Eficacia y seguridad de terapias específicas para la amiloidosis cardíaca mediada por transtiretina
Investigadores brasileños realizaron una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos aleatorizados que analizó la eficacia y seguridad de distintas medidas farmacológicas destinadas al tratamiento de la amiloidosis cardíaca por transtiretina y publicaron el resultado de sus observaciones en la edición del 18 de abril de 2025 del BMC Cardiovascular Disorders*.
Éste será hoy el tema que tratará la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciendo el tema con los aspectos más generales de esta entidad, los autores indicaron que la amiloidosis por transtiretina (TTR) (ATTR) es una enfermedad caracterizada por el depósito de monómeros de TTR mal plegados en órganos vitales.
Indicaron que esta afección se debe a mutaciones desestabilizadoras en la ATTR hereditaria (hATTR) o a un mecanismo asociado con la edad en la ATTR de tipo silvestre (wtATTR), que frecuentemente afecta al corazón y se presenta como miocardiopatía amiloide por TTR (CM-ATTR).
Investigaciones recientes indicaron que entre un 10 % y un 15 % de los adultos mayores con insuficiencia cardíaca (IC) y fracción de eyección preservada pueden presentar una wtATTR no diagnosticada.
La evolución natural de la enfermedad, que abarca factores como la edad de inicio, el fenotipo primario y la evolución clínica, varía según la mutación específica y los rasgos familiares.
Los pacientes con CM-ATTR no tratados suelen presentar IC progresiva, con una supervivencia aproximada de 3 a 5 años.
En los últimos años, se han desarrollado nuevas terapias dirigidas a TTR.
Estas terapias
- reducen la producción de TTR (inhibidores de ARN y oligonucleótidos antisentido) o
- estabilizan la molécula circulante de TTR (estabilizadores de TTR).
El estabilizador de tetrámero de TTR tafamidis es actualmente el único agente aprobado para tratar CM-ATTR.
Ensayos recientes han demostrado la eficacia de terapias emergentes, incluyendo Vutrisiran, Patisiran, Eplontersen, Inotersen y Acoramidis, en el manejo de ATTR.
Por lo tanto, propusieron realizar una revisión sistemática y un metaanálisis para comparar la eficacia de las terapias específicas de ATTR con placebo y evaluar la efectividad comparativa de diferentes clases terapéuticas en pacientes portadores de miocardiopatía.
Recapitulando sobre lo ya expresado, corresponde indicar que la miocardiopatía por transtiretina (TTR) (CM-ATTR) se caracteriza por el depósito de monómeros de TTR mal plegados en el corazón, lo que provoca insuficiencia cardíaca progresiva.
Las terapias específicas para TTR ofrecen un enfoque farmacológico para frenar la progresión de la enfermedad.
Sin embargo, los datos sobre la eficacia, la efectividad comparativa y la seguridad de estas terapias son limitados.
Por lo tanto, el objetivo de los autores fue realizar una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararan terapias específicas para TTR con placebo en pacientes con MC-ATTR.
A tales fines, se realizaron búsquedas en las bases de datos Pubmed, Cochrane y Embase.
El resultado principal fue constatar la mortalidad por cualquier causa.
También se realizó un análisis de subgrupos comparando estabilizadores de TTR con terapias de inhibición de TTR (inhibidores de ARN y oligonucleótidos antisentido).
Se incluyeron nueve RCTs, involucrando a 2,713 pacientes, de los cuales 1,160 (59.34%) fueron asignados al grupo de terapias específicas de TTR.
En el análisis agrupado, las terapias específicas de TTR se asociaron con una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas (RR 0.70; IC del 95% 0.60, 0.83; p < 0.01; I² = 0%), con ambos, estabilizadores de TTR y terapias de inhibición mostrando reducciones igualmente efectivas ( p = 0.97).
Además, las terapias específicas de TTR mejoraron la deformación longitudinal del VI (strain) (SMD − 0.22; IC del 95% -0.34, -0.10; p < 0.01; I² = 17%) y redujeron la masa del VI (SMD − 9.11 g; IC del 95% -16.4 g, -1.82 g; p = 0.01; I² = 0%).
Al discutir los hallazgos comentados, los autores afirmaron que en esta revisión sistemática actualizada y metaanálisis de 9 RCTs que abarcaron 2713 pacientes, compararon terapias específicas de TTR con placebo en la población con CM-ATTR.
Los hallazgos principales fueron los siguientes:
(1) las terapias específicas de TTR redujeron significativamente la mortalidad por todas las causas;
(2) no se observaron diferencias de subgrupos en el punto final de mortalidad por todas las causas entre las terapias de inhibición y los estabilizadores de TTR;
(3) las terapias específicas de TTR redujeron significativamente la masa del VI y la deformación longitudinal del VI;
(4) no hubo diferencias significativas en la mortalidad CV, la hospitalización por todas las causas ni la hospitalización por IC entre las terapias específicas de TTR y placebo; y
(5) no hubo diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos entre los pacientes que recibieron terapias específicas de TTR y en el grupo placebo.
(6) las terapias específicas de TTR redujeron significativamente la mortalidad por todas las causas;
(7) no se observaron diferencias de subgrupos en el punto final de mortalidad por todas las causas entre las terapias de inhibición y los estabilizadores de TTR;
(8) Las terapias específicas de TTR redujeron leve pero significativamente la mortalidad CV.
Las opciones terapéuticas para la ATTR han avanzado significativamente.
Históricamente, el trasplante de hígado se consideraba el único método para abordar la hATTR.
Detiene la producción de TTR mutante, pero tiene una eficacia limitada debido a la deposición continua de wtATTR en los tejidos.
Por el contrario, las terapias recientes aprobadas por la FDA se dirigen directamente a la proteína.
Actualmente, hay dos clases principales de terapias dirigidas a la TTR para la ATTR: los estabilizadores de TTR, que se unen a la transtiretina, estabilizan la estructura tetramérica de la proteína y afectan los pasos limitantes de la velocidad en la amiloidogénesis de la ATTR, y las terapias de silenciamiento o inhibición de TTR, como los inhibidores de ARN y los oligonucleótidos antisentido, se dirigen al gen que codifica la transtiretina, reduciendo así los niveles circulantes de la proteína implicada.
Aprobadas a través de ensayos específicos de órganos, estas terapias abordan la polineuropatía y la miocardiopatía, con algunos estudios que se superponen a ambas.
En esta revisión sistemática y metaanálisis, los autores evaluaron específicamente las terapias dirigidas a la TTR en pacientes con miocardiopatía, independientemente de la afectación de otros órganos.
Este enfoque permitió comparar diferentes terapias para la miocardiopatía con ATTR, ampliar las opciones terapéuticas y confirmar su eficacia.
El principal resultado del metaanálisis destacó la reducción significativa en las tasas de mortalidad con terapias específicas para TTR en pacientes con CM-ATTR en comparación con placebo.
Específicamente, las terapias específicas para TTR redujeron la mortalidad en un 30% (RR 0,70; IC del 95% 0,60, 0,83), lo que subrayó su eficacia clínica en el manejo de esta condición.
Los hallazgos se alinearon con los principales RCT incluidos en el análisis, como el ensayo ATTR-ACT, que evaluó tafamidis en pacientes con CM-ATTR (RR 0,69 [0,53; 0,89]), y el ensayo HELIOS-B, que evaluó vutrisiran RR 0,71 [0,53; 0,95]). (RR 0,71 [0,53; 0,95]).
Además, los RCTs ATTRibute-CM, APOLLO A, APOLLO B y NEURO TTR TRANSFORM no arrojaron resultados estadísticamente significativos individualmente.
Además, algunos estudios se basaron en grupos placebo históricos, lo que pudo introducir variabilidad y afectar la comparabilidad, como HELIOS A, que hizo referencia al grupo placebo del ensayo APOLLO A, y NEURO TTR TRANSFORM, que utilizó el grupo placebo del estudio NEURO TTR.
Aunque los grupos placebo históricos tuvieron puntos finales y criterios de elegibilidad similares, esto pudo introducir sesgo en la interpretación de los resultados.
Sin embargo, el metaanálisis brasileño reveló una heterogeneidad del 0%.
Estos resultados consistentes, confirmados por el análisis de subgrupos, ensayos diseñados explícitamente para poblaciones CM-ATTR y análisis de gráfico de embudo, validaron aún más la eficacia tanto de los estabilizadores de TTR como de las terapias de inhibición para reducir la mortalidad entre pacientes con ATTR-CM.
Además, los hallazgos se alinearon con estudios observacionales de fase 4, como el de García-Pavia et al., que informaron tasas de supervivencia a los 30 y 42 meses de 84,4% y 76,8%, respectivamente, en pacientes tratados con tafamidis, en comparación con 70,0% y 59,3% en pacientes no tratados.
Los autores aclararon que en imágenes cardíacas, el término «strain» describe el acortamiento y engrosamiento miocárdico, características fundamentales de la función de las fibras miocárdicas.
El metaanálisis que realizaron también demostró una mejora significativa del «strain» longitudinal del VI en pacientes con terapia TTR.
En CM-ATTR, el «strain» longitudinal máximo desde la vista apical de 4 cámaras se asoció independientemente con la mortalidad, independientemente del genotipo o la gravedad de la enfermedad.
Tanto la mortalidad como el «strain» longitudinal del VI mejoraron en el grupo de terapia TTR en comparación con placebo.
En HELIOS-B, vutrisiran atenuó la disminución del «strain» longitudinal máximo en comparación con placebo (diferencia de medias de LS – 1,23; IC del 95%: -1,73 a -0,73), alineándose con la reducción observada en la mortalidad.
Esto sugirió que las terapias TTR pudieron ayudar a detener la progresión de la disfunción miocárdica.
El análisis mostró una reducción significativa en la masa del VI con terapias específicas de TTR en comparación con placebo (SMD − 9,11; IC del 95 %: -16,40 a -1,82]; I² = 0 %), lo que destacó la consistencia entre los ensayos.
Este hallazgo fue clínicamente significativo, ya que la hipertrofia concéntrica del VI con un índice de masa del VI aumentado es característica de CM-ATTR.
Al igual que Dobner et al., los estudios de cohorte observaron una reducción similar de la masa del VI con tafamidis.
Sin embargo, los mecanismos, ya sea debido a la disminución de la deposición de amiloide, el aclaramiento o la remodelación inversa, aún no se comprenden por completo.
Las terapias específicas de TTR también tendieron a reducir la mortalidad CV, con el mayor respaldo del estudio ATTR-ACT.
Aunque se observaron reducciones en las hospitalizaciones por todas las causas y por IC, estos resultados carecieron de significación estadística.
Dado que se han publicado menos estudios sobre estos puntos finales, es esencial realizar más investigaciones con muestras más grandes y seguimientos más prolongados para confirmar estos beneficios potenciales y aclarar el impacto de las terapias dirigidas a TTR en la reducción de estos puntos finales.
Las terapias específicas para TTR mejoraron consistentemente las puntuaciones del KCCQ-OS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score) y el rendimiento en la prueba de 6 minutos de duración (6MWT) en comparación con placebo y mostraron una reducción de los niveles de NT-proBNP lo que indicó una progresión más lenta de la miocardiopatía y una mayor capacidad funcional.
Los análisis de seguridad no encontraron evidencia de un mayor riesgo de EA general, EA grave, EA cardíacos ni EA cardíacos asociados con las terapias específicas para TTR, lo que respaldó un perfil de seguridad favorable.
Será esencial el seguimiento continuo de poblaciones más amplias, ya que aún no se comprenden completamente los efectos a largo plazo.
Un aspecto importante de este metaanálisis fue que abordó una cohorte contemporánea de pacientes con CM-ATTR, la mayoría de los cuales recibieron atención multidisciplinaria.
Mostró que tanto las terapias de silenciamiento como las de los estabilizadores de TTR ofrecieron beneficios similares en la reducción de la mortalidad, con tamaños de efecto consistentes en todos los subgrupos de pacientes.
Además, los hallazgos se alinearon con estudios de extensión a largo plazo, destacando el impacto sostenido de estas terapias con seguimientos más largos y enfatizando los beneficios del diagnóstico temprano y el inicio temprano del tratamiento.
Sin embargo, la ventaja de combinar estas dos clases de medicamentos o identificar estrategias terapéuticas óptimas para casos graves, como la IC avanzada, sigue sin estar clara y requiere más investigación.
Otro problema significativo fue la falta de costo-efectividad de los medicamentos disponibles.
El costo anual de adquisición de las terapias modificadoras de la enfermedad varió de más de U$S100,000 a casi U$S600,000, varias veces más alto que incluso los umbrales de costo-efectividad liberales.
Los autores consideraron que su metaanálisis presentó varias fortalezas importantes, abordando lagunas clave en la literatura existente.
En primer lugar, confirmó que se cumplió con el tamaño de información requerido, lo que proporcionó potencia suficiente para respaldar los beneficios de las terapias específicas para TTR en la reducción de la mortalidad en pacientes con miocardiopatía.
En segundo lugar, el análisis de subgrupos también ayudó a cerrar una brecha clave en la literatura al mostrar una eficacia comparable entre las terapias de inhibición y los estabilizadores de TTR, lo que respaldó la posible expansión de opciones terapéuticas más allá de tafamidis, actualmente la única terapia para CM-ATTR aprobada por la FDA.
El tratamiento específico de la amiloidosis cardíaca tiene importantes implicaciones prácticas, ya que representa un enfoque novedoso que reduce eficazmente el depósito de amiloide, mejora la función cardíaca, modifica el curso natural de la enfermedad y mejora los resultados de los pacientes.
También es importante reconocer que los estudios más recientes pueden beneficiarse de diagnósticos más tempranos de los pacientes.
Esto lleva a la inclusión de individuos con enfermedad menos grave en comparación con cohortes anteriores.
Las investigaciones actuales indican una tendencia hacia una mayor prevalencia de formas silvestres, una menor proporción de formas hereditarias, niveles más bajos de NT-proBNP y una mejor capacidad funcional en los pacientes.
Estas tendencias sugirieron que el diagnóstico y el tratamiento precoces influyeron cada vez más en el panorama clínico actual de la enfermedad.
Estos fueron factores de confusión importantes que deberían abordarse en estudios posteriores.
El estudio tuvo algunas limitaciones que merecieron consideración.
Primero, las comparaciones entre ensayos fueron desafiantes debido a las diferencias en las cohortes inscritas.
Además, algunos estudios utilizaron grupos placebo históricos, lo que pudo introducir sesgo al interpretar los resultados.
Sin embargo, los análisis de sensibilidad validaron los hallazgos en la mayoría de los casos, confirmando así los resultados del análisis agrupado general.
Segundo, no evaluaron los efectos en pacientes que utilizaron una combinación de dos o más terapias específicas para TTR.
Tercero, no fue posible una comparación directa entre estabilizadores y terapias de inhibición.
Ninguno de los estudios incluidos comparó directamente estas dos clases de tratamiento, lo que impidió la identificación de subgrupos que pudieran beneficiarse más de una sobre la otra.
Finalmente, debido a la heterogeneidad del estudio y al número limitado de estudios que evaluaron estos criterios de valoración, no se pudo evaluar el impacto de las terapias específicas para TTR en los niveles de NT-proBNP, la calidad de vida o la caminata de 6 minutos.
Se necesitan estudios futuros bien diseñados para comparar directamente la eficacia de las terapias dirigidas a TTR, tanto como monoterapias como en combinación, y para evaluar posibles subpoblaciones que pudieran beneficiarse de una terapia sobre otra.
En conclusión, esta revisión sistemática y metaanálisis actualizados aportaron evidencia sólida que respaldó el uso de terapias específicas para TTR en el manejo de la miocardiopatía con ATTR.
Estas terapias redujeron significativamente la mortalidad por cualquier causa y demostraron un perfil de seguridad favorable en pacientes con miocardiopatía por ATTR.
No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la eficacia entre los estabilizadores de TTR y las terapias de inhibición de la misma.
A medida que el panorama terapéutico de la miocardiopatía por ATTR continúa evolucionando, las terapias específicas ofrecen una opción novedosa y potencialmente modificadora de la enfermedad para los pacientes con esta compleja afección.
Palabras clave: Amiloidosis cardíaca por transtiretina, Inhibidores del ARN del gen de la transtiretina, Estabilizadores de la transtiretina, Oligonucleótidos antisentido del gen de la transtiretina
* Prata AA, Katsuyama ES, Scardini PG, Covre AC, Neto WF, Fernandes JM, Barbosa GS, Fukunaga C, Pinheiro RP, Antunes VLJ, Gioli-Pereira L, Fernandes F. The efficacy and safety of specific therapies for cardiac Transthyretin-mediated amyloidosis: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Cardiovasc Disord. 2025 Apr 18;25(1):296. doi: 10.1186/s12872-025-04653-4. PMID: 40251502; PMCID: PMC12007281.
