADE (SERENADE-OLE) se detuvo con base en los resultados del estudio principal.
El perfil de seguridad observado en los estudios SERENADE fue consistente con estudios previos de ERA en poblaciones de pacientes con IC.
En SERENADE, los EA fueron más comunes en pacientes aleatorizados a macitentan versus placebo.
La retención de líquidos fue casi dos veces más común con macitentan que con placebo, a pesar de la exclusión de pacientes con inestabilidad clínica o retención de líquidos temprana en respuesta a macitentan en las fases de preinclusión.
En consecuencia, los eventos de empeoramiento de la IC (impulsados por hospitalizaciones por IC) fueron numéricamente más comunes con macitentan que con placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa, quizás debido al pequeño tamaño de la muestra.
Ocurrieron más muertes en el grupo placebo versus macitentan; sin embargo, 3 de las 5 muertes en el grupo placebo tuvieron causas primarias distintas a la IC.
El mecanismo de retención de líquidos con ERA no está claro, pero estudios recientes demostraron que el empeoramiento de la congestión en este contexto terapéutico se asoció con un mayor riesgo de IC de nueva aparición, a pesar de ralentizar el deterioro de la función renal.
Ahora los autores demostraron que los pacientes que presentaron empeoramiento de la congestión pudieron no ser identificados eficazmente incluso al ser expuestos a un ERA durante varias semanas.
Los hallazgos de SERENADE, junto con los del ensayo MELODY-1, no respaldaron el papel de los ERA en la IC-FEp-PVD, incluso en pacientes sin evidencia de retención de líquidos en las semanas posteriores a su inicio.
El grupo investigador destacó que el tratamiento de pacientes con HFpEF-PVD fue desafiante.
Los vasodilatadores pulmonares, incluyendo inhibidores de la fosfodiesterasa-5, estimuladores de la guanilato ciclasa soluble, y ERA, no han logrado demostrar un beneficio convincente en pacientes con HFpEF pero no se han enfocado específicamente en aquellos con PVD.
Las razones para la falta de eficacia pudieron incluir el retiro de intervenciones debido a reacciones adversas como retención de líquidos; no enriquecer la población para PVD que pudo tener más probabilidades de beneficiarse de los vasodilatadores pulmonares (esto no se hizo para ensayos de sildenafil o estimuladores de la guanilato ciclasa soluble en HFpEF); evaluación de la hemodinámica pulmonar y función del ventrículo derecho solo en reposo; y apuntar a la fisiopatología equivocada.
El ensayo REDUCE LAP-HF II (Un estudio para evaluar el sistema IASD II de Corvia Medical Inc para reducir la presión auricular izquierda elevada en pacientes con insuficiencia cardíaca) publicado recientemente de un dispositivo de derivación interauricular en HFpEF demostró la importancia potencial de los cambios dinámicos en la RVP durante el ejercicio.
Aquellos con una RVP máxima en ejercicio <1,74 WU al inicio parecieron beneficiarse del dispositivo, mientras que aquellos con una RVP máxima en ejercicio ≥1,74 WU parecieron tener peores resultados en términos de hospitalizaciones por IC.
Curiosamente, varios pacientes con una RVP ≥1,74 WU en reposo se vasodilataron con el ejercicio, mientras que varios pacientes con una RVP <1,74 WU en reposo se vasoconstriñeron durante el ejercicio.
Por lo tanto, futuros ensayos clínicos en pacientes con ICFEp podrían beneficiarse de la fenotipificación hemodinámica invasiva del ejercicio para determinar si quienes presentan una RVP elevada durante el ejercicio (que podría no ser evidente en la RVP en reposo) se benefician más de los vasodilatadores pulmonares o si quienes presentan una mayor capacidad de vasodilatación pulmonar tienen mayor probabilidad de beneficiarse.
El perfil de esfuerzo también podría proporcionar mayor información, ya que los síntomas se desarrollan durante el ejercicio y los efectos favorables del fármaco pueden ser más intensos durante el ejercicio, como se observó en un ensayo agudo doble ciego con albuterol en pacientes con ICFEp.
Este ensayo observó una reducción de la RVP durante el ejercicio, pero no en reposo.
Estudios de autopsia han sugerido que, en la ICFEp, la PVD (pulmonary vascular disease) se asemeja más a la enfermedad venooclusiva pulmonar que a la hipertensión arterial pulmonar, con una venopatía pulmonar predominante además de la arteriopatía pulmonar.
De hecho, un estudio fisiopatológico reciente mostró que la congestión pulmonar durante el ejercicio era mayor en pacientes con ICFEp-PVD que en aquellos con ICFEp pero sin PVD, a pesar de que las presiones de la AI eran similares entre los grupos.
Con la remodelación de la vena pulmonar, el componente venoso de la PVD aumenta aguas abajo de los capilares, lo que causa un mayor aumento en las presiones capilares pulmonares para que cualquier presión de la AI impulse el flujo hacia adelante, lo que explicaría los mayores aumentos en la congestión pulmonar observados.
Por lo tanto, los vasodilatadores pulmonares que actúan exclusivamente en la circulación arterial (precapilar) podrían ser menos efectivos, o incluso perjudiciales, en la ICFEp-PVD.
Como alternativa, la reducción del volumen sanguíneo en condiciones de estrés (es decir, el desplazamiento dinámico del volumen sanguíneo del intestino al tórax durante el ejercicio) mientras se apoya la inotropía del ventrículo derecho (con enfoques farmacológicos como levosimendán) es independiente del tipo de vasculopatía pulmonar y, por lo tanto, podría merecer mayor investigación.
De hecho, los resultados del ensayo HELP-PH-HFpEF con levosimendán fueron prometedores dada la mejora de aproximadamente 30 m en la prueba de marcha de 6 minutos, aunque el tamaño de la muestra fue pequeño (n = 37).
Análisis posteriores del ensayo demostraron que el beneficio observado podría deberse a una reducción del volumen sanguíneo en condiciones de estrés.
Las opciones de tratamiento adicionales para la HFpEF-PVD que se encuentran en desarrollo incluyen agonistas β-adrenérgicos, ablación del nervio esplácnico (para reducir el volumen sanguíneo de estrés), y un sistema implantable para aumentar el cumplimiento de la AP central ( https://www.clinicaltrials.gov ; identificador único: NCT05001711 ).
Los autores señalaron fortalezas y limitaciones de su investigación.
Las fortalezas incluyeron su diseño de medicina de precisión, enfocado en pacientes con IC-FEp con evidencia objetiva de EVP e incluyendo períodos de preinclusión con placebo y macitentan para reclutar a pacientes clínicamente estables sin retención de líquidos manifiesta en respuesta a macitentan (considerada una de las principales razones del fracaso de ensayos previos con ERA en IC).
Además, los pacientes inscritos en SERENADE debían presentar evidencia objetiva y clara de IC-FEp o IC con FE levemente reducida, NT-proBNP elevado y evidencia de hipertrofia ventricular izquierda o agrandamiento de la aurícula izquierda.
La interrupción prematura del reclutamiento debido a su ritmo lento constituyó una limitación importante.
Sin embargo, dada la falta de beneficio en los resultados primarios o secundarios, y la mayor tasa numérica de retención de líquidos y empeoramiento de la IC, estos resultados mostraron que fue extremadamente improbable que macitentan benefíciela a los pacientes con IC-FEp-PVD.
El 60 % de los pacientes se incorporó al estudio basándose en mediciones ecocardiográficas; si bien fue posible que se hubieran incluido algunos pacientes sin PVD, estos marcadores indirectos estuvieron bien validados frente a mediciones directas invasivas de RVP, y fue improbable que esta limitación explicara la ausencia de beneficio observada en SERENADE.
No obstante, futuros ensayos de terapias dirigidas a la vasculatura pulmonar en la IC-FEp podrían beneficiarse de la obligatoriedad del cateterismo cardíaco derecho en todos los pacientes para documentar la presencia de PVD.
Finalmente, dada la finalización prematura del ensayo y la falta de datos de acelerometría analizables en una gran proporción de los pacientes, no se tuvo la potencia estadística suficiente para detectar un efecto de macitentan sobre la actividad física.
Como conclusiones, los autores subrayaron que a pesar de un novedoso diseño de ensayo de enriquecimiento en medicina de precisión para abordar la EVP y excluir la retención de líquidos relacionada con los ERA en pacientes con IC y FE conservada o ligeramente reducida, el macitentan no redujo el NT-proBNP ni mejoró los resultados de la IC.
Los ERA no deben utilizarse en pacientes con IC-FEp, incluso si hay evidencia de EVP.
En futuros ensayos clínicos dirigidos a pacientes con IC-FEp y PVD se debería considerar la obligatoriedad de pruebas hemodinámicas invasivas para documentarla en todos los pacientes.
* Shah SJ, Bonderman D, Borlaug BA, Cleland JGF, Lack G, Lu W, Voors AA, Zannad F, Gladwin MT. Macitentan for Heart Failure With Preserved or Mildly Reduced Ejection Fraction and Pulmonary Vascular Disease: Results of the SERENADE Randomized Clinical Trial and Open-Label Extension Study. Circ Heart Fail. 2025 Mar;18(3):e011381. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.123.011381. Epub 2025 Mar 11. PMID: 40066571; PMCID: PMC11905905.
