Eficacia y seguridad de la terapia combinada de estatinas y ezetimiba de intensidad moderada versus monoterapia con estatinas de intensidad alta en pacientes con enfermedad cardiovascular
Investigadores pakistaníes y de EEUU realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados con el propósito de analizar en pacientes portadores de enfermedad cardiovascular, la eficacia y seguridad de la terapia combinada de estatinas y ezetimiba de intensidad moderada versus monoterapia con estatinas de intensidad alta y publicaron los resultados de sus observaciones en la edición de mayo de 2025 del Journal of Lipid and Atherosclerosis*.
Estos hallazgos y las respectivas conclusiones serán hoy comentados en la NOTICIA DEL DÍA.
Iniciando su análisis los autores indicaron que las estatinas son ampliamente reconocidas como terapias de primera línea para el manejo de la dislipidemia y la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (CV) ateroscleróticos.
Estos fármacos reducen los niveles de colesterol al inhibir la hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, generalmente en un 50 % o más, previniendo así la formación de placas ateroscleróticas.
Incluso en las etapas más avanzadas de la enfermedad, como la isquemia crítica de miembros, se ha demostrado que el tratamiento con estatinas mejora las tasas de mortalidad a un año, reduce los eventos cardiovasculares adversos mayores y aumenta la supervivencia libre de amputación.
Las estatinas se clasifican por su intensidad, que refleja el grado en el que reducen los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C).
Las estatinas de alta intensidad, intensidad moderada y baja intensidad se utilizan clínicamente para reducir los niveles de LDL-C en al menos un 50%, 30% a 50% y menos del 30%, respectivamente.
Las estatinas de alta intensidad se prescriben a pacientes con riesgo sustancial de eventos CV y a aquellos con niveles de LDL-C notablemente elevados.
Aunque la terapia con estatinas generalmente es bien tolerada y efectiva, ocasionalmente puede causar dolor muscular leve o debilidad y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.
Las estatinas también pueden conducir a elevaciones leves de las enzimas hepáticas.
Por lo tanto, se recomienda la monitorización regular de la función hepática, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento.
Las estatinas también pueden interactuar con ciertos medicamentos, como algunos antibióticos, antifúngicos y medicamentos cardiovasculares, lo que afecta su metabolismo.
Los efectos secundarios menos comunes del tratamiento con estatinas incluyen síntomas gastrointestinales, alteraciones de la memoria o cognitivas, y un mayor riesgo de desarrollar diabetes en algunas personas.
Dados estos posibles efectos secundarios, es crucial mantener una vigilancia estrecha en la práctica clínica.
Estrategias como la administración de terapias de dosis baja o el empleo de tratamientos alternativos, como la combinación de terapia recombinante con medicamentos como la ezetimiba, son importantes para lograr resultados óptimos en el manejo de la dislipidemia.
Las estatinas se consideran típicamente la terapia de primera línea para el control del colesterol.
Sin embargo, cuando la terapia con estatinas sola o la modificación del estilo de vida resulta insuficiente para controlar los niveles de colesterol, la monoterapia con ezetimiba suele ser la alternativa preferida.
La ezetimiba se puede administrar en combinación con estatinas o como monoterapia para reducir los niveles de colesterol al inhibir la absorción del colesterol.
La terapia combinada con ezetimiba es particularmente beneficiosa para las personas que son susceptibles a los efectos secundarios de las estatinas, no pueden tolerar dosis más altas o requieren una reducción adicional de LDL-C.
Ensayos clínicos, como el ensayo IMPROVE-IT, han evaluado la eficacia de la terapia combinada de ezetimiba y simvastatina versus simvastatina sola en pacientes que han experimentado síndrome coronario agudo.
El estudio reveló que la terapia combinada condujo a una reducción adicional en los niveles de LDL-C, lo que resultó en una disminución estadísticamente significativa en los eventos CV, incluyendo muerte CV, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.
Otro ensayo, el Estudio de Protección Cardíaca y Renal, investigó los efectos de la terapia combinada de ezetimiba y simvastatina en pacientes con enfermedad renal crónica.
Este ensayo demostró que la terapia combinada redujo significativamente los eventos ateroscleróticos mayores en comparación con placebo.
Además, la Colaboración de Investigadores del Tratamiento del Colesterol, un metaanálisis a gran escala, ha demostrado que añadir ezetimiba a la terapia con estatinas mejora sistemáticamente los resultados cardiovasculares en comparación con la monoterapia con estatinas, a la vez que reduce notablemente los niveles de c-LDL.
A pesar de la reconocida seguridad, eficacia e implicancias clave de los planes de tratamiento recombinante, persiste una brecha de conocimiento debido a la inconsistencia en la literatura existente.
Este metaanálisis buscó entonces evaluar la seguridad y eficacia comparativas de la terapia combinada de estatinas y ezetimiba de intensidad baja o moderada frente a la monoterapia con estatinas de alta intensidad.
El objetivo fue confirmar la fiabilidad de la evidencia, lo cual ayudará a orientar las decisiones clínicas, personalizar las estrategias de tratamiento y definir las políticas y guías sanitarias.
En resumen, las estatinas representan el tratamiento de primera línea para el control del colesterol.
Sin embargo, para pacientes propensos a los efectos secundarios de las estatinas, que no toleran dosis más altas o que requieren una reducción adicional del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), se recomienda ezetimiba sola o en combinación con estatinas.
Este metaanálisis tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de la combinación de estatinas de baja o moderada intensidad con ezetimiba en comparación con la monoterapia con estatinas de alta intensidad, obteniendo evidencia fiable para orientar la toma de decisiones clínicas y personalizar las estrategias de tratamiento.
Se realizaron búsquedas sistemáticas en PubMed, Embase y Scopus desde su inicio hasta mayo de 2023.
Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon una estatina de alta intensidad con una estatina de baja o moderada intensidad con ezetimiba.
Los resultados de interés incluyeron cambios en las concentraciones de lípidos (c-LDL, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [c-HDL], colesterol total [CT] y triglicéridos [TG]), apolipoproteína (Apo) A1, Apo B y proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-us), así como eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE).
Todos los datos se analizaron con Review Manager versión 5.4.
Se consideraron valores de p inferiores a 0,05 como indicadores de significación estadística.
Se incluyeron 20 ECA con 5412 participantes.
Una estatina de intensidad baja/moderada combinada con ezetimiba produjo una reducción significativamente mayor en los niveles de c-LDL que la monoterapia con estatinas de alta intensidad (diferencia de medias [DM], -6,59; intervalo de confianza del 95% [IC], -10,95, -2,24; p = 0,003; I² = 84%).
No se observaron diferencias significativas entre la combinación y la monoterapia con estatinas de alta intensidad con respecto a los niveles de CT, TG o c-HDL.
Sin embargo, los niveles de PCRus fueron significativamente más altos con la terapia combinada (DM, 0,32; IC del 95%, 0,01, 0,64; p = 0,04; I² = 0%).
La terapia combinada que incluía una estatina de intensidad baja/moderada con ezetimiba se asoció significativamente con niveles más bajos de c-LDL que la monoterapia con estatinas de alta intensidad.
No se observaron diferencias significativas en CT, TG, c-HDL, alanina transaminasa ni eventos adversos cardiovasculares graves (MACE).
Sin embargo, los niveles de creatinfosfoquinasa aumentaron significativamente con la monoterapia.
Sometiendo a discusión los hallazgos mencionados, los autores admitieron que este análisis indicó que la terapia combinada de estatinas de intensidad baja a moderada con ezetimiba se asoció significativamente con niveles más bajos de c-LDL en comparación con la monoterapia con estatinas de alta intensidad.
No se observaron diferencias significativas en CT, TG, c-HDL, ALT ni MACE.
Sin embargo, los niveles de AST y CK fueron significativamente más altos con la monoterapia.
Dado que el LDL-C se asocia significativamente con un mayor riesgo de enfermedades CV y mortalidad, la reducción de los niveles plasmáticos fue el objetivo principal en el tratamiento de la dislipidemia.
Este análisis sugirió que la combinación de ezetimiba con una estatina de intensidad baja a moderada puede producir resultados beneficiosos en la reducción del LDL-C, en comparación con el uso de una estatina de alta intensidad sola.
Este hallazgo se alinea con un metaanálisis previo de Ah et al., que incluyó 1539 pacientes y demostró una reducción significativa en los niveles de LDL-C con terapia combinada frente a monoterapia (error estándar, 0,307; IC del 95 %, 0,153, 0,462).
Se ha demostrado que la ezetimiba sola disminuye los niveles de LDL-C entre un 13 % y un 20 %, y cuando se combina con una estatina, proporciona efectos incrementales de reducción de lípidos a través de un mecanismo de acción complementario.
El metaanálisis no reveló diferencias significativas en los niveles de CT, TG ni c-HDL.
Sin embargo, el metaanálisis de Ah et al. reportó niveles significativamente más bajos de CT y TG con la terapia combinada con ezetimiba en comparación con la monoterapia.
Este análisis corroboró los hallazgos del metaanálisis previo de Ah et al. con respecto a la seguridad y los eventos adversos de ambas terapias.
La terapia combinada de estatinas y ezetimiba se asoció significativamente con un mayor aumento en los niveles de AST en comparación con la monoterapia.
Esto contradice el metaanálisis de Ah et al. ya que el análisis pakistaní incluyó más estudios y una población de pacientes más grande.
Una posible explicación para esto podría ser que el efecto hepatotóxico acumulativo de las estatinas y la ezetimiba, incluso en dosis más bajas de estatinas, puede superar al de la monoterapia de estatinas de alta intensidad.
Este efecto aditivo podría explicar el mayor aumento observado en los niveles de AST.
Además, la ezetimiba actúa inhibiendo la absorción de colesterol en el intestino delgado, aumentando la dependencia del hígado para la producción de colesterol.
Cuando se usa con estatinas, que también inhiben la síntesis de colesterol, esta acción combinada puede aumentar la carga de trabajo metabólica del hígado, potencialmente elevando los niveles de AST como un indicador de estrés o daño hepático.
La monoterapia de estatinas de alta intensidad se asoció significativamente con un mayor aumento en el nivel de CK; sin embargo, no se observó ninguna diferencia significativa en el nivel de ALT entre las dos terapias.
Varios estudios han indicado que la ezetimiba es un medicamento seguro y bien tolerado con efectos secundarios mínimos.
Durante los ensayos clínicos previos a la comercialización, se informó dolor muscular en el 2% de los casos con ezetimiba sola y varió del 3,2% al 4,5% cuando se combinó con una estatina.
Investigaciones anteriores han demostrado una prevalencia del 1,3% al 1,4% para daño hepático y del 0,1% al 0,2% para rabdomiólisis, una afección grave, con terapia combinada.
Los eventos adversos asociados con la terapia combinada se han relacionado con el uso de altas dosis de estatinas.
Por lo tanto, este análisis respaldó la preferencia por estatinas de intensidad baja a moderada en combinación con ezetimiba sobre la monoterapia con estatinas de alta intensidad en términos de seguridad y riesgo de eventos adversos.
Al evaluar el efecto de ambas terapias en los niveles de PCR-us, este análisis corroboró los hallazgos de Ah et al.; la terapia combinada tuvo un efecto más pronunciado que la monoterapia de alta intensidad.
La PCR-us es un predictor establecido del riesgo CV y representa un indicador de inflamación en la aterosclerosis, como lo respaldan múltiples estudios.
En la investigación realizada por Kinlay, se observó una correlación positiva significativa entre los niveles de PCR y LDL-C, una relación también evidente en los hallazgos aquí observados.
Además, al agrupar los datos de tres estudios, no se detectó ninguna diferencia significativa en MACE entre los dos enfoques terapéuticos.
Se justifica una investigación adicional con períodos de seguimiento más largos para evaluar la incidencia de MACE después de la terapia combinada frente a la monoterapia con estatinas.
En particular, un metaanálisis realizado por Hong et al. demostró que la ezetimiba se asoció con un menor riesgo de MACE en pacientes con diabetes en comparación con aquellos sin la afección ( p = 0,012).
Por lo tanto, sería beneficioso evaluar este resultado en diferentes poblaciones de pacientes.
En un análisis de subgrupos basado en el tipo de estatina utilizada en monoterapia, la terapia combinada redujo significativamente los niveles de c-LDL en comparación con la monoterapia con rosuvastatina y atorvastatina.
Sin embargo, al comparar la terapia combinada con la monoterapia con simvastatina, no se observaron diferencias significativas.
Cabe destacar que los estudios que utilizaron simvastatina como monoterapia administraron 80 mg a los participantes, mientras que solo se utilizaron 10 mg en combinación con ezetimiba.
Stender et al. informaron que 10 mg de rosuvastatina fueron más eficaces para reducir el c-LDL que 20 mg de simvastatina.
Los hallazgos adicionales del ensayo STELLAR mostraron que entre el 53 % y el 80 % de los pacientes que recibieron rosuvastatina en dosis de 10 a 40 mg alcanzaron niveles de c-LDL inferiores a 100 mg/dl.
En comparación, los porcentajes correspondientes para los pacientes que tomaban atorvastatina oscilaron entre el 18 % y el 70 %, mientras que para quienes tomaban simvastatina, el rango fue menor, del 8 % al 53 %.
Por lo tanto, la simvastatina en dosis más bajas parece menos potente que otras estatinas para reducir los niveles de c-LDL.
En consecuencia, el uso de solo 10 mg de simvastatina en combinación con ezetimiba podría no ser tan eficaz como la monoterapia, como lo indica el análisis de subgrupos de esta investigación.
Este metaanálisis, como cualquier otro, presentó limitaciones que justifican su discusión.
En primer lugar, la mayoría de los estudios incluidos informaron resultados en periodos de seguimiento cortos, lo que subraya la necesidad de evaluar estos resultados durante periodos más prolongados.
En segundo lugar, es posible cierta variabilidad en los resultados de seguridad o eficacia al considerarlos individualmente para cada paciente.
A pesar de estas limitaciones, los resultados observados fueron significativos, ya que presentaron evidencia clínica que sugirió que la combinación de estatinas de intensidad baja a moderada con ezetimiba es una opción farmacoterapéutica más ventajosa que la monoterapia con estatinas de alta intensidad para pacientes con dislipidemia.
Concluyendo, este estudio exhaustivo demostró que la combinación de estatinas de intensidad baja a moderada con ezetimiba produjo mejoras superiores en los niveles de c-LDL en comparación con la monoterapia con estatinas de alta intensidad.
Además, mientras que la monoterapia con estatinas se asoció con un mayor aumento de los niveles de CK, la terapia combinada de estatinas y ezetimiba se relacionó con un mayor aumento de los niveles de AST.
Por lo tanto, los autores recomendaron adoptar el régimen de tratamiento con estatinas de intensidad baja a moderada con ezetimiba en lugar de aumentar la dosis de estatinas.
Palabras clave: Estatinas, Ezetimiba, Enfermedad cardiovascular, Inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa
* Yasmin F, Moeed A, Umar M, Zaidi F, Khan MS, Alraies MC. Efficacy and Safety of Moderate-Intensity Statin and Ezetimibe Combination Therapy Versus High-Intensity Statin Monotherapy in Patients With Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Lipid Atheroscler. 2025 May;14(2):145-158. doi: 10.12997/jla.2025.14.2.145. Epub 2025 Feb 11. PMID: 40492183; PMCID: PMC12145961.
