Cardiotoxicidad en la inmunoterapia del cáncer
Investigadores de la R. P. China realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis global cuyo propósito fue evaluar la toxicidad cardíaca en la inmunoterapia del cáncer; publicaron sus resultados y conclusiones en la edición del 1º de julio de 2025 de The Journal of Translational Medicine y será el motivo de la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Introduciendo el tema, los autores destacaron que
aparte de la cirugía convencional, la quimioterapia, la radioterapia y las medicinas chinas, la utilización de inmunoterapia entre pacientes con cáncer ha sido testigo de una tendencia ascendente gradual y ha mejorado notablemente su pronóstico, como se muestra en un informe reciente de que la proporción de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV que reciben inmunoterapia aumentó del 12% en 2016 al 33% en 2018.
Como los reactivos más comúnmente utilizados en inmunoterapia, los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI por sus siglas en inglés de immune checkpoint inhibitor, -Inhibidor del punto de control inmunitario) en la actualidad incluyen inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de CTLA-4 y algunos ICI nuevos, incluidos LAG-3, TIGIT, TIM3, también están en estudio.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario son un tipo de inmunoterapia que ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer al bloquear las proteínas de los puntos de control que impiden que las células T ataquen a las células cancerosas.
Estos medicamentos liberan los «frenos» del sistema inmunitario, permitiendo que las células T ataquen y destruyan las células cancerosas de manera más efectiva.
Los ICI desempeñan principalmente un papel antitumoral al suprimir el punto de control inmunitario para restaurar la activación de las células T, pero la activación desregulada de las células T también es propensa a causar reacciones adversas inmunomediadas, que se manifiestan en el mundo real en el tracto gastrointestinal, los pulmones, la piel y el corazón.
Los mecanismos subyacentes a la cardiotoxicidad inducida por ICI siguen sin estar completamente dilucidados.
Los modelos murinos preclínicos revelaron una profunda expresión de PD-L1 en el tejido cardíaco.
Después del tratamiento anti-PD-1, los niveles de PD-L1 aumentaron con la infiltración concomitante de células T CD4 + y CD8 + en el miocardio.
Los ratones sometidos a terapia anti-PD-1 combinada con protocolos de depleción de células T CD8 + basados en anticuerpos mostraron una función cardíaca preservada, lo que indica que la acumulación de células T miocárdicas influye en la cardiotoxicidad relacionada con ICI.
De manera similar, los ratones propensos a la miocarditis con deficiencia de CTLA-4 exhiben una densa infiltración de células T CD3 + CD8 + , CD4 +, aumento de macrófagos CD68 + y expansión de una población de macrófagos CCR2 ( macrófagos Cxcl9Cxcl10 ), acompañado de necrosis de cardiomiocitos.
Estos ratones también muestran comúnmente troponina sérica elevada, biomarcadores de lesión cardíaca.
Otra hipótesis propone que la infiltración de células T es el resultado de respuestas inmunes desencadenadas por autoantígenos como la miosina, troponina I.
Se recomienda comúnmente suspender el tratamiento del cáncer cuando los pacientes experimentan cardiotoxicidad grave, y reconsiderar el plan de tratamiento una vez estabilizadas las cardiopatías correspondientes.
Sin embargo, sigue siendo controvertido si es recomendable volver a iniciar el mismo régimen de tratamiento, y muchos pacientes con cáncer y enfermedades cardiovasculares recibieron un tratamiento conservador, lo que resultó en peores resultados clínicos.
Además, la carga de mortalidad causada por la cardiotoxicidad inducida por el tratamiento con ICI es sustancial, especialmente la miocarditis , cuya tasa de mortalidad puede alcanzar el 50%.
Sin embargo, se requiere mayor confirmación de si la terapia con ICI en sí misma está fuertemente asociada con la cardiotoxicidad, ya que la mayoría de los estudios previos incluyeron regímenes combinados con quimioterapia u otros tratamientos inherentemente cardiotóxicos.
Para abordar esta deficiencia y aislar el impacto específico de la terapia con ICI, los autores realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis centrados en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) controlados con placebo sobre terapia basada en ICI para evaluar la cardiotoxicidad inducida por los mismos.
Este estudio proporcionó una revisión de vanguardia sobre la cardiotoxicidad relacionada con ICI, aumentó la conciencia clínica sobre la cardiotoxicidad y facilitó la intervención inmediata.
En síntesis, la inmunoterapia contra el cáncer mejora el pronóstico de los pacientes con cáncer; sin embargo, se ha demostrado que está asociada con riesgos cardíacos potencialmente mortales, lo cual requiere mayor confirmación.
Así, este estudio tuvo como objetivo explorar la cardiotoxicidad de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en tumores sólidos.
A tales fines se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis según las directrices PRISMA (Ítems de Informe Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metanálisis), registrados en la base de datos PROSPERO, CRD42024614721.
Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon ICI con placebo y reportaron eventos adversos completos en tumores sólidos.
El resultado principal fue el riesgo relativo (RR) de cardiotoxicidad para determinar las disparidades entre los dos grupos.
Los datos se agruparon mediante un modelo de efectos aleatorios.
Se incluyeron 101 RCTs con 58.698 pacientes.
La incidencia de cardiotoxicidad de todos los grados fue del 3,0% en el grupo ICI y del 2,3% en el grupo placebo.
El riesgo relativo agrupado de cardiotoxicidad fue mayor con ICI en comparación con placebo (RR = 1,31, IC del 95% = 1,17-1,48, P <0,001).
Con respecto a cada evento adverso cardíaco, los riesgos relativos agrupados de miocarditis (RR = 1,79, IC del 95% = 1,11-2,91, p = 0,018) y arritmia (RR = 1,22, IC del 95% = 1,04-1,44, p = 0,016) también fueron mayores con ICI en comparación con placebo.
El análisis de sensibilidad demostró consistencia en la estimación general.
En la discusión de los hallazgos, los autores afirmaron que hasta donde se sabe, los resultados obtenidos informaron el análisis más completo, más grande y más reciente del riesgo de cardiotoxicidad inducida por ICI, que incluyó 101 estudios.
En este análisis de RCTs con controles placebo, los ICI se asociaron con una mayor cardiotoxicidad, lo cual fue consistente con los resultados de estudios previos.
Se incluyeron RCTs más estandarizados y actualizados, lo que resultó en una menor heterogeneidad y resultados agrupados más confiables.
Un estudio previo sugirió que anti-PD-1 tiene una mejor ventaja de supervivencia que anti-PD-L1 debido a las diferencias en sus mecanismos.
Sin embargo, a partir de los resultados de este estudio, no hubo una diferencia significativa en su cardiotoxicidad (RR 1,32 frente a 1,36 ).
En el pasado, algunos estudios han sugerido que los ICI no aumentan la cardiotoxicidad, y la diferencia pudo atribuirse al diseño de los estudios incluidos.
Se tuvieron en cuenta únicamente ensayos controlados aleatorizados con un grupo control placebo para evitar la influencia de otros tratamientos eficaces y reflejar mejor los efectos cardiotóxicos de los ICI.
Además, en comparación con estudios anteriores, esta investigación incluyó más pacientes y más tipos de tumores.
Curiosamente, al ser los tipos de tumor con mayor uso de ICI, el cáncer de pulmón y el melanoma no mostraron una asociación estadísticamente significativa entre el ICI y una mayor cardiotoxicidad, lo que pareció sugerir un perfil de seguridad favorable del ICI en el corazón.
Sin embargo, para los cánceres no pulmonares ni melanoma, no fue apropiado generalizar la cardiotoxicidad del ICI, ya que esta observación pudo verse confundida por los tipos generales de tumor y la limitada experiencia clínica.
En este estudio, también analizaron tres eventos adversos cardíacos con una incidencia relativamente alta para aclarar el impacto de los ICI en ellos, entre los cuales la miocarditis fue la más común.
Si bien identificaron un aumento significativo del riesgo de miocarditis, en particular con agentes anti-PD-1 (por ejemplo Nivolumab y Pembrolizumab), estos hallazgos contrastaron con un estudio previo que no informó un aumento del riesgo con el grupo PD-1/PD-l1, posiblemente debido a las diferencias en el tamaño del tipo de ICI seleccionado para el reclutamiento y al aumento en el informe de EA cardíacos.
El metaanálisis bayesiano que tuvo en cuenta los escasos datos de miocarditis demostró que los ICI siguieron estando asociados con un aumento significativo del riesgo de miocarditis (RR = 3,02; IC del 95 % = 1,54–6,14), lo que indicó una evidencia sólida de esta asociación.
La enfermedad pericárdica siguió siendo una toxicidad poco reconocida de los ICI, aunque un gran estudio de cohorte retrospectivo informó un mayor riesgo de enfermedades pericárdicas en los tratados con ICI (HR = 4,37, IC del 95 % = 2,09–9,14, p <0,001), mientras que estos resultados de los autores chinos mostraron que los ICI no estuvieron asociados con eventos pericárdicos.
Si bien algunos estudios de farmacovigilancia han sugerido que los ICI pueden aumentar la incidencia de enfermedades pericárdicas, también indicaron un potencial de sobrerrepresentación de estos eventos, ya que las enfermedades pericárdicas son complicaciones comunes de los tumores malignos.
Por lo tanto, si los ICI realmente aumentan la incidencia de enfermedades pericárdicas requiere una mayor verificación a través de más RCTs o estudios del mundo real que se centren específicamente en los eventos pericárdicos inducidos por ICI (distinguiéndolos de las complicaciones tumorales).
Además, si bien el riesgo de arritmia fue mayor en el grupo ICI, la sensibilidad a la arritmia no fue robusta.
Los dos ensayos (números NCT: NCT01844505 y NCT03629925 ) que provocaron cambios en el análisis de sensibilidad fueron estudios de alta calidad con muestras de gran tamaño (incluidos 626 y 357 pacientes, respectivamente).
Los tipos de ICI utilizados fueron anti-CTLA-4 y anti-PD-1, y los eventos adversos se definieron estrictamente según los criterios CTCAE (Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos).
La razón de este cambio pudo atribuirse a los grandes tamaños de muestra y los altos pesos de estos dos estudios.
El cambio en el resultado de sensibilidad sugirió que se requiere cautela al juzgar la arritmia causada por ICI, y aún se necesita más investigación.
Para la tasa de incidencia, encontraron la baja incidencia agrupada de todos los grados de cardiotoxicidad, lo cual fue consistente con estudios previos (3%).
Sin embargo, según dichos estudios anteriores de cardiotoxicidad debido a ICI, las cardiotoxicidades son más graves y se asociaron con una mayor mortalidad, especialmente miocarditis, que pudo ser tan alta como 50%.
Entre los diferentes tipos de ICI, la incidencia de cardiotoxicidad también varió.
Pudieron ver que la tasa de incidencia del grupo anti-CTLA-4 fue más alta que la del grupo anti-PD-1/PD-L1, lo cual fue algo diferente de estudios previos.
Esto pudo estar relacionado con los tipos de estudios seleccionados.
En estudios previos sobre tasas de incidencia, se incluyeron datos de estudios retrospectivos.
Realizaron un análisis de metarregresión para evaluar si la clase de ICI predijo de forma independiente el riesgo cardíaco.
Aunque los datos descriptivos indicaron una mayor incidencia de cardiotoxicidad con anti-CTLA-4 en comparación con anti-PD-1/PD-L1, la metarregresión no demostró diferencias significativas en la cardiotoxicidad entre las clases de ICI: anti-CTLA-4 frente a anti-PD-1 ( p = 0,660) y anti-CTLA-4 frente a anti-PD-L1 ( p = 0,758).
Las diferencias numéricas observadas probablemente se debieron a factores de confusión más que a un efecto de la clase de fármaco.
Por lo tanto, se necesitan más estudios para considerar las diferencias entre los diferentes tipos de ICI.
El presente metaanálisis incorporó un sólido conjunto de datos que comprendió 101 RCTs controlados con placebo rigurosamente realizados, lo que demostró un bajo riesgo de sesgo y ninguna heterogeneidad entre los estudios, lo que garantizó la alta confiabilidad de los hallazgos.
Con respecto a la heterogeneidad observada en el análisis del subgrupo anti-CTLA-4, se identificó un artículo como una fuente de heterogeneidad.
Las razones de la heterogeneidad pudieron atribuirse a los diferentes regímenes de intervención y la dosis de ipilimumab.
Sin embargo, la heterogeneidad no afectó los resultados aquí observados, debido al bajo peso de este estudio y al hecho de que sus resultados, después de la prueba de chi-cuadrado, mostraron una asociación estadísticamente significativa entre la aparición de cardiotoxicidad y el uso de ICI.
El mecanismo de cardiotoxicidad mediada por ICI sigue sin estar claro, y la visión principal es que está relacionada con la inmunidad anormal de las células T.
El análisis histológico de pacientes y modelos animales de miocarditis relacionada con ICI reveló una infiltración sustancial de células T.
PD-1 es un receptor inhibidor expresado en células T.
Al unirse a su ligando PD-L1, inhibe la transducción de señales del receptor de células T (TCR) y CD28.
Por el contrario, CTLA-4 es un receptor para las proteínas coestimuladoras B7-1 y B7-2 expresadas en células presentadoras de antígenos (APC).
La unión de CTLA-4 a B7-1/B7-2 previene su interacción con CD28 en las células T.
Además, CTLA-4 también se expresa en células T reguladoras (Tregs) para bloquear su unión a B7, ejerciendo así un efecto inhibidor.
Los ICI pueden bloquear estas señales inhibitorias, restaurando así la activación de células T y la respuesta antitumoral.
En informes de casos derivados tanto de ensayos clínicos como de la práctica habitual, la biopsia endomiocárdica reveló infiltrados linfocíticos irregulares dentro del miocardio.
La inmunofenotipificación demostró predominantemente células T CD3⁺, con una alta proporción de linfocitos T citotóxicos CD8⁺.
La secuenciación de TCR (secuenciación de los genes del receptor de células T) reveló que el músculo cardíaco, el músculo esquelético y los tumores compartían secuencias de TCR idénticas de alta frecuencia.
Además, después del tratamiento con ICI, emergió un único clon inmunodominante (en lugar de una expansión no específica) en el tejido cardíaco, que puede estar asociado con la lesión inmunitaria cardíaca.
Mientras tanto, se observó una alta expresión de PD-L1 en el tejido cardíaco lesionado.
Un estudio retrospectivo de casos y controles presentó hallazgos consistentes.
En modelos murinos, la inactivación de PDL1 o PD1 aumenta la susceptibilidad de los ratones a la miocarditis fulminante.
Además, en algunos casos con antecedentes de cardiopatía o factores de riesgo, como infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca, el daño cardíaco puede verse amplificado por el uso de ICI.
Asimismo, otros posibles mecanismos incluyen la secreción de autoanticuerpos, como antitroponina y antimiosina tras el tratamiento con ICI, y la muerte de cardiomiocitos por células NK (células asesinas naturales) mediada por anticuerpos monoclonales a través de la vía ADCC (por sus siglas en inglés de Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, -Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos-) .
Se ha demostrado que la terapia dual con ICI aumenta la cardiotoxicidad, lo que puede estar asociado con la inhibición dual de ICI de ambas vías de señalización, lo que potencia la respuesta inmunitaria mediada por células T y causa inflamación cardíaca.
También se han propuesto enfermedades autoinmunes previas y factores genéticos como posibles factores de riesgo de cardiotoxicidad.
Se están investigando varios ICI nuevos, como TIM-3, TIGIT y LAG-3, y se requieren más ensayos controlados aleatorizados para evaluar su eficacia y seguridad.
Aunque este estudio examinó específicamente los ICI, es importante reconocer que las inmunoterapias abarcan un espectro más amplio, incluyendo citocinas, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés de chimeric antigen receptor) y anticuerpos biespecíficos que se acoplan a células T.
CAR-T es una inmunoterapia celular que utiliza tecnología genética para modificar los linfocitos T, luego los linfocitos pueden dirigirse a antígenos tumorales específicos, lo que resulta en la apoptosis de las células tumorales.
Los datos de farmacovigilancia informaron una mortalidad del 30,9% en pacientes con eventos cardiovasculares y pulmonares, y del 17,4% en pacientes con CRS después del tratamiento con CAR-T.
Las citocinas de dosis alta tienen efectos antineoplásicos y proapoptóticos, y están asociadas con toxicidades cardiovasculares.
El mecanismo de los anticuerpos biespecíficos que se acoplan a las células T es similar al de la terapia CAR-T y los datos sobre la incidencia de cardiotoxicidad con la terapia BiTE (o activadores de células T biespecíficos) son limitados.
En la actualidad, esta terapia CAR-T y la terapia BiTE, las citocinas se utilizan principalmente en tumores hematológicos.
Aunque este estudio incluyó RCTs controlados con placebo más completos y estandarizados, aún presenta algunas limitaciones.
Una de ellas es la ausencia de datos individuales de los pacientes, como las condiciones basales y las enfermedades subyacentes, y aún existen posibles diferencias entre los datos de la práctica clínica y los de RCTs.
Otra limitación es que los irAEs (eventos adversos inmunitarios dermatológicos) se describen sin datos graduados, debido a la rareza de los EA cardíacos, lo que resulta en eventos notificados que enfatizan predominantemente los eventos adversos graves.
Por lo tanto, los hallazgos de los autores chinos reflejan principalmente eventos adversos graves en este contexto.
Finalmente, solo clasificaron los medicamentos como ICI, medicamentos no ICI y placebo, y no identificaron medicamentos de combinación ICI.
Cabe destacar que la heterogeneidad entre los ensayos se mantuvo dentro de los umbrales aceptables durante los análisis de subgrupos.
Aunque actualmente no hay consenso sobre protocolos de monitorización estandarizados para la cardiotoxicidad inducida por ICI, las guías indican que no hay evidencia clara que respalde la eficacia o el valor de los electrocardiogramas (ECG) basales o seriados de rutina o las mediciones de troponina en pacientes que reciben terapia con ICI.
Sin embargo, varios estudios sugieren que la troponina basal puede ser útil para predecir la cardiotoxicidad o diagnosticarla a través de cambios dinámicos.
Mientras tanto, la identificación de pacientes con alto riesgo de miocarditis relacionada con ICI se ha enfatizado en la literatura, lo que justifica la consideración del cribado cardiovascular (p. ej., ECG o biomarcadores cardíacos) para poblaciones susceptibles.
Si los biomarcadores cardíacos se elevan durante el seguimiento, se recomienda la consulta con un cardiólogo y la realización de un ecocardiograma.
Con base en la investigación actual y este estudio, se recomienda la monitorización de la cardiotoxicidad durante la terapia con ICI.
Antes de iniciar el tratamiento con ICI, los pacientes deben someterse a una evaluación basal de los síntomas/signos cardiovasculares, el electrocardiograma (ECG) y los niveles de troponina.
Sin embargo, el desarrollo de un protocolo de monitoreo estandarizado específico requiere mayor validación a través de futuros ensayos clínicos a gran escala y datos del mundo real.
Es esencial una mejor colaboración entre oncólogos, cardiólogos e inmunólogos, junto con una mayor comunicación multidisciplinaria e integración de esfuerzos de investigación interdisciplinarios para abordar esta brecha.
Por ejemplo, la investigación futura podría priorizar el perfil multiómico ( p . ej., secuenciación de células individuales de células inmunes que se infiltran en el corazón) para facilitar el descubrimiento de objetivos de intervención.
Además, centrarse en los valores basales o los cambios dinámicos en los niveles de troponina o propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-pro BNP) puede ayudar a predecir y detectar la cardiotoxicidad temprana.
Otros parámetros, como la deformación longitudinal global del ventrículo izquierdo (GLS) y los biomarcadores inflamatorios (p. ej., la relación neutrófilos a linfocitos [NLR], proteína C reactiva [PCR]), también requieren mayor investigación para aclarar sus asociaciones con cardiotoxicidades como la miocarditis.
En conclusión, en monoterapia o terapia combinada, los resultados mostraron que el uso de inhibidores de la bomba de protones (ICI) puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad, con especial incidencia de miocarditis y arritmias.
Si bien la incidencia es baja, la mayoría de los casos de cardiotoxicidad son mortales, lo que sugiere que se debe tener precaución en su uso.
Además, se debe considerar el estado de base de los pacientes, especialmente sus antecedentes cardíacos, y se debe realizar una monitorización estricta de su uso mediante un G
* Zhou F, Liu G, Zhang S, Luo C, Hu S, Wan S, Xiong W, Zhao L. Cardiotoxicity in cancer immunotherapy: a systematic review and global meta-analysis. J Transl Med. 2025 Jul 1;23(1):718. doi: 10.1186/s12967-025-06768-w. PMID: 40598522; PMCID: PMC12220369.
