Efecto combinado de ponesimod y propranolol sobre la frecuencia cardíaca, la seguridad cardíaca y la farmacocinética en adultos sanos
Un ensayo aleatorizado sobre el efecto combinado de la asociación del ponesimod y propranolol en personas sanas llevado adelante por el laboratorio farmacéutico Johnson & Johnson, con investigadores de Bélgica, Países Bajos, Italia, Suiza, EEUU y España, fue publicado en la edición de septiembre de 2025 de Clinical and Translational Science, será considerado hoy en la NOTICIA DEL DÍA*.
Se señala en el inicio de la publicación que el ponesimod es un modulador selectivo del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1PR) que bloquea la salida de linfocitos del tejido linfoide, reduciendo así la cantidad de células T efectoras circulantes que pueden invadir órganos diana.
Está aprobado para el tratamiento de adultos con esclerosis múltiple (EM) recidivante activa en los Estados Unidos y la Unión Europea.
Por su lado, como es sabido, los betabloqueantes se usan ampliamente para el tratamiento de la hipertensión y se sabe que disminuyen la frecuencia cardíaca (FC) en las personas a quiénes les son precriptos.
Varios estudios sugieren que la coadministración de moduladores de S1PR con betabloqueantes debe considerarse cuidadosamente.
Específicamente, un estudio que evaluó el efecto combinado del betabloqueante atenolol con el modulador de S1PR fingolimod mostró que el nadir de la frecuencia cardíaca (FC nadir ) disminuyó cuando se combinaron los dos fármacos en comparación con fingolimod solo.
En un estudio separado, la administración concomitante de atenolol (50 mg una vez al día durante 5 días) con una dosis única de 10 mg de ponesimod (sin ajuste ascendente gradual) tuvo un efecto farmacodinámico (PD) aditivo en la FC.
Los eventos adversos graves (EAG) relacionados con la bradicardia llevaron a la terminación del estudio por razones de seguridad.
Los estudios mostraron que el inicio de los moduladores de S1PR, como ponesimod, puede causar una disminución transitoria en la FC dependiente de la dosis.
Para mitigar el efecto bradiarrítmico de la primera dosis, se evaluó un régimen de titulación ascendente gradual de ponesimod en estudios separados.
En comparación con una dosis inicial de 10 mg durante 1 semana seguida de una titulación ascendente de un solo paso a 20 mg, se encontró que una titulación ascendente gradual de ponesimod producía menos efectos cardiodinámicos y menos pronunciados.
Los estudios confirmaron que se ha encontrado que un régimen de titulación ascendente atenúa considerablemente los efectos bradicárdicos durante el inicio de ponesimod.
Las simulaciones basadas en modelos indicaron que se espera que la incidencia de bradicardia al inicio del tratamiento con ponesimod disminuya sustancialmente en los participantes con una frecuencia cardíaca basal > 55 latidos por minuto (lpm) con el régimen de aumento gradual de la dosis.
Dado que los betabloqueantes y los moduladores del receptor S1P1 (S1P1R) pueden afectar la frecuencia cardíaca, el objetivo de este estudio fue evaluar la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y los efectos cardíacos después de la administración de un aumento gradual de la dosis de ponesimod en participantes adultos sanos que recibieron propranolol en estado estable.
Reiterando lo dicho, el objetivo de este estudio de fase 1 fue evaluar la farmacocinética (PK), la farmacodinamia (PD) y el efecto cardíaco tras la administración de ponesimod (un modulador selectivo del receptor de esfingosina-1-fosfato) y propranolol en adultos sanos.
En el periodo de tratamiento (TP por sus siglas en inglés de treatmen period), los participantes recibieron ponesimod (2 mg).
En el TP2, si la frecuencia cardíaca en reposo (FC) era ≥ 55 lpm, se iniciaba el régimen de ajuste ascendente de la dosis de ponesimod.
Los participantes fueron aleatorizados a
– TP2A (placebo más ajuste ascendente de la dosis de ponesimod) o
– TP2B (80 mg de propranolol más ajuste ascendente de la dosis de ponesimod).
La administración concomitante resultó en un aumento del efecto bradiarrítmico sobre la FC en comparación con ponesimod solo.
La diferencia máxima media en la FC media horaria desde el valor basal emparejado en el tiempo para TP2B en comparación con TP2A durante las primeras 12 h posteriores a la dosis fue de -12,4 lpm.
Esto se observó después de la primera dosis de ponesimod, persistió durante las primeras 4 dosis y luego disminuyó a -7,4 lpm después del ajuste ascendente de la dosis.
La media más baja del nadir de FC en TP2B fue de 48,9 lpm (IC del 95 %: 46,4-51,3).
No hubo diferencias significativas en la aparición de bloqueo AV de primer grado entre los grupos y no hubo aparición de bloqueo AV de segundo grado o superior.
No se observaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de ponesimod o propranolol.
En general, el 88,5 % de los participantes experimentaron ≥ 1evento adverso (EA) durante el estudio.
En el estudio TP2, los eventos adversos cardiovasculares (EAC) más frecuentes (≥ 5 %) relacionados con ponesimod fueron fatiga (12 [25,5 %]) y mareos (10 [21,3 %]).
No se registraron fallecimientos.
La administración concomitante de ponesimod con propranolol produjo un mayor efecto reductor de la frecuencia cardíaca (FC) en comparación con el tratamiento con ponesimod solo, sin cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos ni eventos adversos cardíacos graves en adultos sanos.
Poniendo en consideración las observaciones mencionadas, los autores señalaron que aunque se ha encontrado que el régimen de ajuste ascendente gradual atenúa considerablemente los efectos bradicárdicos durante el inicio de ponesimod, los estudios mostraron que el inicio de los moduladores de S1PR puede causar una disminución transitoria, dependiente de la dosis, en la FC.
Dado que los betabloqueantes también pueden afectar la FC, se sugiere que se considere cuidadosamente el uso combinado de moduladores de S1P1 con betabloqueantes.
Se seleccionó el propranolol para este estudio debido a sus efectos cronotrópicos negativos establecidos, el uso clínico frecuente para temblores en la población con EM y el perfil de seguridad favorable en adultos sanos, a diferencia del atenolol, que se asoció con eventos bradicárdicos graves en un estudio previo con ponesimod sin el régimen de ajuste ascendente gradual.
Este estudio de interacción fármaco-fármaco fue diseñado para evaluar la farmacocinética, la farmacocinética y la seguridad de la administración concomitante de ponesimod con propranolol en adultos sanos.
Los resultados de PK mostraron que no hubo interacción farmacológica clínicamente relevante entre ponesimod y propranolol.
La mediana del tmax de ponesimod se alcanzó 4-55 h después de la dosis en ausencia o presencia de propranolol.
De manera similar, con base en las razones de medias geométricas, el día 5 la Cmax y el AUC 24h de ponesimod fueron similares cuando ponesimod se administró tanto en ausencia como en presencia de propranolol.
Los niveles medios de C valle de propranolol fueron comparables los días 4, 5 y 19, lo que indica que el estado estacionario se alcanzó antes del día 5.
Estos hallazgos de PK no solo son relevantes para el propranolol, sino que pueden extrapolarse a otros betabloqueantes.
Esto se debe a que ponesimod no es un inhibidor ni un inductor de las enzimas metabolizadoras y no afecta a los transportadores renales de fármacos.
En consecuencia, no se espera una interacción farmacológica basada en PK con otros betabloqueantes.
El valor mínimo de mHR del Holter en diferentes tratamientos con ponesimod
(ponesimod dosis única,
aumento de la dosis con placebo de propranolol y
aumento de la dosis con propranolol estado estable)
se observa a las 4 h después de la dosis, lo que es anterior o igual al t máximo de ponesimod, que fue de 5 h el día 5 y de 4 h el día 19 del estudio.
Tras la administración de ponesimod solo en el Período de tratamiento 1, se observó una disminución máxima en comparación con el valor inicial coincidente en el tiempo en la media de la frecuencia cardíaca media por hora de 8,4 lpm a las 3 h después de la dosis del Día 1.
Se observó una disminución similar tras la primera dosis de ponesimod administrada el Día 5 durante TP2A.
En general, la administración concomitante de ponesimod con propranolol produjo un efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca (FC), medida mediante Holter.
La mayor diferencia en ΔFC máx. entre la combinación de ponesimod con propranolol y la de ponesimod solo se produjo el día 5 (primera dosis de 2 mg de ponesimod) y fue de -12,4 lpm.
La diferencia entre los tratamientos disminuyó con las dosis posteriores, alcanzando -7,4 lpm el día 19 (la primera dosis de 20 mg tras el ajuste ascendente de la dosis).
Esto concuerda con la tolerancia conocida al efecto de ponesimod sobre la FC tras dosis repetidas, debido a la internalización del receptor S1P.
El valor más bajo del nadir de FC en el grupo de combinación se observó el día 7 (tercer día del régimen de titulación ascendente de ponesimod) y fue de 48,9 lpm y aumentó a 54,1 lpm el día 19.
El efecto reductor transitorio de la FC de ponesimod está vinculado mecanísticamente a su efecto agonista inicial en el S1P1R.
La activación de este receptor en los miocitos auriculares tras la administración inicial de ponesimod conduce a la apertura de los canales de potasio rectificadores internos acoplados a la proteína G, lo que causa hiperpolarización de la membrana y una reducción temporal de la excitabilidad, lo que lleva a bradicardia.
Tras la dosificación repetida, los S1P1R experimentan internalización y desensibilización, reduciendo así esta respuesta cronotrópica negativa (antagonismo funcional).
Este perfil de PD respalda la importancia del aumento gradual de la dosis durante el inicio de ponesimod para mitigar los efectos tempranos sobre la FC, en particular en individuos con FC en reposo baja o aquellos que reciben betabloqueantes concomitantes.
No se reportaron eventos adversos de bradicardia sintomática con la reducción máxima de la frecuencia cardíaca (día 7).
Los ECG de seguridad de 12 derivaciones y el Holter no mostraron bloqueos auriculoventriculares de segundo grado o superiores, ni pausas sinusales clínicamente significativas (> 3 s).
Durante el régimen de ajuste ascendente de la dosis de ponesimod, y como se esperaba, se observó una disminución media máxima de aproximadamente el 50 % con respecto al valor basal en el total de linfocitos.
El recuento de linfocitos volvió a valores cercanos al basal el día 26, tras suspender la administración de ponesimod el día 19, y volvió a valores superiores a los normales en todos los participantes.
No se observaron diferencias significativas en la reducción de linfocitos entre la administración de ponesimod sola o en combinación con propranolol.
Las simulaciones PK-PD sugieren que la coadministración de propranolol con ponesimod administrado en la dosis clínica en estado estacionario (en lugar de administrar propranolol al inicio de la titulación de ponesimod, como se hizo en este estudio) resultaría en efectos cronotrópicos negativos reducidos que los observados en este estudio.
Esto se debe a que, con ponesimod en estado estacionario, la tolerancia al efecto cronotrópico negativo inicial de ponesimod está completamente desarrollada.
Esto ya ha sido demostrado por Biswal et al. a partir del estudio de interacción entre Siponimod y propranolol.
Si bien este estudio evaluó el propranolol, el efecto aditivo de reducción de la FC observado puede extrapolarse a otros betabloqueantes, ya que todos los agentes de esta clase ejercen efectos cronotrópicos negativos.
Sin embargo, la magnitud de la interacción PD podría variar dependiendo de la cardioselectividad del betabloqueante, la lipofilicidad, la actividad simpaticomimética intrínseca y la dosis.
Una limitación de este estudio es que carece de un verdadero grupo placebo y un grupo de solo ponesimod.
Como no hubo un grupo placebo durante todo el estudio, las comparaciones entre los días dentro de un grupo de tratamiento se confunden al no tener una línea base sin fármaco en los días correspondientes.
Para el objetivo principal del estudio, que es la evaluación del efecto de la adición de ponesimod en participantes que reciben propranolol en estado estacionario (TP2B), se realizaron comparaciones coincidentes en el tiempo con participantes que recibieron propranolol más placebo (TP2A); por lo tanto, se mitigó la falta de grupos de placebo solo o de ponesimod solo.
Otra posible limitación de este estudio es que se realizó en adultos sanos en lugar de en pacientes con esclerosis múltiple recidivante (EMR), la población de tratamiento prevista para ponesimod.
Sin embargo, es importante señalar que el efecto transitorio de ponesimod sobre la FC en pacientes con EM podría ser menos pronunciado que en adultos sanos debido al impacto de la enfermedad en el sistema nervioso autónomo.
En consecuencia, este estudio proporcionó una evaluación controlada de la farmacocinética (PK), la DP y la seguridad cardíaca, con efectos sobre la frecuencia cardíaca (HR) observados en una población más sensible (adultos sanos) que la población con EMR.
Por lo tanto, los efectos sobre la frecuencia cardíaca observados en este estudio son plenamente representativos de los que podrían lograrse en pacientes con EMR.
Para proteger a los participantes en el estudio, se requirió que la FC en reposo fuera ≥ 55 lpm con propranolol en estado estacionario el día 4 antes de introducir el ajuste ascendente de ponesimod el día 5.
Por lo tanto, el estudio no fue diseñado para evaluar el efecto de la combinación en participantes con FC en reposo < 55 lpm.
Sin embargo, 4 participantes tenían una FC previa a la dosis el día 5 de < 55 lpm con propranolol solo, pero se les administró una dosis errónea con el régimen de ajuste ascendente de ponesimod.
Dos de estos participantes tuvieron una FC < 40 lpm con la combinación y posteriormente fueron retirados del estudio.
Si la FC en reposo es < 55 lpm, puede ser necesaria la interrupción temporal del tratamiento con betabloqueantes antes del inicio de ponesimod.
Aunque la administración combinada de ponesimod con propranolol tuvo un efecto aditivo sobre la FC, este efecto no provocó EA graves relacionados ni anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas con el régimen de ajuste ascendente de la dosis.
Además, no se observaron efectos clínicamente relevantes sobre los parámetros de presión arterial ni EA atribuibles a hipotensión con ponesimod solo o en combinación con propranolol.
Los resultados de este estudio sugirieron que se debe considerar la FC en reposo al iniciar el tratamiento con ponesimod en pacientes que reciben tratamiento con un betabloqueante, y que podría ser necesaria la interrupción temporal del tratamiento con betabloqueantes en pacientes con FC en reposo < 55 lpm, debido a los efectos aditivos en la disminución de la FC.
Palabras clave: betabloqueante, bradicardia, esclerosis múltiple, ponesimod, propranolol
* Ouwerkerk-Mahadevan S, Hosman T, Poggesi I, Vets E, Rasschaert F, Ariyawansa J, Natarajan J, van Nimwegen-Velthuis M, Vaclavkova A, Perez-Ruixo JJ, Sidorenko T. A Randomized Trial on the Combined Effect of Ponesimod and Propranolol on Heart Rate, Cardiac Safety, and Pharmacokinetics in Healthy Adults. Clin Transl Sci. 2025 Sep;18(9):e70341. doi: 10.1111/cts.70341. PMID: 40913391; PMCID: PMC12413561.
