Evaluación de estrategias cardioprotectoras para la toxicidad cardíaca inducida por antraciclinas en el cáncer de mama
Investigadores de la Ciudad de Jinan, capital de la provincia de Shandong en la República Popular China, realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis en red, cuyo objetivo fue analizar en mujeres portadoras de cáncer de mama, los efectos protectores de diferentes tácticas destinadas a enfrentar la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas*
Publicaron sus resultados en la edición del 7 de julio de 2025 de Cardiooncology que serán la base de la NOTICIA DEL DIA de hoy.
En la introducción al desarrollo principal, los autores recordaron que el cáncer de mama es la neoplasia maligna más común en mujeres a nivel mundial.
Los avances en el diagnóstico y el tratamiento han mejorado significativamente la supervivencia, con tasas a cinco años que actualmente superan el 90 %.
La quimioterapia basada en antraciclinas, como la doxorrubicina, mejora los resultados oncológicos, pero presenta un riesgo importante de cardiotoxicidad.
Aproximadamente el 10 % de las pacientes mayores de 65 años que reciben antraciclinas desarrollan complicaciones cardíacas graves, como insuficiencia cardíaca, lo que reduce la calidad de vida y aumenta la mortalidad.
Por su parte, la enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de muerte a nivel mundial, representando el 31% de la mortalidad total.
Entre las sobrevivientes de cáncer de mama, la ECV se ha convertido en la principal causa de muerte no relacionada con el cáncer.
Muchos factores de riesgo, como la edad, la genética y la terapia hormonal, son comunes entre el cáncer y la enfermedad cardiovascular, lo que contribuye aún más a la alta prevalencia de ECV en esta población.
Además, las diferencias específicas según el sexo, como el metabolismo lipídico y los hábitos alimentarios, pueden influir aún más en los resultados cardiovasculares en estas pacientes con cáncer de mama sometidas a terapia con antraciclinas, lo que podría exacerbar la lesión miocárdica y la disfunción endotelial.
La Sociedad Europea de Cardiología enfatiza la necesidad de monitorizar y prevenir la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia; sin embargo, aún faltan guías claras sobre la medicación cardiovascular profiláctica.
Si bien el dexrazoxano es una opción cardioprotectora, la preocupación por la extravasación y la mielosupresión limita su uso.
Los fármacos convencionales, como los betabloqueantes y los IECA/ARA-II, muestran resultados dispares, y fármacos más recientes, como los antioxidantes (p. ej., vitamina D), los antianginosos (p. ej., trimetazidina) y los hipoglucemiantes (p. ej., metformina), requieren mayor evaluación.
Por lo tanto, este estudio empleó un metaanálisis de red bayesiana para evaluar y comparar sistemáticamente los medicamentos cardioprotectores, con el objetivo de esclarecer su eficacia relativa en la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas en estas mujeres.
Mediante la síntesis de la evidencia directa e indirecta, los autores pretendieron ofrecer una evaluación jerarquizada de las intervenciones farmacológicas disponibles, abordando las inconsistencias en las guías actuales y mejorando los resultados de las pacientes.
Reiterando lo dicho, la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas es una preocupación importante para las pacientes con cáncer de mama en tratamiento, ya que a menudo provoca complicaciones cardiovasculares crónicas y reduce la supervivencia a largo plazo.
De tal manera, el estudio tuvo como objetivo evaluar sistemáticamente la eficacia de nueve clases de agentes farmacológicos para la protección contra la cardiotoxicidad en pacientes con cáncer de mama tratadas con antraciclinas.
Se realizó una búsqueda exhaustiva en bases de datos desde enero de 2000 hasta octubre de 2024 para identificar ensayos controlados aleatorizados (ECA) que investigaran agentes cardioprotectores.
El riesgo de sesgo en los estudios se evaluó mediante la herramienta Cochrane de riesgo de sesgo.
Se realizó un metaanálisis de red bayesiana en Stata 15.1.
De 3718 estudios identificados, 29 RCTs que involucraron a 2599 pacientes fueron incluidos en la revisión sistemática de la red.
El estudio encontró que la trimetazidina mejoró significativamente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), con una superficie bajo la clasificación acumulada (SUCRA por sus siglas en inglés de Surface Under the Cumulative Ranking) del 94,0%.
La combinación del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o antagonista del receptor de angiotensina II con betabloqueante (AA-BB) mejoró significativamente la deformación longitudinal global (GLS por sus siglas en inglés de global longitudinal strain), con una SUCRA del 72,8%.
El dexrazoxano fue altamente efectivo, reduciendo significativamente los niveles de péptido natriurético tipo B (BNP), los niveles de troponina cardíaca (cTn) y la relación E/e’ (relación entre la velocidad de llenado temprano mitral y la velocidad media del tejido de relajación temprana), con valores de SUCRA del 98,9%, 98,2% y 99,9%, respectivamente.
Además, el antagonista del receptor de mineralocorticoides (MRA) mostró el SUCRA más alto de 88,4% para mejorar la relación E/A (relación entre la velocidad diastólica temprana mitral y la velocidad diastólica tardía).
Discutiendo sus observaciones los autores chinos destacaron que el presente metaanálisis en red incluyó 29 ECA de fármacos cardioprotectores, que abarcaron a 2599 pacientes con cáncer de mama sometidas a quimioterapia con antraciclinas.
El estudio sugirió que diversos agentes cardioprotectores podrían ser más eficaces para ciertos tipos de lesiones cardíacas.
En ese sentido con respecto a la función sistólica del ventrículo izquierdo subrayaron que la disfunción ventricular izquierda y la insuficiencia cardíaca son efectos secundarios significativos de la terapia contra el cáncer, que requieren una evaluación basal y un monitoreo continuo, típicamente a través de la medición de la FEVI.
Las antraciclinas, incluyendo la doxorrubicina, están bien documentadas por sus efectos cardiotóxicos, principalmente a través del daño mitocondrial y la interrupción de la homeostasis del calcio.
Además, la necrosis de células tumorales inducida por quimioterapia desencadena respuestas inflamatorias (p. ej., IL-1α), lo que contribuye aún más a la disfunción cardíaca.
La trimetazidina (en Argentina, Vastarel LP), conocida por su papel en la inhibición de la oxidación de ácidos grasos y la mejora de la oxidación de glucosa, también estabiliza el calcio intracelular y posee propiedades antiinflamatorias.
Este estudio sugirió que la trimetazidina puede mejorar la función sistólica ventricular izquierda en pacientes sometidos a quimioterapia basada en antraciclinas, como lo demuestran las mejoras significativas en los valores finales de la FEVI.
Si bien los cambios medios de la FEVI mostraron una tendencia favorable, no alcanzaron la significación estadística, probablemente debido a las limitaciones de la potencia del estudio o la variabilidad de la medición.
Estos hallazgos se alinearon con estudios previos, como aquellos en pacientes con cáncer de mama que recibieron quimioterapia con antraciclina, donde la trimetazidina se asoció con parámetros mejorados de tensión ventricular izquierda, FEVI preservada y reducción de la incidencia de insuficiencia cardíaca subclínica.
De manera similar, la ranolazina, otro agente antianginoso, demostró eficacia para mejorar la disfunción diastólica miocárdica inducida por quimioterapia, reducir los niveles de BNP y regular la frecuencia cardíaca.
Si bien los agentes antianginosos son prometedores para prevenir la disfunción sistólica ventricular izquierda, su uso clínico rutinario sigue siendo prematuro.
Se requieren ensayos más amplios para validar sus efectos cardioprotectores y definir su papel en la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia.
Respecto a la función diastólica del ventrículo izquierdo, manifestaron que a pesar de la amplia investigación sobre la disfunción sistólica, la disfunción diastólica, un factor pronóstico clave en los sobrevivientes de cáncer, sigue siendo frecuentemente pasada por alto.
Los marcadores ecocardiográficos, como la disminución de las relaciones E/A y el aumento de E/e’, son predictivos de disfunción sistólica futura.
El dexrazoxano ha demostrado eficacia en la reducción de la insuficiencia cardíaca inducida por antraciclinas, particularmente en dosis acumuladas más altas (≥ 300 mg/m2), al mitigar el estrés oxidativo sin comprometer la eficacia de la quimioterapia.
Sin embargo, las preocupaciones con respecto a la leucopenia, el riesgo de infección y la posible carcinogenicidad han limitado su uso clínico más amplio, lo que requiere una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio.
Además, los ARM (antagonistas de los receptores de mineralocorticoides), como la espironolactona, brindan cardioprotección al reducir el estrés oxidativo miocárdico y la fibrosis.
Un metaanálisis reciente que incluyó a más de 500 pacientes con cáncer de mama y linfoma confirmó la efectividad de la espironolactona para preservar la FEVI y mitigar la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia.
En consonancia con investigaciones anteriores, este estudio sugirió que la espironolactona ocupó el primer lugar en la mejora de la relación E/A, aunque la diferencia en comparación con los controles no fue estadísticamente significativa.
Sin embargo, el dexrazoxano condujo a una reducción significativa en la relación E/e’.
En particular, la terapia con antraciclinas generalmente indujo solo reducciones leves en la relación E/A sin alterar significativamente E/e’ en pacientes con cáncer de mama sin enfermedad cardiovascular previa, lo que pudo explicar en parte por qué las mejoras observadas en la función diastólica no alcanzaron la significación estadística.
Dados los tamaños de muestra limitados y las cortas duraciones de seguimiento de los estudios existentes, se necesitan ensayos aleatorizados más grandes para confirmar estos efectos cardioprotectores y evaluar su seguridad a largo plazo.
Los autores también se detuvieron en analizar la función cardíaca subclínica.
Al respecto, aunque la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas es irreversible, la intervención oportuna puede restaurar la función ventricular izquierda, lo que subrayó la necesidad de una detección temprana.
Las guías recomiendan imágenes de deformación miocárdica (p. ej., GLS) y biomarcadores séricos (cTn, BNP), ya que son más sensibles que la FEVI para detectar disfunción temprana.
Los IECA/ARA II y los betabloqueantes siguen siendo la piedra angular del tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Al reducir la poscarga e inhibir la fibrosis, los IECA/ARA II reducen los niveles de biomarcadores relacionados con antraciclinas y preservan la función cardíaca.
El enalapril, por ejemplo, redujo significativamente los niveles de cTnI y CK-MB después de seis meses.
Los betabloqueantes, en particular el carvedilol, contrarrestaron la remodelación inducida por catecolaminas y redujeron el riesgo de cardiotoxicidad.
El estudio sugirió además que la combinación de IECA/ARA II y terapia con betabloqueantes pudo mejorar el GLS, lo que indicó un posible efecto sinérgico.
Dado que estos agentes se usaron comúnmente en pacientes con riesgo cardiovascular basal o disfunción ventricular izquierda temprana, su impacto potencial en GLS fue biológicamente plausible.
Sin embargo, como el análisis de los autores de Jinan incluyó solo seis estudios relacionados con GLS, se justifica más investigación para validar este hallazgo.
El dexrazoxano ejerce efectos cardioprotectores multifacéticos, mitigando la cardiotoxicidad subclínica en pacientes que reciben antraciclinas.
Los estudios han demostrado su papel en la preservación de la función miocárdica, como lo demostró la mejora de GLS y la reducción de la deformación miocárdica durante la terapia con doxorrubicina.
Además, el dexrazoxano se ha asociado con elevaciones más bajas de cTnT en niños con leucemia linfoblástica aguda tratados con doxorrubicina, con beneficios que persisten hasta cinco años.
En consonancia con estos hallazgos, este estudio destacó el impacto del dexrazoxano en la reducción de los niveles de BNP y cTn, lo que reforzó su papel en la cardioprotección bioquímica y funcional.
Dados sus amplios efectos protectores, el dexrazoxano puede ser particularmente beneficioso para las personas que reciben altas dosis acumuladas de antraciclinas o aquellas con exposición previa a la radiación.
Estudios recientes han ampliado la evaluación de la disfunción cardíaca inducida por antraciclinas, incluyendo el deterioro del ventrículo derecho, que puede ocurrir junto con la disfunción ventricular izquierda.
Además, han surgido nuevos índices como el índice de trabajo del ventrículo izquierdo, que potencialmente detecta la disfunción antes que las alteraciones del GLS.
Paralelamente, varios agentes farmacológicos muestran potencial cardioprotector: los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) regulan la homeostasis y el metabolismo de los iones del miocardio, la ivabradina reduce la fibrosis y la inflamación, y las estatinas proporcionan beneficios antiinflamatorios y reductores de lípidos, especialmente en pacientes de alto riesgo.
Sin embargo, la estrategia óptima de cardioprotección para los pacientes tratados con antraciclinas sigue sin estar clara.
Las investigaciones futuras deberían explorar más a fondo los mecanismos de cardiotoxicidad, identificar biomarcadores, realizar ensayos a gran escala y desarrollar estrategias de protección personalizadas.
Se subrayaron fortalezas y limitaciones: este estudio amplíó revisiones previas al incorporar ensayos recientes y una gama más amplia de intervenciones cardioprotectoras, como antioxidantes, hipoglucemiantes orales y antianginosos.
Al integrar comparaciones directas e indirectas, proporcionaron un marco actualizado para la toma de decisiones clínicas.
Se emplearon índices ecocardiográficos sistólicos y diastólicos, junto con biomarcadores séricos, para captar marcadores estructurales y bioquímicos de lesión miocárdica subclínica.
No obstante, se deben reconocer varias limitaciones.
La mayoría de las comparaciones en este análisis no alcanzaron la significación estadística, lo que afectó la solidez de las conclusiones.
Si bien los autores se centraron principalmente en los hallazgos significativos en la discusión y se indicaron claramente cuándo los resultados no fueron significativos, la interpretabilidad general siguió estando restringida por las limitaciones de la potencia del estudio y la variabilidad entre los ensayos.
Además, la heterogeneidad en la estadificación del cáncer de mama, la dosificación de antraciclinas y los protocolos de tratamiento limitó la síntesis y la generalización de los resultados.
La baja representación de ciertas intervenciones y la escasez de comparaciones directas restringieron aún más la solidez de las conclusiones, lo que destacó la necesidad de ensayos más amplios y metodológicamente consistentes.
El sesgo de idioma es otro factor a considerar, dada la inclusión de estudios en idiomas distintos del inglés.
Sin embargo, las evaluaciones de calidad estandarizadas (riesgo de sesgo Cochrane) indicaron una mayor adherencia a los protocolos de aleatorización y cegamiento en estos estudios, lo que sugirió un impacto mínimo en los hallazgos generales.
Como conclusiones, el estudio sugirió que cinco clases de fármacos, entre ellos la trimetazidina, los IECA/ARA II, los betabloqueantes, el dexrazoxano y los ARM, podrían proteger contra el daño cardíaco inducido por antraciclinas en pacientes con cáncer de mama.
Estos hallazgos proporcionaron referencias farmacológicas para poblaciones con alto riesgo de disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, así como de daño cardíaco subclínico.
Además, se necesita urgentemente más investigación para dilucidar los mecanismos específicos del daño cardíaco inducido por antraciclinas, lo que permitirá una evaluación más precisa de los efectos cardioprotectores de estos fármacos.
En última instancia, esto ayudará a desarrollar estrategias de prevención y tratamiento más eficaces, mejorando las tasas de supervivencia y la calidad de vida de las pacientes con cáncer de mama.
Palabras clave: Cáncer de mama, Antraciclina, Cardiotoxicidad, Agentes cardioprotectores, Metanálisis en red
* Liu R, Fan C, Liu X, Li M, Zhang Y, Zhang M. Evaluating cardioprotective strategies for anthracycline-induced cardiotoxicity in breast cancer: insights from a systematic review and network meta-analysis. Cardiooncology. 2025 Jul 7;11(1):65. doi: 10.1186/s40959-025-00332-7. PMID: 40624671; PMCID: PMC12232780.
