Hipertensión arterial pulmonar: diferencias y resultados según el sexo
Investigadores de Arabia Saudí e Italia realizaron una revisión de la literatura que analizó las diferencias sexuales de la hipertensión arterial pulmonar y publicaron sus hallazgos y conclusiones en la edición 2025 del Therapeutic Advances in Respiratory Disease*.
Este artículo será la base de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Los autores plantean de inicio que la HAP es una enfermedad vascular progresiva y potencialmente mortal que se caracteriza por un aumento de la resistencia vascular pulmonar, lo que finalmente provoca insuficiencia ventricular derecha y la muerte.
Si bien la HAP afecta tanto a hombres como a mujeres, es significativamente más prevalente en ellas.
Sin embargo, importantes diferencias según el sexo influyen en la presentación de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y el pronóstico.
Comprender estas diferencias es esencial para optimizar el manejo del paciente y mejorar los resultados.
Esta revisión narrativa exploró el impacto del sexo en la epidemiología, la fisiopatología, la respuesta al tratamiento y los resultados clínicos de la HAP, destacando la necesidad de estrategias terapéuticas personalizadas basadas en factores específicos del sexo.
La mayoría de los registros de HAP han documentado una mayor prevalencia entre las mujeres, con proporciones que oscilan entre el 62 % y el 80 %.
Cabe destacar que los principales ensayos clínicos que investigaron terapias para la HAP informaron sistemáticamente una alta proporción de mujeres participantes.
En 2024, Moutchia et al. realizaron un metaanálisis de una red de datos de participantes individuales de 6811 pacientes con HAP de 20 ensayos clínicos aleatorizados de fase III, que reveló que el 78,4 % fueron mujeres.
De manera similar, en Estados Unidos, Badlam et al. analizaron datos del Registro Científico de Hipertensión Pulmonar de Estados Unidos, donde el 79 % de los 499 pacientes inscritos fueron del sexo femenino.
Shapiro et al. corroboraron aún más estos hallazgos en el Registro REVEAL, que incluyó a 2318 mujeres de un total de 2969 participantes (78 %).
Más allá de las diferencias en la prevalencia, la etiología subyacente de la HAP también varió entre sexos.
Según el Registro REVEAL, las causas más comunes de HAP en mujeres son
la PAH (CTD-PAH por sus siglas en inglés de connective tissue disease-associated PAH),
la PAH (IPAH por sus siglas en inglés de idiopathic PAH) y
la PAH (CHD-PAH por sus siglas en inglés de congenital heart disease-associated PAH).
En cambio, la hipertensión portopulmonar, la HAP asociada al VIH y la HAP inducida por fármacos y toxinas se observan con mayor frecuencia en hombres.
Sin embargo, existen variaciones regionales en la etiología de la HAP.
Por ejemplo, en Arabia Saudita, la CHD-PAH es más prevalente en hombres que en mujeres.
La HAP presenta notables diferencias fisiopatológicas según el sexo, condicionadas por factores hormonales y no hormonales.
Las mujeres son más susceptibles a desarrollar HAP que los hombres, en gran medida debido a las influencias hormonales, en particular los estrógenos.
Curiosamente, a pesar de esta mayor susceptibilidad, las mujeres generalmente presentan una mejor función del ventrículo derecho y un mejor pronóstico, una paradoja a menudo denominada «paradoja del estrógeno».
El estrógeno desempeña un papel doble complejo en la HAP.
Por un lado, mejora la función del ventrículo derecho y mejora la supervivencia en las mujeres, pero por otro lado, contribuye a la remodelación arterial pulmonar, una característica central de la patología de la HAP.
Múltiples estudios han demostrado la asociación entre el estradiol plasmático elevado y el aumento de la gravedad de la HAP idiopática tanto en hombres como en mujeres posmenopáusicas, lo que sugiere que el estradiol puede tener su origen en fuentes periféricas, no ováricas.
La aromatasa, la enzima que cataliza la conversión de andrógenos en estrógenos, está regulada positivamente en las arterias pulmonares remodeladas de pacientes con HAP y en las células musculares lisas de la arteria pulmonar humana.
Esta sobreexpresión local implica que las anomalías en la síntesis y el metabolismo de los estrógenos (en lugar de los niveles sistémicos de estrógenos por sí solos) pueden influir significativamente en la susceptibilidad y la progresión de la enfermedad, en particular en las mujeres.
En apoyo de esta idea, los estudios han demostrado que las células musculares lisas de la arteria pulmonar humana (PASMC por sus siglas en inglés de pulmonary artery smooth muscle cells) exhiben una mayor expresión de aromatasa en mujeres en comparación con los hombres.
Además, los modelos experimentales de HAP han demostrado que el tratamiento con el inhibidor de la aromatasa anastrozol puede mitigar la gravedad de la enfermedad, un efecto observado predominantemente en mujeres.
Las investigaciones de Tello y sus colegas han demostrado que las mujeres con HAP presentan mayor contractilidad y mejor acoplamiento entre el ventrículo derecho y la arteria pulmonar en comparación con los hombres, como lo demuestran los parámetros del bucle de presión-volumen y la resonancia magnética cardíaca (RM).
De manera similar, el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis, que realizó RM cardíaca a 5098 participantes, encontró que si bien los hombres tenían aproximadamente un 8 % más de masa del ventrículo derecho y mayores volúmenes del ventrículo derecho que las mujeres, también exhibieron una fracción de eyección del ventrículo derecho (FEVD) un 4 % menor en términos absolutos ( p < 0,001), probablemente influenciada por la testosterona.
De hecho, en ratones machos, la testosterona aumentó la hipertrofia y la fibrosis del ventrículo derecho después de la ligadura de la arteria pulmonar, y la supervivencia mejoró después de la castración, lo que eliminó la influencia de la testosterona.
Además de las hormonas, los factores no hormonales también desempeñan un papel crucial en las diferencias sexuales observadas en la HAP.
Estos incluyen mecanismos ligados a los cromosomas sexuales y regulación epigenética, como la sobreexpresión del transcrito largo de ARN no codificante específico del cromosoma X inactivo (lncRNA-Xist) en mujeres, lo que podría alterar la expresión de genes ligados al cromosoma X asociados con la HAP y contribuir a su mayor incidencia en mujeres.
Además, las mutaciones de BMPR2 están presentes en aproximadamente el 80 % de los casos de HAP familiar y hasta el 20 % de los esporádicos, lo que causa una alteración de la señalización de BMPR-II, crucial para la homeostasis vascular.
Esto conduce a la proliferación de las células madre de la arteria pulmonar (PASMC por sus siglas en inglés de pulmonary artery smooth muscle cells) y a una reducción de la apoptosis, lo que impulsa la remodelación vascular y aumenta la resistencia vascular pulmonar.
El estrógeno y sus metabolitos, en particular la 16α-hidroxiestrona, suprimen aún más la señalización de BMPR-II en las PASMC, lo que contribuye a un mayor riesgo de HAP en las mujeres.
Además, Hewes y sus colegas, utilizando modelos de rata, identificaron diferencias significativas según el sexo en la progresión de la HAP, como variaciones en la hemodinámica, la morfología vascular y los perfiles de quimiocinas/citocinas.
Su investigación sugiere que la HAP en hombres se debe principalmente a una patología mediada por macrófagos, mientras que las mujeres podrían beneficiarse de la protección mediada por linfocitos T contra el daño vascular.
Además, los hombres son más propensos a desarrollar lesiones vasculares graves y presentan niveles más altos de marcadores inflamatorios, como HMGB1, lo que podría aumentar aún más su susceptibilidad a la HAP progresiva.
Las guías actuales enfatizan la importancia de una estratificación integral del riesgo en el momento del diagnóstico, utilizando sistemas de puntuación validados para categorizar a los pacientes en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto.
La estratificación del riesgo es un componente clave en la evaluación de la gravedad de la HAP antes de iniciar el tratamiento.
Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) recomiendan un modelo de tres estratos en el momento del diagnóstico, que incorpora una variedad de parámetros, incluyendo datos clínicos, de imagen y de biomarcadores.
La ecocardiografía es una de las modalidades de imagen comúnmente utilizadas para evaluar el riesgo en pacientes con HAP en el momento del diagnóstico.
Las guías emplean valores de corte fijos para categorizar a los pacientes en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto según medidas como el área auricular derecha (RA) y la relación entre la excursión sistólica del plano anular tricúspide y la presión arterial pulmonar sistólica (TAPSE/sPAP).
En un estudio de Benjamin et al., se observó que los hombres tenían dimensiones del corazón derecho significativamente mayores, incluyendo las áreas de la AD y el VD, en comparación con las mujeres.
Estas diferencias se mantuvieron constantes en las clases funcionales de la NYHA y los grupos de riesgo cardíaco, con la excepción del área de la AD en pacientes con índice cardíaco de alto riesgo y clase IV de la NYHA.
Al indexarla con el área de superficie corporal (ASC), el área de la AD mostró una mejor discriminación de la supervivencia ajustada por edad que los umbrales fijos de ESC/ERS.
Cabe destacar que el cociente TAPSE/sPAP no mostró diferencias significativas entre sexos, lo que refuerza su utilidad como marcador pronóstico fiable.
Las decisiones de tratamiento se basan en estas evaluaciones de riesgo y protocolos estandarizados, independientemente del sexo.
Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que las diferencias de género pueden influir en la estratificación del riesgo y la respuesta al tratamiento, lo que podría llevar a revisiones de futuras estrategias de evaluación de riesgos y guías de tratamiento.
Curiosamente, la mayoría de los ensayos clínicos importantes que evalúan terapias vasodilatadoras pulmonares han incluido a más mujeres participantes que hombres, lo que plantea interrogantes sobre si las respuestas al tratamiento son realmente comparables entre los sexos.
Antes de la introducción de las terapias dirigidas para la HAP, los datos del registro de los NIH pintaban un panorama sombrío para los pacientes con HAP, con una supervivencia media de tan solo 2,8 años.
Las tasas de supervivencia eran alarmantemente bajas: solo el 68 % de los pacientes sobrevivía al año, el 48 % a los 3 años y solo el 34 % a los 5 años.
Sin embargo, el panorama cambió drásticamente con los hallazgos del registro REVEAL, que incluyó a 2635 pacientes con diversos subtipos de HAP inscritos entre 2006 y 2009.
Las tasas de supervivencia tras el cateterismo cardíaco derecho (CHD) diagnóstico fueron notablemente superiores: 85 % al año, 68 % a los 3 años, 57 % a los 5 años y 49 % a los 7 años.
Este cambio subraya el progreso significativo en el tratamiento de la HAP del Grupo I de la OMS, que ha evolucionado considerablemente en los últimos años, impulsado por los avances en el desarrollo de opciones terapéuticas dirigidas desde la década de 1990.
Históricamente, el tratamiento de la HAP se ha centrado en tres vías clave:
endotelina-1,
óxido nítrico y
prostaciclina.
Más recientemente, la introducción de una cuarta vía dirigida al eje de señalización de activina/TGF-β ha representado un gran avance al abordar los mecanismos proliferativos que impulsan la patología de la HAP.
Se han observado diferencias basadas en el sexo en la eficacia del tratamiento con varias clases de fármacos.
Por ejemplo, la investigación sugiere que las mujeres generalmente tienen niveles más bajos de endotelina-1 que los hombres.
Un estudio de Gabler et al. en 2012 evaluó las respuestas específicas de género a los antagonistas del receptor de endotelina (ERA por sus siglas en inglés de endothelin receptor antagonists) y encontró que las mujeres experimentaron mayores mejoras en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) que los hombres.
La respuesta al tratamiento ajustada al placebo para las mujeres fue de 44,1 m, en comparación con los 16,7 m de los hombres.
Además, las mujeres que recibieron placebo mostraron una mayor disminución en el rendimiento de la 6MWT, una tendencia que se mitigó cuando se trataron con ERA (por sus siglas en inglés de endothelin receptor antagonists) .
En la terapia parenteral con prostaciclina, el ensayo PROSPECT en 2015 evaluó las hospitalizaciones y los resultados de supervivencia en pacientes con HAP que recibieron epoprostenol intravenoso.
El estudio reveló que las mujeres tuvieron una tasa de supervivencia a 1 año significativamente mayor sin hospitalización tras el inicio del tratamiento (54,6 %) en comparación con los hombres (38,3 %, p < 0,015).
Además, las mujeres tuvieron una tasa de supervivencia a 1 año significativamente mayor (88,0 %) en comparación con los hombres (71,0 %, p < 0,001).
Por el contrario, los inhibidores de la PDE5, como el sildenafil, parecen ser más eficaces en los hombres.
Mathai et al. demostraron que los hombres que recibían inhibidores de la PDE5 tenían mayor probabilidad de lograr mejoras clínicamente significativas en la distancia recorrida de 6 minutos (6MWD) y la calidad de vida relacionada con la salud, en comparación con las mujeres.
Sin embargo, otros estudios no encontraron diferencias significativas según el sexo en la respuesta a riociguat o selexipag.
Sotatercept es una nueva terapia para la HAP dirigida a la vía BMPR2.
En el ensayo PULSAR, mejoró significativamente la RVP (por sus siglas en inglés de right ventricle pressure) y la distancia recorrida de 6 minutos (6MWT), con una eficacia similar en ambos sexos.
En general, las tasas de supervivencia de la HAP han mejorado significativamente con el tiempo, pero persisten las diferencias en los resultados según el sexo, influenciadas por una compleja interacción de factores.
Las mujeres, en particular, tienden a presentar una hemodinámica más favorable, incluyendo una presión auricular derecha y una presión arterial pulmonar media más bajas, así como un índice cardíaco más alto.
Aunque ambos sexos experimentan reducciones similares en la RVP con la terapia, sin diferencias significativas en los cambios hemodinámicos según el CCD, las mujeres muestran mejoras notables en la FEyVD, mientras que los hombres no.
Esta disparidad podría explicar algunas de las diferencias en la respuesta al tratamiento y los resultados de supervivencia.
Los datos del registro resaltan aún más estas diferencias de supervivencia basadas en el sexo.
El Registro de la Asociación de Hipertensión Pulmonar (PHAR) informa que las mujeres tienen un riesgo de muerte 48% menor en comparación con los hombres ( p < 0,001).
De manera similar, el Registro REVEAL muestra mejores estimaciones de supervivencia a 2 y 5 años para las mujeres que para los hombres.
Un estudio que utilizó la base de datos VA-CART (Veterans Affairs-Clinical Assessment Reporting and Tracking) reveló que las mujeres tenían una RVP más alta pero una presión auricular derecha y una presión de enclavamiento de la arteria pulmonar más bajas que sus contrapartes masculinas (todos p < 0,001).
Además, las mujeres veteranas con HAP tuvieron una tasa de supervivencia 18% mayor que los hombres ( p = 0,02).
Estos hallazgos indican sistemáticamente que, en general, las mujeres tienen mejores tasas de supervivencia que los hombres.
Sin embargo, estos resultados pueden variar significativamente entre regiones, como entre países desarrollados y en desarrollo, donde factores más allá del sexo, como la predisposición genética, el acceso a la atención y los retrasos en el diagnóstico y el tratamiento, desempeñan un papel fundamental.
Estos factores requieren mayor investigación para comprender mejor su impacto en la supervivencia y los resultados del tratamiento.
En conclusión, la HAP no es una enfermedad universal: las diferencias de género influyen significativamente en su prevalencia, fisiopatología, respuesta al tratamiento y supervivencia.
Si bien las mujeres suelen mostrar una mejor función del ventrículo derecho y un mejor pronóstico, los hombres tienden a experimentar una progresión más grave de la enfermedad.
Estas diferencias resaltan la necesidad de estrategias de evaluación de riesgos y tratamiento personalizadas y específicas para cada sexo.
El avance de la investigación en esta área es esencial para optimizar la atención y mejorar los resultados tanto para hombres como para mujeres.
Palabras clave: hipertensión arterial pulmonar, diferencias de sexo
* Alturaif N, Attanasio U, Mercurio V. Pulmonary arterial hypertension: sex-specific differences and outcomes. Ther Adv Respir Dis. 2025 Jan-Dec;19:17534666251350493. doi: 10.1177/17534666251350493. Epub 2025 Jun 20. PMID: 40539543; PMCID: PMC12181702.
