Efecto de la semaglutida sobre la estructura y función cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca relacionada con la obesidad
Investigadores de EEUU, Reino Unido, Canadá, Dinamarca, Australia, Israel, India, Hungría, España, Italia, Países Bajos, Alemania, realizaron un ensayo controlado y aleatorizado, que estudió el rol de la semaglutida en pacientes obesos con insuficiencia cardíaca, y publicaron sus hallazgos y conclusiones en la edición del 22 de octubre de 2024 del Journal of the American College of Cardiology*.
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Para abordar el tema, los autores plantearon que las anormalidades de la estructura y función cardíacas son comunes en la insuficiencia cardíaca (IC) y siguen siendo predictores poderosos del inicio y progresión de la misma.
Cada vez hay más evidencia que indica que la obesidad es un impulsor principal tanto de la remodelación cardíaca adversa como de la IC, en particular de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp o HFpEF).
De hecho, la ICFEp relacionada con la obesidad ahora se reconoce como un fenotipo ampliamente prevalente y de alto riesgo dentro del espectro más amplio de la ICFEp, caracterizado por exceso/disfunción de adiposidad, estructura y función cardíacas anormales, características hemodinámicas adversas, disfunción mitocondrial y del músculo esquelético, mayores síntomas y deterioro funcional, y peores resultados clínicos.
Hasta hace poco, no se habían evaluado prospectivamente las estrategias farmacoterapéuticas dirigidas a estas características clinicopatológicas.
En el programa STEP-HFpEF (un análisis agrupado de los ensayos STEP-HFpEF (efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad e HFpEF; NCT04788511 ) y STEP-HFpEF DM (efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad, HFpEF y diabetes tipo 2; NCT04916470 ), la administración semanal de 2,4 mg de semaglutida produjo mejoras mayores en los síntomas y limitaciones físicas relacionados con la IC, la función del ejercicio y los biomarcadores de inflamación y congestión, junto con una mayor pérdida de peso que el placebo entre las personas con HFpEF relacionada con la obesidad.
Aunque análisis adicionales del programa STEP-HFpEF sugieren que estos beneficios probablemente estén mediados tanto por efectos relacionados con la pérdida de peso como por efectos independientes, los mecanismos precisos que subyacen a estos beneficios siguen siendo inciertos.
Comprender el impacto de las nuevas intervenciones de IC en la remodelación miocárdica adversa es imperativo para evaluar sus mecanismos terapéuticos y el potencial para la modificación de la enfermedad.
Las farmacoterapias clave ahora incorporadas en las guías de manejo de la ICFEp, como el inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI) sacubitril/valsartán y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), han demostrado que mejoran la estructura y la función cardíacas en estudios clínicos de fase precoz.
Las intervenciones en el estilo de vida (p. ej., restricción calórica) y la cirugía metabólica también han destacado el potencial de dirigirse a la obesidad para mejorar o revertir la remodelación miocárdica.
Sin embargo, se desconoce hasta qué punto la semaglutida, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, mejora la estructura y/o función cardíaca entre individuos con ICFEp relacionada con la obesidad.
En este subestudio de ecocardiografía del Programa STEP-HFpEF, los autores caracterizaron los perfiles estructurales y funcionales cardíacos de personas con ICpEF relacionada con la obesidad y evaluaron los efectos del tratamiento con semaglutida en el remodelado cardíaco entre el inicio y las 52 semanas.
Para profundizar en el conocimiento mecanístico, evaluaron además la relación entre los cambios observados en la estructura/función cardíaca y los cambios en el peso corporal, los síntomas y las limitaciones funcionales, así como otros criterios de valoración secundarios del ensayo.
Reiterando lo planteado, vale destacar que la obesidad se asocia con un remodelado cardíaco adverso y es un factor clave en el desarrollo y la progresión de la insuficiencia cardíaca (IC).
Se ha demostrado que la semaglutida (2,4 mg) administrada una vez a la semana mejora los síntomas y las limitaciones físicas relacionados con la IC, el peso corporal y la función física en pacientes con insuficiencia cardíaca relacionada con la obesidad con fracción de eyección preservada (ICFEp), pero se desconocen los efectos de la droga sobre la estructura y la función cardíacas en esta población.
Al plantear los objetivos del ensayo los autores señalaron que en este subestudio de ecocardiografía del Programa STEP-HFpEF, evaluaron los efectos del tratamiento con semaglutida (2,4 mg) una vez por semana frente a placebo sobre la estructura y la función cardíacas.
Se realizó una ecocardiografía en la aleatorización y a las 52 semanas a 491 de los 1145 participantes (43 %) del programa STEP-HFpEF (ensayos agrupados STEP-HFpEF [Efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad e ICpEF] y STEP-HFpEF DM [Efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad, ICpEF y diabetes tipo 2]).
El resultado primario preespecificado fue el cambio en el volumen auricular izquierdo (AI), y los cambios en otros parámetros ecocardiográficos se evaluaron como resultados secundarios.
Los efectos del tratamiento con semaglutida frente a placebo se evaluaron mediante un análisis de covarianza estratificado por ensayo e índice de masa corporal, con ajuste por los valores basales de los parámetros.
En general, las características clínicas y ecocardiográficas basales estuvieron equilibradas entre los que recibieron semaglutida (n = 253) y placebo (n = 238).
Entre el inicio y las 52 semanas, la semaglutida atenuó la progresión de la remodelación de la AI (diferencia media estimada [EMD por sus siglas en inglés de estimated mean difference] en el volumen de la AI, -6,13 ml; IC del 95 %: -9,85 a -2,41 ml; P = 0,0013) y el agrandamiento del ventrículo derecho (VD) (EMD en el área telediastólica del VD: -1,99 cm 2 ; IC del 95 %: -3,60 a -0,38 cm 2 ; P = 0,016; EMD en el área telesistólica del VD: -1,41 cm 2 ; IC del 95 %: -2,42 a -0,40] cm 2 ; P = 0,0064) en comparación con placebo.
La semaglutida mejoró adicionalmente la velocidad de la onda E (EMD: -5,63 cm/s; IC del 95 %: -9,42 a -1,84 cm/s; P = 0,0037), la relación E/A (velocidad de entrada mitral temprana/tardía) (EMD: -0,14; IC del 95 %: -0,24 a -0,04; P = 0,0075) y el promedio E/e′ (velocidad de entrada mitral temprana/velocidad anular mitral diastólica temprana) (EMD: -0,79; IC del 95 %: -1,60 a 0,01; P = 0,05).
Estas asociaciones no se modificaron por la diabetes o el estado de fibrilación auricular.
La semaglutida no afectó significativamente las dimensiones, la masa o la función sistólica del ventrículo izquierdo.
Una mayor pérdida de peso con semaglutida se asoció con una mayor reducción del volumen de la AI ( interacción P = 0,033) pero no con cambios en la velocidad de la onda E, el promedio E/e′ o el área telediastólica del VD.
En este análisis ecocardiográfico del programa STEP-HFpEF, los pacientes con HFpEF relacionada con la obesidad mostraron una alta prevalencia de estructura y función cardíacas anormales, incluyendo dilatación de la AI, hipertrofia del VI, deterioro de la mecánica del VI y la función diastólica, y disfunción del VD.
En comparación con placebo, semaglutida (2,4 mg) una vez por semana pareció mejorar significativamente múltiples dominios de remodelación cardíaca, a saber, el volumen de la AI, la función diastólica del VI y el tamaño del VD, sin efectos en la remodelación del VI o la mecánica del VI y la AI.
Los beneficios de semaglutida en el volumen de la AI fueron consistentes independientemente de la edad, el sexo, el IMC basal, los niveles de NT-proBNP, los niveles de proteína C reactiva, el estado de diabetes o fibrilación auricular, la FEVI y la farmacoterapia de base.
Tomados en conjunto, estos hallazgos proporcionaron información importante sobre los mecanismos de acción de semaglutida en HFpEF relacionada con la obesidad y enfatizaron el potencial de semaglutida como una intervención modificadora de la enfermedad en esta población de alto riesgo.
Ilustración. Diseño y hallazgos del subestudio de ecocardiografía del programa STEP-HFpEF
FA = fibrilación auricular; IMC = índice de masa corporal; E/A = razón entre la velocidad de entrada mitral temprana y tardía; E/e′ = razón entre la velocidad de entrada mitral temprana y la velocidad anular mitral diastólica temprana; GLS = deformación longitudinal global; IC = insuficiencia cardíaca; ICFEp = insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada; PCRus = proteína C reactiva de alta sensibilidad; I-PRESERVE = Irbesartan en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada; AI = aurícula izquierda; VI = ventrículo izquierdo; FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NT-proBNP = péptido natriurético tipo B N-terminal; PARAGON-HF = eficacia y seguridad de LCZ696 comparado con valsartán, sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada; RV = ventrículo derecho; PSVD = presión sistólica ventricular derecha; STEP-HFpEF = Efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad e ICpEF; TOPCAT = Tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función cardíaca preservada con un antagonista de la aldosterona.
La HFpEF relacionada con la obesidad en el programa STEP-HFpEF se caracterizó por una remodelación miocárdica adversa.
Casi la mitad de los participantes tuvo evidencia de hipertrofia del VI, el 78%, de disfunción subclínica del VI (es decir, deterioro del GLS), >80% tuvo agrandamiento de la AI, el 74%, algún deterioro de e′ y el agrandamiento y la disfunción del VD también fueron prevalentes.
A pesar de la edad generalmente más joven, los participantes del programa STEP-HFpEF tuvieron mayor masa del VI y una mayor prevalencia de disfunción subclínica del VI, pero una presión sistólica estimada del VD más baja (lo que pudo reflejar una subestimación de las presiones de llenado intracardíaco en pacientes con obesidad, entre otros factores), en comparación con ensayos previos de HFpEF.
Los parámetros de la ecocardiografía fueron similares, lo que pudo reflejar la alta prevalencia de obesidad (>50%) y exceso de adiposidad abdominal (casi 70%) en ensayos previos de HFpEF.
Además, pocos estudios evaluaron los cambios longitudinales en la estructura y función cardíaca en la ICFEp.
En un estudio previo de un solo centro, los pacientes con ICFEp verificada invasivamente mostraron empeoramiento de la AI y disfunción biventricular durante una mediana de seguimiento de >3 años.
De manera similar, la progresión del agrandamiento del VI, la disfunción diastólica del VI (promedio E/e′ más alto), el tamaño de la AI, la disfunción del VD y las dimensiones del VD fue común entre los participantes del Programa STEP-HFpEF durante tan solo 52 semanas.
Sin embargo, la magnitud de la progresión fue atenuada por semaglutida, lo que proporcionó evidencia adicional de que es una verdadera terapia modificadora de la enfermedad que se dirige a la remodelación miocárdica adversa y los mecanismos patobiológicos subyacentes en la ICFEp relacionada con la obesidad.
Además de ser características reconocidas de la HFpEF relacionada con la obesidad, la remodelación adversa de la AI, la remodelación del VD y la relación E/A se asocian con resultados clínicos adversos.
Como tal, los beneficios del tratamiento en estos parámetros pueden representar una vía biológica importante a través de la cual la semaglutida resultó en menos eventos de IC adjudicados (hospitalización por IC o visita urgente por IC) y eventos de seguridad cardíaca (incluidos potencialmente menos eventos de fibrilación auricular) en el Programa STEP-HFpEF.
Sin embargo, debido a que el Programa STEP-HFpEF no fue diseñado ni potenciado adecuadamente para evaluar los efectos del tratamiento en los resultados clínicos tradicionales (p. ej., hospitalización por IC y muerte cardiovascular), se observaron pocos eventos de IC y otros eventos de seguridad.
Los hallazgos de este análisis proporcionaron una base mecanicista adicional para ensayos clínicos adecuadamente potenciados que evaluaran los efectos de los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 en los resultados clínicos tradicionales en la HFpEF relacionada con la obesidad.
Las implicancias de estos hallazgos pueden extenderse más allá de las poblaciones con ICFEp.
Dado el importante papel de la obesidad y la remodelación de la AI en el inicio y la progresión tanto de la ICFEp como de la IC con FE reducida, estos hallazgos pudieron respaldar estudios adicionales de semaglutida para la prevención de la IC y en pacientes con IC con FE reducida.
Además, la obesidad fue un poderoso factor de riesgo para el inicio y la progresión de la fibrilación auricular.
Como se observó aquí, se demostró que los individuos con ICFEp y fibrilación auricular concomitantes tuvieron peor remodelación de la AI y otras alteraciones cardíacas adversas, mayor enfermedad vascular pulmonar, mayor carga de síntomas y peores resultados clínicos.
En este análisis, un mayor volumen de la AI al inicio se asoció con mayores beneficios del tratamiento en el KCCQ-CSS (The Clinical Summary Score (CSS) of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ), en consonancia con hallazgos previos del programa STEP-HFpEF en el que la semaglutida mejoró el KCCQ-CSS en mayor medida entre los participantes con fibrilación auricular frente a los que no la tenían.
En un estudio observacional no controlado previo que examinó los cambios a largo plazo en la estructura y función cardíacas tras una cirugía metabólica, el volumen de la AI aumentó con el tiempo a pesar de la marcada pérdida de peso y los efectos favorables en la mecánica del VI y el VD.
Los datos actuales ilustraron la importancia de un grupo control para interpretar dichos hallazgos observacionales, porque el volumen de la AI aumentó incluso en los tratados con semaglutida, pero en menor medida frente a los tratados con placebo.
En conjunto, estos hallazgos sugirieron que la remodelación de la AI pudo ser un factor importante (y modificable) de los síntomas y las deficiencias funcionales en personas con HFpEF y fibrilación auricular, lo que indicó que la semaglutida pudo ser una opción de tratamiento especialmente importante en esta intersección de alto riesgo.
Los beneficios del tratamiento concomitante en el volumen de la AI, las dimensiones del VD y la velocidad de la onda E transmitral (que refleja el gradiente de presión entre la AI y el VI) observados en este análisis pudieron aludir colectivamente a un mecanismo descongestivo, en consonancia con estudios anteriores del Programa STEP-HFpEF que mostraron reducciones en el NT-proBNP y el uso de diuréticos con semaglutida en comparación con placebo.
En consonancia con un metaanálisis previo de estudios observacionales que evaluaron intervenciones dietéticas y cirugía metabólica, las mejoras en la remodelación auricular con semaglutida en el Programa STEP-HFpEF se asociaron fuertemente con la reducción del peso corporal.
Sin embargo, las mejoras en la velocidad de la onda E y la remodelación del VD ocurrieron independientemente del cambio de peso mediado por semaglutida, lo que potencialmente reflejó los efectos cardíacos directos de la semaglutida (o efectos indirectos de los mecanismos no cardíacos independientes de la pérdida de peso).
En conjunto, estos hallazgos respaldaron y amplíaron la evidencia de mecanismos terapéuticos concomitantes dependientes e independientes del peso de la semaglutida en la HFpEF relacionada con la obesidad y en otras poblaciones con enfermedad cardiovascular.
Los efectos consistentes de la semaglutida en la remodelación de la AI independientemente del uso de fondo de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (que incluían ARNI) o inhibidores de SGLT2, ambos de los cuales han demostrado mejorar la remodelación cardíaca en poblaciones con o en riesgo de HF —también pueden resaltar los objetivos independientes y no superpuestos de estas terapias y, por lo tanto, el potencial de beneficios complementarios y aditivos con el uso combinado.
Este estudio también tuvo hallazgos neutrales importantes.
Mientras que se demostró que la masa del VI y el GLS del VI (global longitudinal strain) mejoran después de las intervenciones quirúrgicas metabólicas, la semaglutida no mejoró ni atenuó significativamente la progresión de ninguno de los parámetros durante 52 semanas en el Programa STEP-HFpEF.
Esto pudo estar relacionado con la sensibilidad limitada de la ecocardiografía (para la masa del VI) o el grado comparativamente menor de reducción del peso corporal con semaglutida en comparación con la cirugía metabólica, la última de las cuales además ha demostrado reducir el tejido adiposo epicárdico y la interacción ventricular.
Alternativamente, debido a que estudios previos de cirugía metabólica han incluido predominantemente a individuos sin IC, estos hallazgos pudieron indicar que la ICpEF relacionada con la obesidad establecida es una entidad menos modificable en comparación con la IC relacionada con la obesidad preclínica.
Sin embargo, la reducción numérica en la masa del VI observada en este documento puede ser notable considerando la duración relativamente corta del tratamiento.
Así como las mejoras en el KCCQ-CSS, el peso corporal, la prueba de 6 minutos de duración (6MWD) y otros criterios de valoración secundarios no se habían estabilizado en el programa STEP-HFpEF a las 52 semanas, la estructura y la función cardíacas podrían haber seguido mejorando con el tratamiento a largo plazo con semaglutida.
Además, mientras que la relación E/A y la relación E/e′ suelen empeorar a pesar de la cirugía metabólica, estos parámetros mejoraron con semaglutida en este análisis, lo que subrayó los mecanismos terapéuticos únicos —y potencialmente complementarios— de estas intervenciones sobre la estructura y la función cardíacas.
La obesidad se caracteriza por un aumento del volumen sanguíneo circulante relacionado con una mayor masa corporal (y superficie corporal).
Por lo tanto, las reducciones de la masa corporal (y del volumen sanguíneo total) mediadas por semaglutida pueden mejorar directamente la congestión hemodinámica, el exceso de trabajo cardíaco y la remodelación miocárdica asociada.
Además, se espera que los tratamientos dirigidos a la adiposidad excesiva/disfuncional reduzcan el tejido adiposo epicárdico (y, por consiguiente, el alivio de la restricción pericárdica, el exceso de interacción ventricular y el deterioro del acoplamiento entre el ventrículo derecho y la arteria pulmonar), la inflamación sistémica, la resistencia a la insulina, la activación neurohormonal, el estrés nitrosooxidativo y otras secuelas de la obesidad (p. ej., hipertensión) que contribuyen al deterioro de la estructura cardíaca y la distensibilidad de las cámaras.
Alternativamente, es probable que los mecanismos de descongestión independientes del peso sean multifactoriales y pueden incluir efectos de la semaglutida en el músculo liso vascular (con mejoras resultantes en la presión arterial y, potencialmente, la capacitancia venosa), la función endotelial, la natriuresis y la función renal, o vías no metabólicas de inflamación sistémica y estrés oxidativo.
En consonancia con los efectos independientes de la pérdida de peso de la semaglutida en la velocidad de la onda E, E/e′ y la remodelación del ventrículo derecho observados en este estudio, los datos preclínicos emergentes han sugerido además la posibilidad de efectos directos de la semaglutida en la estructura, función y metabolismo del miocardio.
En un modelo murino de HFpEF, la semaglutida redujo la hipertrofia y fibrosis cardíacas, preservó la estructura y función mitocondrial, atenuó la acumulación de lípidos intramiocárdicos y mejoró la disponibilidad del trifosfato de adenosina.
En última instancia, se necesitan más investigaciones para refinar la comprensión de los mecanismos por los cuales la semaglutida mejora la remodelación cardíaca en la ICFEp relacionada con la obesidad.
Los autores admitieron limitaciones del estudio
Primero, los ensayos del programa STEP-HFpEF no fueron diseñados específicamente para evaluar los efectos del tratamiento de semaglutida en la estructura y función cardíaca, y estos análisis fueron exploratorios.
Como tal, algunos subgrupos pueden haber tenido poder estadístico insuficiente.
Segundo, aunque se sabe que la obesidad introduce desafíos importantes con respecto a la imagen cardíaca, se ha demostrado que la ecocardiografía transtorácica es una técnica muy robusta para evaluar la estructura y función cardíaca en esta población.
Sin embargo, se encontraron algunos datos faltantes y pueden haber introducido sesgo.
Tercero, solo se realizó ecocardiografía en reposo.
Se necesita más investigación para establecer los efectos de semaglutida en la disfunción cardiopulmonar relacionada con el ejercicio.
Cuarto, también se sabe que otras farmacoterapias para la IC utilizadas entre los participantes del programa STEP-HFpEF (p. ej., ARNI e inhibidores de SGLT2) influyen en la remodelación cardíaca, pero el uso de estas terapias estaba bien equilibrado entre los brazos de tratamiento al inicio.
Las diferencias en otros tratamientos de base, ya sea al inicio (p. ej., insulina) o tras la aleatorización, como los diuréticos de asa también podrían haber afectado los hallazgos del estudio.
En quinto lugar, dado que este estudio fue exploratorio, no se realizó ningún ajuste por pruebas múltiples.
Por lo tanto, algunos hallazgos podrían atribuirse al azar.
Finalmente, se requieren más esfuerzos para determinar si estos hallazgos son generalizables a personas con orígenes raciales y étnicos más diversos, a otras regiones del mundo y a entornos comunitarios.
Como conclusiones, los autores señalaron que en el Programa STEP-HFpEF, semaglutida (2,4 mg) pareció mejorar el remodelado cardíaco en comparación con placebo.
Estos hallazgos proporcionaron información importante sobre los mecanismos de acción de la semaglutida en personas con ICFEp relacionada con la obesidad y amplíaron la evidencia de sus efectos modificadores de la enfermedad en la patobiología de la ICFEp.
* Solomon SD, Ostrominski JW, Wang X, Shah SJ, Borlaug BA, Butler J, Davies MJ, Kitzman DW, Verma S, Abildstrøm SZ, Nygaard Einfeldt M, Rasmussen S, Abhayaratna WP, Ahmed FZ, Ben-Gal T, Chopra V, Ito H, Merkely B, Núñez J, Senni M, van der Meer P, Wolf D, Petrie MC, Kosiborod MN; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Effect of Semaglutide on Cardiac Structure and Function in Patients With Obesity-Related Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2024 Oct 22;84(17):1587-1602. doi: 10.1016/j.jacc.2024.08.021. Epub 2024 Aug 30. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2025 Mar 11;85(9):967-968. doi: 10.1016/j.jacc.2025.01.010. PMID: 39217567.
