Landiolol en el tratamiento de la taquicardia en pacientes con sepsis y shock séptico
Un consorcio internacional de investigadores de Gran Bretaña, Perú, Italia, México y Brasil realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis con el propósito de analizar el rol del β-bloqueante selectivo de β1 de acción ultracorta landiolol en el tratamiento de la taquicardia en pacientes sépticos y/o shock de dicho origen y publicaron los resultados en la edición del 15 de julio de 2025 de Cureus*.
La NOTICIA DEL DÍA hoy se hará eco de dicha publicación.
En la introducción y los antecedentes del caso, los autores destacaron que la taquicardia y la fibrilación auricular (FA) son frecuentes en pacientes con sepsis y shock séptico (SS), lo que a menudo conlleva un pronóstico desfavorable.
El manejo de estas arritmias es complejo debido a la ineficacia o contraindicación de los tratamientos convencionales.
El landiolol, un β-bloqueante selectivo de β1 de acción ultracorta, se está investigando por su potencial para el manejo de la sepsis o las taquiarritmias relacionadas con el SS.
SS, una manifestación grave de sepsis, que frecuentemente conduce a inflamación sistémica, inestabilidad hemodinámica y una frecuencia cardíaca (FC) elevada.
La taquicardia persistente (FC ≥ 95 latidos por minuto (lpm)) en pacientes con SS se ha relacionado con malos resultados, con tasas de mortalidad superiores al 70% en algunos estudios informados.
El umbral de 95 lpm se eligió con base en evidencia previa de que la reducción de la FC por debajo de este nivel se asocia con una mejor supervivencia, con un rango de 80-94 lpm considerado óptimo para equilibrar la función cardíaca y la hemodinámica sistémica.
Por lo tanto, los β-bloqueantes como el landiolol, un antagonista de acción ultracorta, altamente β1-selectivo, se han explorado como un enfoque terapéutico para reducir la FC y potencialmente mejorar los resultados.
Este metaanálisis (MA) compiló datos de tres ensayos controlados aleatorios (ECA) para evaluar la eficacia y seguridad del landiolol en SS y la TA relacionada con sepsis.
La sepsis, una afección potencialmente mortal, resulta de una respuesta desregulada del huésped a la infección, lo que causa disfunción orgánica e inflamación sistémica.
Cuando la sepsis progresa a SS, se caracteriza por graves anomalías circulatorias, celulares y metabólicas, incluyendo hipotensión persistente que requiere tratamiento vasopresor y niveles séricos de lactato superiores a 18 mg/dl a pesar de una adecuada reposición de líquidos.
El SS afecta a casi un tercio de los pacientes con sepsis y presenta una alta tasa de mortalidad, que a menudo supera el 40%, debido a su compleja interacción de disfunciones inmunitarias, hemodinámicas y metabólicas.
En el SS, la liberación excesiva de catecolaminas, como la norepinefrina y la epinefrina, puede desencadenar sobreestimulación simpática, taquicardia y tensión cardiovascular, que deterioran aún más la precarga, la perfusión coronaria y la función orgánica.
Significativamente, la taquicardia persistente puede deteriorar el llenado diastólico y reducir el volumen sistólico, comprometiendo en última instancia el gasto cardíaco, especialmente en pacientes con función ventricular ya deteriorada.
La taquicardia persistente es un factor de mal pronóstico, ya que exacerba el consumo de oxígeno del miocardio y reduce la eficiencia cardíaca.
Abordar esta cascada fisiopatológica ha llevado a la exploración de bloqueadores de los receptores β1-adrenérgicos, como el landiolol, como terapias complementarias.
El landiolol es un β1-bloqueador de acción ultracorta y altamente selectivo que ejerce sus efectos antagonizando competitivamente los receptores β1-adrenérgicos en el miocardio, reduciendo así la FC sin comprometer significativamente el gasto cardíaco ni la presión arterial.
En comparación con el esmolol, otro bloqueador β1-selectivo, el landiolol demuestra una selectividad superior por los receptores β1, menores efectos inotrópicos adversos y una vida media más corta de aproximadamente cuatro minutos, lo que lo convierte en un candidato ideal para la titulación precisa en pacientes críticos.
Más allá del control de la FC, el landiolol también puede atenuar los efectos perjudiciales de la hiperestimulación simpática, incluidas las respuestas inflamatorias, la disfunción microcirculatoria y el desequilibrio de oxígeno miocárdico, con posibles implicancias para mejorar los resultados relacionados con la sepsis.
Estas características farmacológicas únicas hacen que el landiolol sea relevante para el manejo de la FC en el SS, lo que justificó este metaanálisis.
Las guías internacionales actualmente recomiendan líquidos intravenosos como terapia de primera línea para la sepsis.
Se asocian con vasopresores en SS pero proporcionan evidencia limitada sobre el manejo de la FC a pesar de la evidencia que vincula la taquicardia persistente con peores resultados.
La liberación excesiva de catecolaminas durante la sepsis contribuye a la hiperactividad simpática, deteriorando así el rendimiento cardíaco y aumentando la mortalidad.
Los antiarrítmicos convencionales como la amiodarona o los β-bloqueantes no selectivos a menudo se evitan debido a riesgos como hipotensión, inotropía negativa y prolongación del intervalo QT.
Por el contrario, los β1 bloqueantes selectivos como el landiolol pueden ofrecer un mejor control de la FC con un impacto mínimo en la presión arterial o la contractilidad y pueden mejorar el gasto cardíaco, el aclaramiento de lactato y la función orgánica.
Por otro lado, en comparación con el esmolol, el landiolol tiene una vida media ultracorta (cuatro minutos frente a los nueve minutos del esmolol) y una mayor selectividad β1.
Estas propiedades farmacológicas reducen la probabilidad de efectos inotrópicos adversos e hipotensión, lo que convierte al landiolol en una mejor opción para su uso en pacientes con sepsis hemodinámicamente inestables.
A diferencia de otros β-bloqueantes que son menos selectivos o específicos, el landiolol permite una titulación precisa y una reversión rápida si es necesario, lo que permite un mejor control hemodinámico sin comprometer la perfusión.
Esta introducción sentó las bases para investigar la eficacia y seguridad del landiolol (intervención) en la reducción de la mortalidad a 28 días y eventos adversos como hipotensión (resultados) en comparación con el estándar de atención (comparador) en pacientes con sepsis o SS y taquicardia persistente (población).
Si bien las revisiones sistemáticas (RS) y los MA anteriores han evaluado los β-bloqueantes de manera más amplia en la sepsis, incluidos agentes como el esmolol, que ha demostrado reducir la FC, mejorar el volumen sistólico y reducir los requerimientos de vasopresores, no han explorado las diferencias en los perfiles farmacológicos entre agentes.
Hasta donde se sabe, este fue el primer MA que se centró exclusivamente en el landiolol.
Por lo tanto, al aislar el landiolol, que se diferencia de otros agentes en su vida media ultracorta y alta selectividad β1, los autores pretendieron proporcionar conocimientos específicos del fármaco sobre su papel terapéutico y perfil de seguridad en pacientes críticos con sepsis y SS.
Insistiendo con lo ya expresado, el landiolol se está investigando por su potencial para controlar el choque séptico (SS) y las taquiarritmias relacionadas con sepsis.
A tales efectos, los autores realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de tres ensayos controlados aleatorizados (ECA) que incluyeron a 473 pacientes con sepsis o SS, incluidos aquellos con AT, comparando el landiolol con grupos controlados con terapia estándar (STC).
La terapia estándar consistió en la atención habitual de la sepsis ± placebo, pero excluyó los β-bloqueantes en los brazos de control.
Se realizaron búsquedas en las bases de datos MEDLINE, Embase y Cochrane para obtener datos de ensayos extraídos de informes publicados hasta noviembre de 2024, excluyendo informes que no estuvieran en inglés.
La evaluación de calidad se realizó según las recomendaciones Cochrane.
Los riesgos relativos (RR) y las diferencias de medias (DM) con intervalos de confianza (IC) del 95% se agruparon entre los ensayos para evaluar los resultados.
Los criterios de valoración principales incluyeron la frecuencia cardíaca (FC) a las 96 horas, seleccionada porque los tres ensayos registraron la FC de forma consistente en este momento, lo que permitió una comparación uniforme a pesar de la notificación de momentos adicionales, y la mortalidad a los 28 días.
Los criterios de valoración secundarios incluyeron fibrilación auricular (FA), hipotensión, cambios en la puntuación de la Evaluación Secuencial de Falla Orgánica (SEFA) y la dosis de noradrenalina.
De los tres ECA, se incluyeron 473 pacientes, con una proporción de intervención a control de aproximadamente 1:1.
Se observó una FC menor (DM: -6,36; IC del 95 %: -9,25, -3,47; p < 0,0001; I² = 0 %) en el grupo de landiolol en comparación con el grupo de tratamiento con estrógenos.
La hipotensión (RR: 3,62, IC del 95 %: 1,37, 9,58; p = 0,010; I² = 5 %) aumentó significativamente en los pacientes que recibieron landiolol en comparación con STC, y la mortalidad a los 28 días no mostró diferencias significativas entre los grupos (RR: 1,07; IC del 95 %: 0,72, 1,58; p = 0,74; I² = 44 %), al igual que la FA (RR: 0,63; IC del 95 %: 0,25, 1,59; p = 0,33; I² = 8 %).
El landiolol, un β1-bloqueante de acción ultracorta altamente selectivo con propiedades farmacocinéticas distintas a las del esmolol, reduce la FC en pacientes con TA relacionada con sepsis sin afectar significativamente la mortalidad a los 28 días.
Sin embargo, se recomienda una monitorización cuidadosa de la hipotensión, dado el aumento del riesgo absoluto del 8,4 % observado en los pacientes tratados.
Sin embargo, los resultados deben interpretarse con cautela, ya que solo tres ensayos clínicos pequeños los respaldan.
Hasta donde se sabe, esta fue la primera autorización de comercialización que se centró exclusivamente en el landiolol en este contexto, ofreciendo información específica sobre cada fármaco para el manejo de cuidados críticos.
Planteando la discusión sobre los hallazgos comentados, este MA evaluó la eficacia y seguridad del landiolol, un bloqueador β1 selectivo de acción ultracorta, en pacientes con sepsis y SS.
Los hallazgos aportan información importante sobre el posible papel del landiolol en esta población crítica, aunque los resultados ponen de relieve un complejo equilibrio entre beneficios y riesgos.
Respecto a los resultados primarios el landiolol redujo eficazmente la frecuencia cardíaca (FC) en pacientes con sepsis y SS con taquicardia persistente, logrando una disminución media estadísticamente significativa en comparación con la terapia estándar (p < 0,0001).
Esta reducción se alinea con su objetivo farmacológico y se observó de forma consistente en los estudios.
Sin embargo, la magnitud de la reducción de la FC, aproximadamente 6 lpm, podría no ser suficiente para producir efectos clínicos significativos.
Investigaciones previas sugieren que las reducciones superiores a 10 lpm tienen mayor probabilidad de mejorar la supervivencia en la sepsis.
En este análisis, la función orgánica, evaluada mediante la puntuación SOFA, no mostró una mejora significativa (p = 0,74), lo que pone de manifiesto una posible discrepancia entre un control moderado de la FC y el beneficio clínico.
Sin embargo, el criterio de valoración principal de mortalidad a los 28 días no demostró una reducción estadísticamente significativa en el grupo de landiolol en comparación con el grupo de STC (p = 0,74).
Esto concuerda con los hallazgos de tres ensayos LANDI-SEP, STRESS-L y J-Land 3S, en los que no se observó ningún beneficio en la mortalidad.
Sin embargo, la evidencia para el landiolol sigue siendo inconclusa.
Cabe destacar que la heterogeneidad (I² = 44 %) indica variabilidad entre los estudios, lo que podría deberse a diferencias en el diseño de los estudios, las poblaciones de pacientes y los protocolos de tratamiento.
En cuanto a los resultados secundarios
contrariamente a lo esperado, el landiolol no redujo significativamente la incidencia de FA (p = 0,33).
Este hallazgo concuerda con los ensayos J-Land 3S, LANDI-SEP y STRESS-L, que informaron tasas de FA comparables entre los grupos.
Si bien el betabloqueo se ha asociado con una reducción de la FA en otros contextos, la ausencia de efecto en este caso podría reflejar diferencias en las características de los pacientes o en la fisiopatología subyacente de la FA relacionada con la sepsis.
La hipotensión aumentó significativamente en el grupo de landiolol en comparación con el grupo de STC (p = 0,010).
Esto sugiere un riesgo elevado que requiere una interpretación clínica cuidadosa.
Sin embargo, los ensayos incluidos no informaron de forma consistente sobre la gravedad de la hipotensión, como la necesidad de vasopresores, la intensificación del tratamiento o los resultados clínicos directamente atribuidos a eventos hipotensivos.
Estudios futuros deberían proporcionar datos más detallados para evaluar el impacto clínico de este efecto adverso.
Las dosis de noradrenalina fueron estadísticamente significativamente mayores en el grupo de landiolol que en el grupo de STC (p = 0,03).
Si bien es estadísticamente significativo, este aumento podría reflejar ajustes menores típicos del manejo dinámico del SS, donde con frecuencia se requiere la titulación de vasopresores.
La DM de 0,09 µg/kg/min se encuentra dentro de los rangos típicos de ajuste clínico y podría no ser suficiente para influir en los resultados, a menos que se correlacione con requerimientos sostenidos de dosis altas o disfunción orgánica.
Los resultados primarios y secundarios comentados permitieron realizar una interpretación de los hallazgos como sigue:
El daño potencial observado en el ensayo STRESS-L es notable y justifica un examen más profundo en el contexto del análisis agrupado.
Si bien el ensayo STRESS-L sugirió un aumento de la mortalidad y de los efectos adversos, los datos agrupados de los autores sobre mortalidad e hipotensión no demostraron un daño estadísticamente significativo.
Esta discrepancia resalta la importancia de la interpretación contextual, en particular en relación con el diseño del ensayo, la selección de pacientes y la definición de los resultados.
Además, si bien compararon landiolol y esmolol en la discusión, la falta de estudios directos comparativos limita la capacidad de extraer conclusiones definitivas sobre los efectos específicos de cada fármaco.
Las variaciones pueden influir en las diferencias en los resultados del ensayo en función de las características de la población, los entornos clínicos o la farmacodinamia de los β-bloqueantes.
Además, si bien el landiolol redujo eficazmente la FC, esto no se tradujo en mejoras en la puntuación SOFA ni en la incidencia de FA.
Las posibles explicaciones de esta disociación incluyen el tamaño limitado de la muestra, la corta duración del seguimiento o la heterogeneidad en la gravedad de la enfermedad subyacente.
Los resultados de mortalidad se evaluaron globalmente; sin embargo, es plausible que subgrupos específicos, como los pacientes con una FC basal superior a 110 lpm, puedan beneficiarse más del tratamiento con β-bloqueantes.
Los análisis futuros deberían explorar con más profundidad estos subgrupos.
Además, el número limitado de estudios incluidos redujo la capacidad para detectar eventos raros e impidió la evaluación formal del sesgo de publicación.
Más allá del control de la FC, el landiolol puede ejercer beneficios fisiológicos adicionales que justifican su consideración en el contexto del SS.
Datos experimentales y clínicos preliminares sugieren que el bloqueo selectivo β1 con landiolol puede atenuar los efectos nocivos de la sobreestimulación simpática, incluyendo la liberación excesiva de citocinas inflamatorias, alteraciones de la microcirculación y desajuste entre el suministro y la demanda de oxígeno miocárdico.
Estos mecanismos podrían mejorar potencialmente la disfunción orgánica relacionada con la sepsis, independientemente de la reducción de la FC.
Sin embargo, los datos agrupados actuales no demostraron mejoras consistentes en resultados indirectos como la puntuación SOFA o la incidencia de FA de nueva aparición.
Esta disociación entre el control de la FC y criterios de valoración clínicos más amplios puede reflejar limitaciones en el diseño del estudio, variabilidad en la gravedad del paciente o la naturaleza compleja y multifactorial de la miocardiopatía séptica.
Por lo tanto, aunque prometedores desde el punto de vista mecanístico, estos efectos pleiotrópicos siguen siendo especulativos y deberían investigarse en ensayos aleatorizados más amplios basados en biomarcadores.
Los autores expresaron sus preocupaciones de seguridad.
Un hallazgo crucial de este estudio fue el aumento significativo de la hipotensión en el grupo de landiolol en comparación con el grupo de STC (p = 0,010).
Los eventos adversos relacionados con la hipotensión se notificaron con frecuencia en los ensayos J-Land 3S y LANDI-SEP, y esta tendencia constante plantea dudas sobre el perfil de seguridad del landiolol, especialmente en una población ya vulnerable a la inestabilidad hemodinámica.
Este hallazgo destaca la importancia de una selección cuidadosa de los pacientes y una monitorización hemodinámica estrecha durante el tratamiento con landiolol.
La interrupción prematura de un ensayo no solo ocurrió con esmolol sino también con landiolol en el ensayo STRESS-L, que se finalizó en diciembre de 2021 por recomendación del comité independiente de monitoreo de datos.
Esta decisión se basó en la observación de que era improbable que el landiolol demostrara un beneficio y había una señal de daño potencial en el grupo de intervención.
El ensayo había planeado reclutar a 340 participantes, pero se detuvo después de inscribir a 126 pacientes (37,1% del objetivo).
La finalización temprana no se basó en cálculos formales de futilidad, sino en datos de análisis provisionales y preocupaciones sobre la viabilidad del reclutamiento, que indicaban un daño potencial asociado con el uso de landiolol (mayor mortalidad observada en el grupo de landiolol en comparación con STC).
Esto también puede explicar la heterogeneidad sustancial observada en los resultados de mortalidad y contribuye al alto riesgo de sesgo asociado con el ensayo STRESS-L.
También se realizó una comparación con otros betabloqueantes.
La taquicardia persistente y las FC altas siempre han sido un desafío en el contexto de la UCI.
El conocimiento de estos hallazgos clínicos refleja inquietudes sobre la hemodinámica del paciente.
Esto genera mucho interés en la investigación, ya que los bloqueadores adrenérgicos β1-selectivos de acción corta tienden a tener menos efectos hipotensores y se convierten en una terapia prometedora, especialmente en pacientes con sepsis y SS, una población con niveles bajos de presión arterial asociados con desencadenantes inflamatorios.
Ensayos previos con esmolol, otro bloqueador adrenérgico β1-selectivo de acción corta, presentaron algunos hallazgos interesantes que también eran inciertos.
El landiolol se describe en la literatura como más selectivo, con un inicio de acción rápido, metabolismo independiente de la función hepática y renal, inotropismo negativo mínimo y mayor potencia a dosis más bajas en comparación con el esmolol.
Varios estudios han investigado el uso de esmolol, un bloqueador adrenérgico β1-selectivo de acción corta, para controlar la taquicardia en pacientes con sepsis y SS.
El comienzo de la investigación en este campo fue demostrado por Morelli et al. (2013).
El estudio encontró que el esmolol redujo efectivamente la FC a los niveles objetivo sin aumentar la necesidad de vasopresores.
Además, hubo una reducción significativa en la mortalidad a los 28 días entre los pacientes que recibieron esmolol en comparación con el grupo de control.
Liu et al. 2019 informaron que la administración de esmolol se asoció con una disminución de la FC y la mortalidad a los 28 días.
Sin embargo, los beneficios variaron dependiendo de la FC inicial, lo que sugiere que los pacientes con FC entre 110 y 120 lpm podrían beneficiarse más del tratamiento con esmolol.
Levy et al. (2021) fueron interrumpidos debido a preocupaciones de seguridad, como un mayor riesgo de hipotensión y una disminución del índice cardíaco.
Acerca de las implicancias clínicas de los hallazgos señalados vale recordar que este MA fue el primero en examinar específicamente el landiolol como una intervención independiente en pacientes con sepsis y SS, lo que lo distingue de revisiones anteriores que combinaron varios β-bloqueantes.
Los MA anteriores sugirieron posibles beneficios de supervivencia para los β1-bloqueantes selectivos ultracortos, esmolol, en la sepsis.
Sin embargo, los MA recientes han reportado efectos inconsistentes de los β-bloqueantes de acción ultracorta en pacientes sépticos.
Un MA de 2021 por Hasegawa et al. mostró que tanto el esmolol como el landiolol redujeron significativamente la FC y la mortalidad a 28 días en pacientes con sepsis y SS.
Por otro lado, un MA de 2024 por Vásquez-Tirado et al. no encontró ningún beneficio de mortalidad, aunque la reducción de la FC siguió siendo significativa.
De manera similar, un MA de 2024 por Alexandru et al. no reportó ninguna asociación significativa entre el uso de β-bloqueantes y la mortalidad a corto plazo.
Estos resultados mixtos resaltan la incertidumbre en torno a los resultados de mortalidad, a pesar del control consistente de la frecuencia cardíaca en algunos estudios.
Este enfoque específico ayudó a aislar el perfil de eficacia y seguridad del landiolol, ofreciendo una guía más precisa para la toma de decisiones clínicas.
Los resultados de este MA sugirieron que, si bien el landiolol redujo eficazmente la FC, no confirió mejoras significativas en la mortalidad ni en la función orgánica, y se asoció con un mayor riesgo de hipotensión.
Estos hallazgos subrayan la importancia de la selección individualizada de pacientes, en particular de aquellos que pueden beneficiarse del control de la FC sin experimentar efectos hemodinámicos adversos.
Esta fue una opinión experta sobre la importancia de la estratificación del riesgo hemodinámico, utilizando el gasto cardíaco, la respuesta a los líquidos y los requerimientos de vasopresores para guiar el tratamiento de la sepsis o el SS.
En cuanto a las direcciones futuras, las investigaciones próximas deberían centrarse en la identificación de subgrupos de pacientes con SS que podrían obtener el mayor beneficio del landiolol, como aquellos con circulación hiperdinámica o taquicardia persistente a pesar de la reanimación optimizada.
Además, debería explorarse la combinación de landiolol con terapias complementarias, como inotrópicos o monitorización hemodinámica avanzada, para mitigar sus efectos adversos.
Los autores admitieron limitaciones de su estudio:
Esta MA presentó varias que pudieron afectar la solidez de sus conclusiones.
La variabilidad en los diseños de los estudios, las poblaciones de pacientes y las metodologías entre J-Land 3S, STRESS-L y LANDI-SEP introdujo heterogeneidad, lo cual pudo influir en las estimaciones del efecto.
La naturaleza abierta de los ensayos también aumentó el riesgo de sesgo en la evaluación de los resultados.
El pequeño tamaño de las muestras, especialmente en los análisis de subgrupos, limitó la potencia estadística para detectar eventos raros.
Además, con menos de 10 estudios incluidos, no fue posible evaluar el sesgo de publicación de forma fiable.
En particular, el ensayo STRESS-L afectó negativamente los resultados de mortalidad a los 28 días y se terminó de forma temprana debido a preocupaciones de seguridad; un análisis de sensibilidad de dejar uno fuera confirmó mejores resultados de mortalidad cuando se excluyó STRESS-L.
Debe enfatizarse que este análisis de sensibilidad reflejó un cambio estadístico en las estimaciones agrupadas y no estableció causalidad ni justificó la exclusión del ensayo del análisis.
Además, la terminación temprana de STRESS-L sin un umbral de futilidad formal pudo exagerar u ocultar los verdaderos efectos del tratamiento.
La evaluación del riesgo de sesgo identificó a STRESS-L como de alto riesgo de sesgo, particularmente en la adherencia a las intervenciones y el informe de los resultados.
Como conclusiones, si bien el landiolol fue generalmente tolerado, su uso es condicional y depende del estado hemodinámico del paciente.
El aumento significativo de la hipotensión y los requerimientos de noradrenalina plantea importantes preocupaciones de seguridad, especialmente resaltadas por los hallazgos del ensayo STRESS-L.
Por lo tanto, es prematuro hacer recomendaciones generales para el uso de landiolol en el SS.
Se requieren evaluaciones adicionales de seguridad antes de que pueda implementarse de forma generalizada.
Dados los limitados datos de ECA disponibles, estas conclusiones deben interpretarse con cautela.
Se necesitan estudios futuros que utilicen enfoques estratificados o guiados por biomarcadores para identificar mejor a los pacientes que podrían beneficiarse más del tratamiento con landiolol.
Palabras clave: betabloqueante, control de la frecuencia cardíaca, landiolol, sepsis, choque séptico, taquiarritmia
* Paneer Selvam S, Gamarra-Valverde NN, Tripoli A, Samaniego MA, Giorgi J. Efficacy and Safety of Landiolol in the Treatment of Tachycardia in Patients With Sepsis and Septic Shock: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2025 Jul 15;17(7):e88004. doi: 10.7759/cureus.88004. PMID: 40821221; PMCID: PMC12352523.
