Sacubitril/Valsartan atenúa la progresión de la miocardiopatía diabética mediante propiedades inmunomoduladoras
El 14 de mayo de 2025 la respectiva edición del Cardiovascular Diabetology publicó un estudio realizado por investigadores del Reino Unido, Irlanda y Tailandia, que se ocupó de abordar el rol del Sacubritil/Valsartán como oportunidad para prevenir la progresión de la miocardiopatía diabética*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy tratará los conceptos vertidos en dicho estudio.
En el inicio de la publicación, los autores señalaron que la diabetes mellitus (DM), en particular el tipo 2, tiene una prevalencia cada vez mayor y es una de las principales causas mundiales de morbilidad y mortalidad.
La evidencia epidemiológica que vincula la DM con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca (IC) está bien establecida, y la IC representa una proporción significativa de la carga de enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con DM.
Sin embargo, la transición de individuos en riesgo (IC en estadio A) a IC sintomática (IC en estadio C) no es sencilla y normalmente implica IC preclínica multifacética (IC en estadio B) asociada a remodelación cardíaca progresiva y deterioro funcional, que precede a la aparición de los síntomas clínicos.
La miocardiopatía diabética (DbCM por sus siglas en inglés de diabetic cardiomyopathy) se consideró originalmente como IC manifiesta, pero ahora se define como IC en estadio B, con una prevalencia alta que oscila entre el 11,7 y el 67 % en adultos que viven en la comunidad y se reconoce como un precursor significativo de la IC sintomática futura.
Tradicionalmente, la DbCM se describió como disfunción diastólica temprana, que puede evolucionar a disfunción sistólica agravada por hiperglucemia e inflamación miocárdica sin otra enfermedad cardiovascular conocida (p. ej., hipertensión, enfermedad coronaria, aterosclerosis).
Una vez diagnosticada, la DbCM suele tratarse con las estrategias estándar para la IC, que pueden ser ineficaces, con opciones terapéuticas basadas en la evidencia limitadas.
Por lo tanto, es fundamental identificar nuevas estrategias dirigidas específicamente al remodelado adverso subyacente a la DbCM en etapa temprana para prevenir o retrasar con mayor eficacia la progresión a IC sintomática, reduciendo al mismo tiempo el riesgo de otros eventos cardíacos.
Por otro lado, Sacubitril/Valsartan es un inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina (ARNI por sus siglas en inglés de angiotensin receptor neprilysin inhibitor ) que combina Valsartan, un bloqueador del receptor de angiotensina establecido con beneficios demostrados de remodelación y mortalidad cardíaca en IC, con Sacubitril, un inhibidor de neprilisina (NEP por sus siglas en inglés de neprilysin) que proporciona protección adicional.
Estos impactos adicionales se atribuyen principalmente a su orientación complementaria de NEP, una endopeptidasa activada por zinc que escinde un gran número de péptidos, incluidos los péptidos natriuréticos e insulinotrópicos, que cumplen funciones importantes en la enfermedad cardiovascular.
En este sentido, el reciente ensayo PARABLE, que estudió a 250 pacientes con pre-HFpEF (Pre IC con Fey preservada), informó que Sacubitril/Valsartan redujo significativamente el tiempo hasta la muerte cardiovascular y el primer evento cardiovascular adverso mayor en comparación con Valsartan, proporcionando la primera evidencia directa de beneficio en pacientes asintomáticos pre-IC.
Es importante destacar que los hallazgos del ensayo PARABLE resaltan claramente el valor de investigar más a fondo el uso específico de Sacubitril/Valsartan en el contexto previo a la IC, incluido el examen de subconjuntos fenotípicos específicos dentro de esta gran población heterogénea en riesgo.
El objetivo de este estudio fue, por lo tanto, interrogar sobre la asociación detallada de la actividad de NEP con la progresión de la enfermedad en pacientes con DM y pre-HFpEF utilizando muestras y datos del ensayo PARABLE, mientras se realizaban estudios mecanísticos complementarios en DbCM experimental para comprender mejor la respuesta terapéutica a Sacubitril/Valsartan como una posible nueva opción de tratamiento basada en evidencia.
En forma resumida, entre los antecedentes y objetivos de esta investigación, los autores plantearon que la miocardiopatía diabética (MCDb) se reconoce como un mediador clave y determinante de la insuficiencia cardíaca (IC), en particular de la IC con fracción de eyección preservada (ICFEp).
Una mejor comprensión de los mecanismos que subyacen a la transición de la MCDb en fase temprana a la ICFEp permitirá desarrollar enfoques terapéuticos innovadores basados en la evidencia, necesarios con urgencia para aliviar la creciente carga de enfermedad.
Este estudio tuvo como objetivo determinar si la inhibición de la actividad de la neprilisina por sacubitril/valsartán en la MCDb, tanto experimental como clínica, atenúa la remodelación adversa mediante la promoción de la señalización cardioprotectora.
Sacubitrilo/Valsartán redujo eficazmente la actividad plasmática de neprilisina tanto en pacientes diabéticos con HFpEF preclínica del ensayo PARABLE (línea de base (Val n = 25; Sac/Val n = 35) y 3 meses después del tratamiento (Val n = 21/25; Sac/Val n = 33/35)) como en ratones DbCM (dieta rica en grasas y estreptozotocina).
La actividad plasmática de neprilisina al inicio se correlacionó con un empeoramiento del rendimiento cardíaco a los 18 meses indicado por el índice de rigidez auricular izquierda en pacientes (n = 44/60), mientras que la disfunción diastólica y la remodelación patológica en ratones DbCM mejoraron con Sacubitrilo/Valsartán, pero no con Valsartán.
La secuenciación de ARNpn mostró que la DbCM experimental progresiva se caracteriza por una inflamación crónica leve, reflejada en una mayor infiltración de monocitos proinflamatorios (Ccr2 + Ly6c hi ) y una reducción de macrófagos MHC-II, lo cual fue prevenido por Sacubitrilo/Valsartán.
El análisis informático implicó a IRF7 como mediador central de la inmunomodulación inducida por Sacubitrilo/Valsartán en la DbCM, mientras que el tratamiento de macrófagos prorreparadores tipo M2 con el inhibidor de neprilisina, LBQ657, y Valsartán suprimió la expresión de IRF7 inducida por glucosa y la activación paracrina de la diferenciación de fibroblastos cardíacos in vitro.
Al someter a debate los hallazgos comentados, los autores indicaron que la DM con miocardiopatía es una etapa preclínica importante de la IC, que con el tiempo puede progresar a una IC manifiesta.
Es necesario cambiar las estrategias de tratamiento en etapas más tempranas de la historia natural de la enfermedad, proporcionando intervenciones en poblaciones de riesgo para prevenir o retrasar el desarrollo de la IC.
Un objetivo terapéutico potencial es la enzima NEP, como se destacó en el ensayo PARABLE de pacientes pre-ICFEp con una variedad de factores de riesgo de ECV.
La enzima NEP es inhibida por Sacubitril (inhibidor de NEP) y eleva varios sustratos beneficiosos de NEP (como ANP, BNP, GLP-1) en enfermedades cardiovasculares, lo que sugiere efectos pleiotrópicos del tratamiento.
Aunque la NEP soluble (sNEP) y la actividad de NEP se han examinado antes en pacientes con IC, se reveló por primera vez el perfil de actividad de NEP después del tratamiento con Sacubitrilo/Valsartán en una población pre-ICFEp.
El análisis aquí desarrollado se centró en el subconjunto de participantes del ensayo PARABLE que tenían un diagnóstico de DM.
Sacubitrilo/Valsartán disminuyó rápidamente la actividad plasmática de NEP y esta supresión temprana de su actividad pudo conducir a mayores niveles de varios sustratos de NEP, proporcionando efectos cardioprotectores.
La actividad plasmática elevada de NEP en pacientes diabéticos se asoció con un mayor índice de rigidez de la AI, un índice pronóstico para la progresión de la ICFEp, y los pacientes diabéticos tratados con Sacubitrilo/Valsartán suprimieron un aumento del índice de rigidez de la AI a los 18 meses, lo que sugirió una inhibición beneficiosa de NEP.
El modelo de ratón DbCM de los autores mostró que el aumento de la actividad plasmática de NEP se asoció con el empeoramiento de la función diastólica, la hipertrofia/fibrosis del VI y el aumento de la presión de llenado del VI, que son características distintivas de DbCM.
Sacubitrilo/Valsartán impidió la elevación de la actividad plasmática de NEP, mejoró la disfunción diastólica y la remodelación cardíaca y desaceleró la progresión de DbCM.
En apoyo de estos hallazgos se encontró un estudio reciente que demostró que la función cardíaca deteriorada y los marcadores de estrés oxidativo mejoraban después de la inhibición de NEP en ratones con obesidad y enfermedad cardíaca metabólica.
Como se esperaba, este estudio demostró que Sacubitrilo/Valsartán inhibió la actividad de NEP y medió el aumento de GLP-1, mejorando el control glucémico.
Del mismo modo, estudios clínicos previos mostraron un aumento de los niveles de GLP-1 de manera dependiente del tiempo y se observó una mejora de los parámetros glucémicos con un menor uso nuevo de insulina en pacientes que recibieron Sacubitrilo/Valsartán.
El estudio también demostró los beneficios de Sacubitril/Valsartan en la prevención de la progresión de la enfermedad en ratones DbCM, incluso en ausencia de pérdida de peso, lo que implicó que los beneficios fueron independientes.
El snRNA-seq se utilizó para investigar la progresión de DbCM y obtuvo información sobre el modo de acción de Sacubitril/Valsartan en el contexto de alteraciones cardíacas inducidas por diabetes.
Un creciente cuerpo de evidencia apoya el papel de un estado proinflamatorio sistémico, principalmente causado por la obesidad y el estrés metabólico, como un impulsor primario de la patogénesis de HFpEF.
La inflamación miocárdica está implicada en el desarrollo de DbCM y recientemente ha surgido como un factor fisiopatológico en alteraciones cardíacas, contribuyendo a la hipertrofia, fibrosis y disfunción.
Los autores estudiaron las respuestas inflamatorias en ratones DbCM y encontraron que la vía de respuesta de interferón alfa era una vía perturbada.
Estos resultados sugieren que DbCM es inflamación cardíaca que se manifiesta en corazones diabéticos.
IRF7 es un regulador maestro de las respuestas inmunes dependientes del interferón tipo 1 (IFN-alfa/beta), y se ha demostrado previamente que IRF7 se induce en DM.
Los datos de snRNA-seq indicaron que los monocitos proinflamatorios se infiltraron en los corazones diabéticos, y el sacubitrilo/valsartán impidió la afluencia de estas células proinflamatorias.
En esta línea, el tratamiento de monocitos con BNP in vitro puede mitigar el efecto estimulador de la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) e inhibir la quimiotaxis monocítica, destacando así un posible mecanismo de supresión de la migración de monocitos desde la circulación hacia el tejido lesionado.
Durante el estrés cardíaco, el estudio actual mostró disminuciones en los macrófagos MHC-II, que exhiben funciones de procesamiento y presentación de antígenos, y el tratamiento con sacubitrilo/valsartán mantuvo esta población de macrófagos MHC-II dentro del corazón diabético, promoviendo la vigilancia inmunitaria en la inflamación crónica de bajo grado.
Los macrófagos tipo M2 desempeñan papeles significativos en la formación de la matriz extracelular (ECM), así como en la reparación y restauración de tejidos, y se reconocen respuestas inmunitarias maladaptativas en el corazón diabético.
Con base en este análisis de interacción célula-célula, los macrófagos TLF + mostraron propiedades de pro-reparación (fenotipo tipo M2) y se vincularon a fibroblastos, contribuyendo a la producción y deposición de colágeno en ratones DbCM.
Estas secuelas adversas se aliviaron con el tratamiento con sacubitril/valsartán.
Curiosamente, en respuesta a la inflamación crónica causada por altos niveles de glucosa, el inhibidor de NEP con o sin valsartán moduló la expresión de IRF7 en macrófagos tipo M2.
Esto sugiere beneficios de la inhibición de NEP, complementarios a valsartán en el contexto de la condición diabética.
Para confirmar estos efectos beneficiosos, la inhibición de IRF7 (o Factor Regulador del Interferón 7, proteína clave en la respuesta inmune innata, especialmente en la respuesta contra infecciones virales).
Es un regulador transcripcional que controla la producción de interferón tipo I (IFN-I) en macrófagos tipo M2 y el tratamiento de HCF con medios acondicionados para macrófagos suprimieron la expresión génica del colágeno 1 y 3.
Estos hallazgos resaltaron las propiedades inmunomoduladoras de la inhibición de NEP agregada a valsartán en DbCM a través de la modulación de los macrófagos cardíacos.
Otras investigaciones en el campo respaldan el concepto de dirigirse a IRF7 en DbCM.
En un estudio observacional, también se demostró que Irf7 aumentaba en el tejido cardíaco de un modelo de DMT1.
En un estudio mecanicista, se demostró que Irf7 estaba involucrado en la etiología de las anormalidades metabólicas en ratones después de 6 meses de IC diastólica, y los ratones knock out (KO) del gen Irf7 tuvieron una mejor homeostasis de glucosa y lípidos y sensibilidad a la insulina.
Aunque los autores no examinaron el corazón específicamente, informaron que los ratones KO de Irf7 en ICD tuvieron menos infiltración de macrófagos en múltiples órganos, lo que previno la inflamación local y sistémica.
Además, IRF7 está relacionado con la inflamación y la fibrosis en un modelo murino de esclerosis experimental, e IRF7 KO redujo los factores profibróticos en fibroblastos.
Sin embargo, el IRF7 podría tener funciones multifuncionales en otras formas de IC.
A diferencia de los modelos de DM, la expresión del gen Irf7 no mostró alteraciones significativas tras la IC inducida por angiotensina II (AngII), y la sobreexpresión de Irf7 en el corazón atenuó significativamente la hipertrofia, la fibrosis y la disfunción cardíacas inducidas por sobrecarga de presión.
Dado que los pacientes con pre-IC presentan una gran heterogeneidad y diversas comorbilidades, como hipertensión, obesidad y DM, su respuesta terapéutica al sacubitrilo/valsartán puede diferir, y que la reducción de Irf7 mediada por el sacubitrilo/valsartán
Además, las mejoras en la estructura y función cardíaca informadas en este estudio pudieron ser específicas de la disfunción cardíaca inducida por diabetes en poblaciones previas a la IC.
El estudio presentó algunas limitaciones advertidas por los autores, que deben reconocerse.
En primer lugar, no evaluaron las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de NEP además de GLP-1.
Es posible que sea necesario estudiarlas más a fondo.
En este estudio solo se utilizaron ratones machos y no se han reportado posibles diferencias entre sexos.
Además, no aislaron macrófagos cardíacos residentes de ratones experimentales DbCM para investigar sus funciones específicas relacionadas con la remodelación cardíaca, lo que destacó un área para futuras investigaciones.
Finalmente, reconocieron que el pequeño tamaño de la muestra de pacientes pre-IC con DM en el ensayo PARABLE limitó la potencia estadística, lo que restringió las conclusiones definitivas, en particular para los hallazgos no significativos.
Se necesitan estudios más amplios centrados en pacientes con DbCM con criterios rigurosos, como la aleatorización estratificada, para minimizar las condiciones asociadas con resultados clínicos comprometidos y comprender mejor su singularidad y los efectos a largo plazo de Sacubitril/Valsartan.
Como conclusiones, Sacubitrilo/Valsartán suprime considerablemente la actividad de la NEP en pacientes diabéticos con pre-ICFEp y en un modelo murino de DbCM, mejorando la función cardíaca y previniendo el remodelado cardíaco.
Estos efectos podrían beneficiarse de las propiedades inmunomoduladoras de la inhibición de la NEP añadida a Valsartán en respuesta a la inflamación crónica leve, desencadenada por la hiperglucemia.
También revelaron funciones importantes de IRF7 y añadieron un nuevo modo de acción de Sacubitrilo/Valsartán mediante la modulación de las células inmunitarias cardíacas en la progresión de la DbCM.
Sin embargo, se requieren más estudios para estudiar el efecto directo de otros sustratos de la NEP en la DbCM.
* Karuna N, Kerrigan L, Edgar K, Ledwidge M, McDonald K, Grieve DJ, Watson CJ. Sacubitril/Valsartan attenuates progression of diabetic cardiomyopathy through immunomodulation properties: an opportunity to prevent progressive disease. Cardiovasc Diabetol. 2025 May 14;24(1):206. doi: 10.1186/s12933-025-02741-5. PMID: 40369551.
