Niveles bajos de partículas LDL se asocian a largo plazo con arterias coronarias libres de aterosclerosis en la diabetes tipo 1
En la edición del 23 de julio de 2025 de Cardiovascular Diabetology, investigadores noruegos publicaron los resultados y conclusiones del estudio Dialong, en el cual se observó que los niveles bajos de colesterol LDL en pacientes portadores de diabetes tipo I se asociaban con arterias coronarias sin lesiones ateroscleróticas*.
Estas observaciones serán motivo hoy de la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciendo el tema los autores señalaron que el riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC) prematura aumenta en la diabetes tipo 1, debido a una formación acelerada de aterosclerosis.
Incluso las personas con un buen control glucémico tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar eventos cardiovasculares, a pesar de pocos otros factores de riesgo cardiovascular.
La prevalencia de enfermedad cardiovascular es alta en pacientes con diabetes tipo 1 y una causa importante de mortalidad.
Sin embargo, los factores de riesgo cardiovascular tradicionales no pueden explicar completamente este proceso de aterosclerosis acelerada, y los mecanismos moleculares detallados aún están por desentrañar.
Por otro lado, algunas personas tienen arterias coronarias libres de aterosclerosis después de vivir con diabetes tipo 1 durante más de 45 años.
El papel de las lipoproteínas y sus efectos potenciales sobre la aterosclerosis en la diabetes tipo 1 se han discutido con mayor frecuencia durante las últimas décadas, lo que sugiere que las anormalidades cuantitativas, cualitativas y funcionales de las lipoproteínas son de carácter aterogénico, lo que contribuye a un mayor riesgo cardiovascular.
Aunque se ha demostrado que el control glucémico intensivo es beneficioso en términos de protección contra el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en la diabetes tipo 1, la mortalidad cardiovascular en esta última es distintivamente más alta en comparación con las personas sin diabetes.
También se ha propuesto que incluso las personas con un control glucémico óptimo presentan anormalidades en las lipoproteínas, que se plantea la hipótesis de que sean impulsoras de la aterosclerosis.
Por lo tanto, parece importante caracterizar la interacción entre las anormalidades lipídicas y el control glucémico para manejar la EAC en la diabetes tipo 1.
Se han descrito previamente diversos trastornos lipídicos, incluyendo alteraciones del colesterol HDL (c-HDL) y de los triglicéridos
Asimismo, se han encontrado niveles elevados de colesterol LDL (c-LDL) en subgrupos o cohortes con diabetes tipo 1 en estudios epidemiológicos.
Sin embargo, también se ha observado que las personas con diabetes tipo 1 presentan concentraciones más bajas de partículas LDL y lipoproteínas aterogénicas en comparación con los controles.
Se han propuesto varios mecanismos para acelerar la formación de aterosclerosis en la diabetes tipo 1 junto con anormalidades cuantitativas y cualitativas en las lipoproteínas.
En resumen, la hiperglucemia y la variabilidad glucémica, la formación de productos finales de la glucosilación avanzada (AGE por sus siglas en inglés de advanced glycation end products) y la posterior disfunción de las células inmunes, junto con el aumento de la producción de mediadores inflamatorios, son todos factores involucrados sugeridos.
Sin embargo, algunos individuos con diabetes tipo 1 a largo plazo parecen ser resistentes a la EAC, a pesar de la posible exposición a estos múltiples factores proaterogénicos.
Estos individuos representan un grupo particularmente interesante en el estudio de las diferencias de lipoproteínas y la identificación de posibles biomarcadores protectores.
Hasta donde se sabe, el perfil avanzado completo de lipoproteínas combinado con mediciones detalladas de la aterosclerosis coronaria por CTCA no se ha demostrado previamente en la diabetes tipo 1.
En el presente trabajo, el estudio Dialong, estudio transversal y controlado sobre sobrevivientes a largo plazo de diabetes tipo 1 realizado en 2015 en Oslo, Noruega el objetivo de los autores fue
1) explorar las asociaciones entre las partículas de lipoproteínas y otros metabolitos con las arterias coronarias libres de aterosclerosis en individuos con diabetes tipo 1 durante más de 45 años de duración, y
2) comparar la distribución de partículas de lipoproteínas entre pacientes con diabetes tipo 1 a largo plazo y controles.
A manera de síntesis y reiterando lo expresado, el riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria (EAC) aumenta en la diabetes tipo 1 debido a la aterosclerosis acelerada.
Los mecanismos moleculares aún no se han dilucidado, pero se sugiere la participación de posibles anomalías funcionales y cuantitativas en las lipoproteínas.
Algunas personas presentan arterias coronarias libres de aterosclerosis incluso después de vivir con diabetes tipo 1 durante décadas.
Por lo tanto, se propusieron investigar la asociación entre un conjunto de lipoproteínas y metabolitos y la presencia de arterias coronarias libres de aterosclerosis en personas con diabetes tipo 1 crónica.
Para ello diseñaron un estudio transversal controlado de 102 participantes con diabetes tipo 1 y 61 sujetos control.
Se utilizó una plataforma de espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) de alto rendimiento para cuantificar los lípidos y metabolitos circulantes en suero.
En los participantes sin enfermedad coronaria (EC) previamente establecida, se realizó una angiografía coronaria por tomografía computarizada (ACTC).
Se obtuvieron los siguientes resultados: en el grupo de diabetes, la edad media fue de 62 (7) [media (desviación estándar, DE)] años y la duración de la diabetes de 50,6 (4,9) años.
Una menor concentración de partículas de todas las subclases de LDL se asoció significativamente con mayores probabilidades de tener arterias coronarias libres de aterosclerosis ( p < 0,05).
Una baja concentración de partículas de todas las subclases de LDL también se asoció significativamente con una puntuación normal de calcio en la arteria coronaria (CAC) ( p < 0,05 para todos), después del ajuste por edad, sexo, IMC, eGFR y tratamiento con estatinas.
Todo el grupo de diabetes, independientemente de la presencia de CAD, tuvo una concentración significativamente menor de partículas de IDL y todas las subclases de LDL y VLDL en comparación con el grupo control ( p < 0,05 para todos).
Al plantear la discusión de los hallazgos comentados, los autores destacaron que en este estudio transversal y controlado de individuos con diabetes tipo 1 de larga duración, observaron una asociación significativa entre la baja concentración de partículas de todas las subclases de LDL y un menor contenido de colesterol, fosfolípidos, ésteres de colesterilo, lípidos y colesterol libre dentro de las partículas de LDL, con mayores probabilidades de tener arterias coronarias libres de aterosclerosis en CTCA en individuos con diabetes tipo 1 de larga duración, después del ajuste por covariables relevantes, incluido el tratamiento con estatinas.
Además, los niveles más bajos de ApoB, IDL, M-VLDL y ácidos grasos omega-6, PUFA y LA se asociaron significativamente con mayores probabilidades de presencia de arterias coronarias libres de aterosclerosis.
Hasta donde se sabe, este es el primer estudio que presenta resultados de un perfil de lipoproteínas completo y avanzado con mediciones detalladas de la aterosclerosis coronaria en pacientes con diabetes tipo 1 de larga duración.
Otro hallazgo importante en el presente estudio fue un perfil de lipoproteínas favorable en general en individuos con diabetes tipo 1 a largo plazo en comparación con los controles.
Este perfil de lipoproteínas se caracterizó por niveles significativamente disminuidos de todas las partículas de lipoproteínas aterogénicas (VLDL, IDL y LDL) y todas sus subclases, niveles disminuidos de ApoB y S-HDL, y niveles aumentados de partículas de lipoproteínas de subclase M-HDL y L-HDL que contienen ApoA1.
También encontramos que los individuos con diabetes tipo 1 a largo plazo tenían un tamaño de VLDL más bajo y un tamaño de HDL más alto, así como niveles más altos de cuerpos cetónicos y glicina, y niveles más bajos de albúmina, histidina y el marcador inflamatorio GlycA en el análisis de regresión ajustado.
Los resultados de GlycA contrastan con Llauradó et al. que muestran niveles más altos en individuos con diabetes tipo 1 en comparación con sujetos control sanos.
Puig-Jové et al. encontraron que GlycA se asocia con la presencia de disfunción miocárdica subclínica en individuos con diabetes tipo 1.
Aunque no fue estadísticamente significativo en todos los modelos, Serés-Noriega et al. también identificaron una tendencia positiva entre la GlycA y la aterosclerosis carotídea en adultos con diabetes tipo 1 sin tratamiento con estatinas.
En el presente estudio, no se encontró una asociación significativa entre la presencia de arterias coronarias libres de aterosclerosis y los niveles de GlycA en el grupo con diabetes.
Esto podría deberse a un error de tipo II causado por el pequeño tamaño de la muestra y a que la cohorte del estudio está compuesta por los supervivientes a largo plazo.
Algunos de los resultados del presente estudio coinciden con estudios previos que investigaron el perfil de lipoproteínas en cohortes de adultos con diabetes tipo 1 en comparación con controles.
En un estudio español con una media de edad de 45 años, el grupo de diabetes tuvo concentraciones más bajas de partículas VLDL y partículas LDL y concentraciones más altas de partículas HDL, en comparación con el grupo control.
En la misma cohorte, la concentración de partículas LDL fue similar en mujeres y hombres con diabetes tipo 1.
Otro estudio observó que las subclases de LDL y el tamaño de LDL eran similares en hombres con y sin diabetes tipo 1.
Por el contrario, la diabetes tipo 1 se asoció con más S-LDL, menos L-LDL y un tamaño de LDL reducido en mujeres.
En ambos sexos, se encontró que S-HDL era más bajo y L-HDL más alto en los individuos con diabetes tipo 1.
Por otro lado, se han informado distribuciones más altas de LDL-C en cohortes de adolescentes y adultos más jóvenes con diabetes tipo 1 en comparación con personas sin diabetes.
Estas diferentes distribuciones de subclases de lipoproteínas en la diabetes tipo 1, en función de la edad, podrían indicar un perfil lipoproteico más favorable en adultos o ancianos.
Por consiguiente, se podría proponer que quienes sobreviven a largo plazo a la diabetes tipo 1 se seleccionan a lo largo de su vida mediante diferentes mecanismos, incluyendo lipoproteínas beneficiosas que posiblemente los hacen resistentes a la aterosclerosis.
Algunos estudios previos han realizado perfiles lipídicos junto con mediciones de aterosclerosis en diabetes tipo 1.
El estudio DCCT/EDIC encontró una asociación positiva significativa entre las subclases basales de RMN de LDL-C y el espesor de la íntima-media carotídea, y entre el total convencional y el LDL-C estimado según la ecuación de Friedewald y el espesor de la íntima-media carotídea, en el año de estudio 12.
Colom et al. informaron alteraciones en la composición de HDL-C con menor contenido de colesterol y más ApoA1, para asociarse con la presencia de aterosclerosis subclínica medida por CTCA en una cohorte de sobrevivientes a largo plazo de diabetes tipo 1.
También se ha encontrado que la concentración de partículas de HDL-C se asocia negativamente con la incidencia de CAD en diabetes tipo 1, y se ha informado que XS-HDL es un predictor más fuerte de riesgo cardiovascular que otras subclases de HDL.
Adicionalmente, se ha encontrado que los adultos con diabetes tipo 1 con alto riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares, que presentan placas carotídeas determinadas por ultrasonido, tienen niveles más bajos de partículas LDL y partículas LDL más pequeñas, y también niveles más bajos de partículas HDL, así como niveles más altos de partículas VLDL.
Los estudios mencionados anteriormente están en línea con los cambios metabólicos observados en el estudio actual con respecto al LDL-C.
La razón de la falta de asociación significativa entre las arterias coronarias libres de aterosclerosis y el HDL en los individuos con diabetes tipo 1 a largo plazo en el estudio actual, podría deberse al tamaño relativamente pequeño de la muestra.
Sin embargo, aunque el HDL-C se ha señalado como un fuerte predictor inverso de enfermedad cardiovascular, la evidencia actual es escasa en la relación causal entre el HDL-C y la aterosclerosis.
Sin embargo, se ha demostrado que en la hipercolesterolemia familiar (HF) los pacientes de edad avanzada con una carga alta de colesterol LDL durante toda la vida, resistente a la enfermedad coronaria, tienen niveles más altos de L-HDL en comparación con los pacientes de edad avanzada con HF y un evento de enfermedad coronaria previo.
Se sabe que el tratamiento con estatinas reduce el C-LDL y el riesgo cardiovascular subsiguiente.
Se ha propuesto que los niveles de C-LDL están elevados en la diabetes tipo 1 en general.
Por lo tanto, las personas con diabetes tipo 1 con una duración de más de 45 años probablemente tendrían una mayor carga de C-LDL tras la exposición a largo plazo a C-LDL más alto en comparación con la población general.
Los resultados del presente estudio muestran que los niveles bajos de todos los tipos de partículas LDL se asocian con mayores probabilidades de tener arterias coronarias libres de aterosclerosis en la diabetes tipo 1 a largo plazo.
Curiosamente, esta asociación fue significativa después de ajustar y estratificar para el tratamiento con estatinas.
Por supuesto, una razón para estos resultados podría ser el tratamiento cuidadoso con estatinas de todos modos.
De hecho, la supervivencia de las personas en esta cohorte de diabetes tipo 1 podría posiblemente explicarse por el tratamiento con estatinas.
Sin embargo, la principal introducción de las estatinas se llevó a cabo principalmente a finales de la década de 1990.
Posteriormente, el efecto del tratamiento con estatinas sobre el cLDL en estos supervivientes a largo plazo es escaso en cuanto a la duración, y, en consecuencia, la exposición al cLDL ha sido mayor durante un período más prolongado.
Además, los individuos con diabetes tipo 1 de larga duración y arterias coronarias normales presentaron una media ponderada en el tiempo de cLDL más baja en comparación con aquellos con presencia de aterosclerosis coronaria por cardiopatía coronaria previamente diagnosticada en la angiotomografía computarizada coronaria (ACTC).
En general, se considera que la insulina desempeña un papel crucial en el metabolismo de las lipoproteínas, regulando varias enzimas fundamentales y teniendo efectos reguladores directos en los hepatocitos.
La insulina también funciona como promotora en el catabolismo de LDL-C, al aumentar la expresión y la actividad del receptor de LDL.
De hecho, también se ha demostrado que diferentes medidas metabolómicas basadas en RMN son diferencialmente sensibles a la insulina.
Por lo tanto, una posible explicación para una aterosclerosis acelerada en la diabetes tipo 1 a largo plazo podría ser el aumento del metabolismo de las lipoproteínas.
Se ha propuesto que la dislipidemia es la evidencia más sólida para explicar el aumento del riesgo cardiovascular en la diabetes tipo 2.
En la diabetes tipo 1, se sugieren otras características únicas adicionales como factores explicativos de la aterosclerosis acelerada, incluida la hiperglucemia crónica.
Aún así, también se considera importante abordar la dislipidemia en la diabetes tipo 1.
Sin embargo, algunos estudios indican un uso defectuoso de las estatinas y una falta de atención a la dislipidemia en pacientes jóvenes.
Es probable que la introducción del tratamiento con estatinas a una edad más temprana tenga un impacto en la prevención de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en etapas posteriores de la vida.
Sin embargo, los resultados del presente estudio muestran que el tratamiento con estatinas no es el único factor protector en esta cohorte de supervivientes a largo plazo de la diabetes tipo 1.
Parece que los factores de supervivencia en este grupo especial de supervivientes a largo plazo podrían ser las lipoproteínas bajas que contienen apoB, independientemente del tratamiento con estatinas.
Se podría plantear la hipótesis de que estos factores de supervivencia se deban a rasgos protectores innatos.
Sin embargo, otra posible explicación podría ser factores ambientales como un estilo de vida y unos hábitos alimentarios favorables.
Las limitaciones del presente estudio incluyen su diseño transversal, lo que impide concluir sobre asociaciones causales entre la concentración de partículas LDL y la ausencia de aterosclerosis en las arterias coronarias en pacientes con diabetes tipo 1 a largo plazo.
Además, el tamaño muestral es relativamente pequeño, lo que aumenta el riesgo de errores tipo II (o sea, de falsos negativos).
Para no comprometer la potencia estadística, los autores incluyeron en las comparaciones a pacientes con diabetes y cualquier grado de aterosclerosis coronaria, junto con pacientes con cardiopatía coronaria establecida.
Sin embargo, cabe destacar que los dos grupos mencionados pueden considerarse poblaciones distintas en cuanto a la etapa de progresión de la enfermedad, el tratamiento y la atención médica.
Otras limitaciones son la falta de pruebas funcionales, específicamente sobre la función de las partículas HDL, que no se pueden concluir con los métodos del presente estudio, y la falta de información sobre los hábitos alimentarios.
Además, el grupo control presentó una distribución de edad y sexo similar a la del grupo con diabetes, pero no fue emparejado.
Por lo tanto, los resultados deben interpretarse con cautela.
Entre sus fortalezas se incluye una población de estudio única de sobrevivientes a largo plazo con diabetes tipo 1, junto con el grupo control.
Además, el estudio presenta una cuantificación detallada de lipoproteínas y otros metabolitos mediante espectroscopia de RMN en esta población de estudio, junto con mediciones detalladas de la aterosclerosis coronaria mediante angiotomografía computarizada coronaria (ACTC).
En conclusión, los niveles circulantes bajos de todos los tipos de partículas LDL se asocian con mayores probabilidades de tener arterias coronarias libres de aterosclerosis en la diabetes tipo 1 a largo plazo.
Además, las personas con diabetes tipo 1 a largo plazo presentan niveles más bajos de todas las partículas de lipoproteínas que contienen apoB en comparación con los controles sanos, independientemente del tratamiento con estatinas.
Estos resultados enfatizan la importancia del manejo temprano de los lípidos en el desarrollo de la aterosclerosis coronaria en la diabetes tipo 1 y pueden sugerir que los sobrevivientes a largo plazo de la diabetes tipo 1 poseen rasgos beneficiosos protectores ambientales o genéticos.
Esto podría ser importante cuando se individualiza el manejo de los lípidos en personas con diabetes tipo 1.
Se necesita más investigación sobre el papel de las lipoproteínas en el desarrollo de la aterosclerosis en la diabetes tipo 1.
* Narum M, Christensen JJ, Holven KB, Berg TJ, Sveen KA. Low LDL particle levels associate with coronary arteries free from atherosclerosis in long-term type 1 diabetes: the Dialong study. Cardiovasc Diabetol. 2025 Jul 23;24(1):297. doi: 10.1186/s12933-025-02844-z. PMID: 40702567.
