Algoritmo diagnóstico de la miocarditis inducida por clozapina
Una revisión sistemática de la literatura disponible que tuvo el propósito de analizar un algoritmo diseñado para diagnosticar la miocardios inducida por clozapina, un fármaco hipnótico ampliamente utilizado para tratar la psicosis, fue realizada por investigadores de EEUU, Sudan y Egipto fue publicado en la edición del 19 de septiembre de 2025 del World Journal of Psychiatry el órgano oficial de la WPA (por sus siglas en inglés de World Psychiatric Association, –Asociación Mundial de Psiquiatría, AMP)*.
Este tema será hoy desarrollado por la NOTICIA DEL DÍA.
Introduciendo el tema, los autores indicaron que la clozapina fue creada a finales de los años 1950, y pronto se comprobaron sus especiales características: baja tasa de efectos adversos neurológicos extrapiramidales (temblor y parkinsonismo) y mayor eficacia frente otros antipsicóticos.
Sin embargo, es un fármaco con frecuentes efectos adversos a otros niveles (fuerte sedación, aumento de peso, descenso de la tensión arterial, aumento de triglicéridos que pueden causar la hipertrigliceridemia con riesgo de muerte, etc.) y que, a principios de los años 1970, se asoció a una serie de casos de agranulocitosis con resultado de muerte en Finlandia y Estados Unidos.
Por este motivo se retiró del mercado en gran número de países y no fue hasta finales de los años 1980 cuando se decidió recuperar para la terapéutica psiquiátrica, dado su peculiar perfil de eficacia y tolerancia.
Para autorizar su comercialización, el laboratorio fabricante (actualmente Novartis) fue obligado a instaurar un protocolo de control hematológico con el fin de detectar prontamente el descenso de leucocitos y evitar mediante la retirada inmediata del fármaco la aparición de agranulocitosis.
Novartis y las empresas que producen las versiones genéricas usan registros enlazados al de Novartis.
Cada nuevo paciente es buscado en la base de datos para ver si no posee una historia anterior de uso del medicamento.
El registro anota las mediciones de glóbulos blancos y ANC (por sus siglas en inglés de absolute neutrophil count, -Recuento Absoluto de Neutrófilos-).
Con el tiempo, el intervalo entre tomas de sangre es relajado de una semana a dos y luego a cuatro; en caso de caídas significativas en el conteo globular, el intervalo es vuelto a reducir; en casos extremos, el médico o farmacéutico es notificado que el paciente no debe tomar la droga.
En Argentina, su distribución está sujeta a un Programa de Farmacovigilancia Intensiva y a un Plan de Gestión de Riesgos para prevenir y monitorear efectos adversos graves como la agranulocitosis.
Los pacientes deben ser ingresados a este programa por el laboratorio titular para asegurar el seguimiento hematológico y el cumplimiento de la normativa de la ANMAT.
Empresas como Gador (con Lapenax®) y Fabra (con Clozapina Fabra) comercializan clozapina en Argentina.
La clozapina no tiene paralelo en la reducción de la hospitalización y la tendencia suicida en la esquizofrenia resistente al tratamiento.
Sin embargo, su uso está limitado por efectos adversos raros pero potencialmente fatales, que incluyen miocarditis inducida por clozapina (CIM por sus siglas en inglés de clozapine-induced myocarditis y CIP, clozapine-induced pneumonia)
Estas afecciones plantean desafíos diagnósticos debido a los síntomas superpuestos ( p. ej ., fiebre, disnea) y biomarcadores elevados [ p. ej ., troponina, proteína C reactiva (PCR).
Los protocolos actuales de detección de CIM se basan principalmente en la sospecha clínica y biomarcadores no específicos, con una aplicación inconsistente de la electrocardiografía (ECG), la ecocardiografía o los diagnósticos avanzados, como la resonancia magnética cardíaca (CMR) o la biopsia.
La exclusión de afecciones superpuestas como la CIP y la consulta al cardiólogo rara vez se estandariza, y las guías a menudo recomiendan suspender la clozapina a la primera sospecha de CIM, con el riesgo de abandono prematuro de una terapia efectiva.
La ausencia de criterios diagnósticos uniformes para la CIM y su solapamiento con la CIP aumentan el riesgo de diagnóstico erróneo.
Dado el potencial riesgo mortal de la CIM, es fundamental perfeccionar los enfoques diagnósticos para equilibrar la seguridad del paciente con los beneficios terapéuticos de la clozapina.
Esta revisión sistemática evaluó las guías existentes de cribado y diagnóstico para la gestión de la información clínica, evaluó los resultados de la reexposición a clozapina tras una presunta miocarditis, examinó las deficiencias en la diferenciación de la CIM de la neumonía inducida por clozapina (CIP) y propuso un protocolo estructurado que integra imágenes avanzadas y atención multidisciplinaria para mejorar la precisión diagnóstica y reducir la interrupción innecesaria de la droga.
Esta revisión tuvo como objetivo desarrollar un algoritmo diagnóstico para la CIM que minimice el diagnóstico erróneo de la CIP e informe sobre la reexposición segura a clozapina.
En síntesis, la clozapina, el tratamiento de referencia para la esquizofrenia resistente, está infrautilizada debido a riesgos como la miocarditis inducida por clozapina (CIM).
La inespecificidad de los biomarcadores y la inconsistencia en las imágenes, así como la importante superposición con la neumonía inducida por clozapina (CIP), conducen a diagnósticos erróneos y a la interrupción prematura del tratamiento.
El objetivo de los autores fue entonces desarrollar un algoritmo de diagnóstico para CIM para mejorar la precisión, diferenciarlo de CIP y guiar la reexposición segura a clozapina.
A tales fines se realizó una revisión sistemática de 119 estudios de PubMed (publicados entre 1990 y abril de 2025) de acuerdo con las guías PRISMA.
La revisión analizó el diagnóstico de miocardiopatía inducida por ciozapina (CIM) y los resultados de la reexposición, centrándose en biomarcadores, imágenes y colaboración con cardiología.
El diagnóstico de CIM se basa en la troponina y la proteína C reactiva; la electrocardiografía y la ecocardiografía se aplican de forma inconsistente, y la resonancia magnética cardíaca (RMC) está infrautilizada.
La reexposición tuvo éxito en el 64,7% al 68,9% de 136 casos, con un 2,9% de desenlace fatal.
Hasta el 65% de los casos presuntos de CIM carecen de confirmación.
Un protocolo propuesto integra la tomografía computarizada de tórax para descartar neumonía y la RMC para la confirmación de CIM, con la ecocardiografía como alternativa.
Al poner en consideración las observaciones realizadas, los autores informaron que la CIM se informó por primera vez en 1980 durante la vigilancia posterior a la comercialización, con un caso sospechoso de sobredosis.
Los informes posteriores vincularon la miocarditis con la sobredosis y la titulación rápida, mientras que una serie de casos australianos ( n = 23) solidificó la asociación.
Se han propuesto varias hipótesis para explicar el mecanismo de la CIM.
Una sugirió que está involucrada una reacción de hipersensibilidad mediada por inmunoglobulina E tipo 1, respaldada por el desarrollo de eosinofilia en dos tercios de los pacientes.
Otros informes indicaron que la clozapina causaba un aumento tanto de la epinefrina como de la norepinefrina.
Se ha descubierto en estudios con animales.
que este aumento de las catecolaminas empeora la miocarditis.
Otro posible mecanismo está asociado con el estrés oxidativo, la regulación negativa de los antioxidantes y la apoptosis.
Se han identificado varios factores de riesgo, como la susceptibilidad genética, la edad avanzada y la titulación rápida de la dosis de clozapina.
Además, se ha sugerido que el uso concomitante de valproato de sodio, una estrategia habitual para complementar la clozapina, aumenta el riesgo de miocarditis.
La miocarditis suele presentarse entre las dos y ocho primeras semanas tras el inicio del tratamiento, con el mayor riesgo en los primeros 30 días.
Sin embargo, la miocarditis tardía puede aparecer años después del inicio del tratamiento con clozapina.
Las tasas reportadas de miocarditis (CIM) variaron significativamente, desde un mínimo del 0,06 % hasta un máximo del 3,88 %.
Esta variabilidad puede deberse a las dificultades para diagnosticarla, ya que los síntomas clínicos suelen coincidir con los de otras afecciones, como neumonía, embolia pulmonar y otras enfermedades cardiopulmonares.
Además, los métodos de diagnóstico de la miocarditis carecen de especificidad, lo que puede llevar a diagnosticar erróneamente otras afecciones como miocarditis o a no reconocer esta afección potencialmente mortal.
La CIM varía de leve a grave, con síntomas que se superponen a los de la CIP y los efectos secundarios, incluyendo fiebre, fatiga, mareos, dolor en el pecho, taquicardia, dificultad para respirar, ritmo cardíaco anormal y edema periférico, lo que requiere diagnósticos avanzados más allá de la sospecha clínica.
Los criterios diagnósticos actuales para la miocarditis inducida por ciozapina (CIM) no están bien definidos, lo que lleva a la interrupción del tratamiento basándose únicamente en la sospecha clínica.
Hasta el 65% de los pacientes que se presume que tienen CIM no cumplen los criterios de la ESC para miocarditis.
El grupo de trabajo de la ESC sobre enfermedad miocárdica y pericárdica ha propuesto criterios diagnósticos basados en un enfoque integrador para la miocarditis.
Este enfoque se desarrolló en respuesta a los desafíos de confirmar o excluir la miocarditis basándose en una sola prueba diagnóstica.
Sus recomendaciones se centraron principalmente en la miocarditis viral, la causa más común, pero también se han ampliado para considerar otras causas subyacentes, como la hipersensibilidad o la toxicidad de los medicamentos, incluida la clozapina.
Estos criterios y la evaluación están diseñados para ayudar a realizar un diagnóstico y descartar otras afecciones con presentaciones clínicas similares.
Estos criterios incluyen la presencia de cuadros clínicos sugestivos, como dolor torácico agudo, disnea de nueva aparición o empeoramiento, fatiga, empeoramiento subagudo o crónico de la disnea y la fatiga, palpitaciones, arritmia inexplicable o shock cardiogénico inexplicable.
Estas características clínicas deben ir acompañadas de hallazgos de investigación de los siguientes:
(1) Biomarcadores de lesión miocárdica;
(2) Características del ECG/Holter/Prueba de esfuerzo;
(3) Cambios en las imágenes cardíacas o la RMC.
La utilidad de las pruebas estándar para diagnosticar miocarditis puede ser significativamente limitada.
Se observaron cambios en el ECG en el 78% de los pacientes con miocarditis comprobada por CMR; sin embargo, estas características son principalmente inespecíficas, y hasta el 22% de los pacientes con miocarditis diagnosticada por CMR mostraron un ECG normal.
Los marcadores cardíacos como la troponina cardíaca de alta sensibilidad pueden ser un indicador valioso de daño tisular miocárdico.
Se informó que la troponina cardíaca tiene una sensibilidad del 34%, una especificidad del 89% y un valor predictivo positivo del 82%.
La PCR es otro marcador utilizado para la miocarditis, con una sensibilidad del 52% y una especificidad del 81%.
Sin embargo, estos datos se recuperaron de estudios para todas las causas de miocarditis, donde la miocarditis viral es la etiología más común.
Los cambios ecocardiográficos pueden ser inespecíficos y reportados en aproximadamente 30%-60% de los pacientes con miocarditis.
Por lo tanto, la ausencia de anormalidades en los ecocardiogramas cardíacos no excluye la miocarditis.
La biopsia endomiocárdica (BEM) es el estándar de oro para diagnosticar la miocarditis.
Implica el uso de los criterios de Dallas actualizados y la reacción en cadena de la polimerasa, así como la realización de análisis inmunohistoquímicos de células inflamatorias.
La BEM proporciona información detallada sobre la composición histológica de las infiltraciones de células inflamatorias, daño de cardiomiocitos, necrosis, fibrosis, atrofia e hipertrofia.
Estos hallazgos pueden ayudar a determinar la causa subyacente de la miocarditis, particularmente cuando se combinan con la reacción en cadena de la polimerasa o el análisis inmunohistoquímico de células inflamatorias.
Sin embargo, es esencial tener en cuenta que la BEM es un procedimiento invasivo, y los resultados pueden variar dependiendo de la ubicación de la biopsia, particularmente en casos de afectación miocárdica irregular.
La sensibilidad puede aumentar del 50% para una biopsia al 90% para siete biopsias.
Los criterios de Dallas actualizados, utilizados para interpretar los resultados de la BEM, tienen una sensibilidad del 60% y una especificidad del 80%.
La BEM se recomienda generalmente para pacientes con síntomas graves o de rápida progresión, especialmente cuando las pruebas menos invasivas son insuficientes para un diagnóstico definitivo.
La RMC se ha convertido en una opción valiosa y no invasiva para diagnosticar la miocarditis en los últimos años debido a su capacidad para caracterizar los tejidos inflamados de múltiples maneras.
Los hallazgos de la RMC de la inflamación miocárdica se describieron en los Criterios de Lake Louise 2009.
Sin embargo, los criterios iniciales fueron criticados por su moderada sensibilidad diagnóstica y alta subjetividad en la evaluación cualitativa.
Los Criterios de Lake Louise se revisaron en 2018 para incluir el mapeo paramétrico y varias evaluaciones cuantitativas, lo que aumentó la sensibilidad a aproximadamente el 88% manteniendo al mismo tiempo una alta especificidad para pacientes con una fuerte sospecha clínica de miocarditis.
Los resultados del CMR pueden ayudar a identificar la causa de la miocarditis, especialmente cuando se combinan con los síntomas clínicos del paciente.
Esta capacidad se utilizó durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 para distinguir entre la miocarditis relacionada con el virus de la enfermedad por coronavirus 2019 y la causada por la vacunación.
A pesar de los claros beneficios del CMR, desafíos como el costo, la disponibilidad y la accesibilidad dificultan su uso generalizado para diagnosticar la miocarditis.
En muchos centros, el tiempo de espera aproximado para los pacientes es de entre 2 y 4 semanas.
No obstante, la RMC se ha consolidado como una herramienta no invasiva y de alta sensibilidad para el diagnóstico de la miocarditis.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha emitido una advertencia sobre los antipsicóticos de segunda generación debido al aumento de la mortalidad en adultos mayores con trastornos del comportamiento.
Se ha informado que la neumonía es la causa más común de muerte en esta población.
Los pacientes que toman clozapina son significativamente más susceptibles a la neumonía, con una razón de probabilidades de 4,07 en comparación con la población general.
El riesgo de neumonía depende de la dosis, y la frecuencia en pacientes que toman clozapina oscila entre el 19 % y el 34 %.
Se cree que varios factores aumentan el riesgo de neumonía en pacientes que toman clozapina.
Estos factores incluyen sedación, salivación excesiva, dificultad para tragar y alteraciones del sistema inmunitario.
Se recomienda controlar la salivación excesiva y monitorear los niveles de sedación para reducir el riesgo de inhalar saliva o partículas de alimentos y desarrollar neumonía.
Los pacientes con neumonía pueden experimentar un aumento en los niveles de clozapina debido a la liberación de citocinas que pueden inhibir la actividad de la enzima citocromo P450, la enzima principal responsable del metabolismo de la clozapina.
Por lo tanto, muchos profesionales médicos recomiendan reducir la dosis de clozapina a la mitad durante una infección de las vías respiratorias superiores acompañada de fiebre.
La microbiología de la neumonía asociada a la clozapina no se ha estudiado ampliamente; sin embargo, la aspiración es un mecanismo sospechoso de infección.
Varias bacterias son comunes durante la aspiración, incluidas Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae y Enterobacteriaceae.
Los síntomas de la neumonía por clozapina (CIP) pueden superponerse a los de la miocarditis (CIM).
Estos incluyen fiebre, tos, dolor torácico, disnea, fatiga, taquicardia y mareos.
Si bien las radiografías de tórax se consideran el método de referencia para el diagnóstico de neumonía, presentan una menor incidencia de positividad en pacientes con cultivo positivo que las tomografías computarizadas de tórax (TC) (51,5 % frente a 90,7 %).
Por lo tanto, es necesario interpretar cuidadosamente una radiografía de tórax normal y, en ocasiones, realizar una TC de tórax de seguimiento..
Los enfoques actuales para diagnosticar la CIM se ven obstaculizados por una dependencia excesiva de biomarcadores no específicos y prácticas de imagen inconsistentes, que se complican aún más por una diferenciación inadecuada de la CIP.
La troponina y la PCR son herramientas de detección fundamentales, que reflejan la inflamación miocárdica con sensibilidades del 34% y el 52%, y especificidades del 89% y el 81%, respectivamente.
Sin embargo, estos marcadores carecen de especificidad para la CIM, ya que están elevados en hasta el 52% y el 75% de los casos de neumonía, respectivamente, una condición que se observa con frecuencia entre los usuarios de clozapina (odds ratio = 4,07).
Los umbrales propuestos de troponina (> 0,04 ng/mL) y PCR (> 10 mg/L) se basan en estudios de miocarditis viral, ya que hay datos limitados específicos de la CIM disponibles.
Sin embargo, la CIM puede presentarse con elevaciones más altas de troponina, como se vio en cohortes de Ronaldson et al y Tirupati et al, lo que sugiere la necesidad de recalibración.
Por ejemplo, Ronaldson et al informaron niveles de troponina mayores de 0,1 ng/mL en casos confirmados de CIM, lo que indica un potencial para una mayor especificidad con puntos de corte ajustados.
El monitoreo dinámico de biomarcadores durante 24-48 horas, en lugar de mediciones de un solo punto, puede mejorar aún más la precisión diagnóstica, en particular al distinguir entre CIM y CIP, ya que las elevaciones de PCR son comunes y ocurren en hasta el 75% de los casos.
Biomarcadores adicionales, como la velocidad de sedimentación globular, el recuento de eosinófilos y la creatina fosfoquinasa (CPK), se emplean de manera variable en los protocolos sin un consenso sobre su uso óptimo, lo que nubla aún más la precisión diagnóstica.
La superposición en la presentación clínica (fiebre, disnea, dolor de pecho y taquicardia), que es común tanto a la CIM como a la CIP, exacerba esta incertidumbre, con el riesgo de un diagnóstico erróneo en hasta el 65% de los presuntos casos de CIM que no cumplen los criterios de la ESC.
Las modalidades de imágenes brindan un apoyo limitado para resolver estos desafíos.
El ECG revela cambios no específicos en el 78% de los casos de miocarditis confirmados por CMR, pero el 22% de los pacientes afectados muestran resultados normales.
La ecocardiografía, utilizada rutinariamente en algunos protocolos ( p. ej. , Berk et al en 2007) o reservada para casos sospechosos ( p. ej ., Anıl Yağcıoğlu et al en 2019), detecta anormalidades en el 30%-60% de los pacientes con CIM, pero carece de especificidad y a menudo parece normal en CIP.
Las RxT, el estándar para el diagnóstico de CIP, pasan por alto la condición en casi la mitad de los casos con cultivo positivo (sensibilidad del 51,5% frente al 90,7% para la TC de tórax), lo que socava su utilidad para descartar este factor de confusión.
La biopsia endomiocárdica, el estándar de oro para CIM, tiene una sensibilidad del 60% y una especificidad del 80%, pero es invasiva y poco práctica para el uso rutinario.
En comparación, CMR ofrece alta sensibilidad (88%) y especificidad (91%) de forma no invasiva pero sigue siendo subutilizada debido al costo y las barreras de acceso.
Los protocolos actuales rara vez estandarizan la imagenología avanzada o la exclusión de CIP, perpetuando así la variabilidad diagnóstica.
Las tasas de CIM sospechadas varían del 5,3% al 11,3%, con casos confirmados que abarcan del 1,4% al 9,8%, lo que resalta la necesidad de un enfoque más sólido e integrado.
Por su lado el monitoreo dinámico indica si las pruebas seriadas ( p. ej ., 24-48 horas para biomarcadores, 48 horas a 5 días para ecocardiografía) mejoran la precisión diagnóstica, según la estrategia de manejo provisorio
Acerca de la disponibilidad de recursos, los autores subrayaron que la radiografía de tórax, el electrocardiograma, la ecocardiografía y los biomarcadores son factibles en entornos con recursos limitados; sin embargo, la tomografía computarizada de tórax y la resonancia magnética cardíaca generalmente se limitan a entornos con buenos recursos.
La exclusión de neumonía inducida por clozapina mediante tomografía computarizada de tórax (o radiografía en entornos con recursos limitados) es crítica antes de la confirmación de la miocarditis inducida por clozapina (CIM).
La ecocardiografía y la resonancia magnética cardíaca son clave para la CIM, y las pruebas seriadas mejoran la confiabilidad en entornos con recursos limitados.
Los datos de sensibilidad y especificidad para la CIM se derivan principalmente de estudios de miocarditis viral.
Los datos específicos de CIM son limitados y requieren validación. cTnl: Tropinina cardíaca; PCR: proteína C reactiva; TC: tomografía computarizada; RMN: resonancia magnética.
Los autores destacaron las fortalezas y limitaciones de los protocolos actuales para la detección y el diagnóstico de CIM.
El grave riesgo de inducir miocarditis requiere protocolos de monitorización eficaces para garantizar la detección y el tratamiento tempranos.
Por lo tanto, se han desarrollado varios estudios y protocolos para la detección y el diagnóstico de CIM.
La variabilidad de los umbrales de diagnóstico entre los protocolos ha dado lugar a disparidades significativas en las tasas de CIM notificadas.
Los casos sospechosos oscilan entre el 5,3 % y el 11,3 %, mientras que los casos confirmados abarcan el 1,4 % y el 9,8 %.
Estas diferencias probablemente surjan de las variaciones en la intensidad de la monitorización, la demografía de los pacientes y los criterios de diagnóstico.
Por ejemplo, protocolos como el de Ronaldson et al hacen hincapié en la monitorización semanal de troponina y PCR durante cuatro semanas, mientras que otros amplían esto a ocho semanas o incorporan una ecocardiografía anual.
Dichas inconsistencias reflejan una falta de consenso sobre el momento y las herramientas óptimos.
Una observación clave de la mayoría de los protocolos es su dependencia de la troponina y la PCR como biomarcadores fundamentales, ampliamente reconocidos por su capacidad para detectar la inflamación miocárdica de forma temprana.
Marcadores adicionales (ESR, recuento de eosinófilos, creatinina fosfoquinasa, péptido natriurético tipo B y recuento de glóbulos blancos) se emplean de forma variable, lo que ofrece flexibilidad pero no un panel estandarizado ( p. ej ., Kanniah et al; Nachmani Major et al.)
Algunos protocolos integran imágenes de rutina, como la ecocardiografía, o las reservan para casos sospechosos, mientras que herramientas avanzadas como CMR se utilizan ocasionalmente para la confirmación.
Estudios a gran escala ( p. ej ., Tirupati et al, n = 327) y vías de evaluación claras descritas en las pautas de New South Wales Health refuerzan aún más la base de evidencia, con la progresión de guías impulsadas por expertos, como las de Berk et al, a enfoques basados en datos que marcan un avance significativo.
Sin embargo, persisten limitaciones.
Los tamaños de muestra pequeños en los estudios iniciales ( p. ej. , Murch et al, n = 122; McNutt et al, n = 38) y los diseños retrospectivos ( p. ej ., Nachmani Major et al; Segev et al) limitan la generalización de los hallazgos.
El uso inconsistente de imágenes, que abarca desde rutinarias hasta impulsadas por los síntomas, socava la confiabilidad del diagnóstico, al igual que la aplicación poco frecuente de CMR, a pesar de su alta sensibilidad.
Muchos protocolos no abordan las condiciones superpuestas, como la CIP, un factor de confusión frecuente que comparte síntomas y biomarcadores con otras condiciones.
Por ejemplo, Kanniah et al y de Leon et al se centran estrictamente en la detección sin orientación para casos sospechosos o exclusión de CIP, lo que puede conducir a un diagnóstico erróneo en hasta el 65% de los casos presuntos de CIM.
Un tema relevante es el de las reexposiciones con clozapina tras diagnóstico presuntivo de CIM
Las recomendaciones para la reexposición a clozapina después de una presunta CIM se basan en evidencia limitada de pequeñas series de casos y revisiones de informes de casos aislados.
Los diagnósticos en estos estudios a menudo se basan en biomarcadores no específicos ( p. ej ., troponina, PCR) o características clínicas sugestivas, sin una confirmación rigurosa.
Richardson et al analizaron 88 casos, con solo el 4,5 % confirmado por biopsia y sin uso de ecocardiografía transesofágica (ETE) o CMR.
A pesar de esto, el 35,3 % de las reexposiciones fallaron, y el 2,9 % resultó en muerte.
McMahon et al estudiaron a 45 pacientes, empleando ECG y ETE en menos de un tercio de los casos e involucrando cardiólogos en casi la mitad; sin embargo, no incluyeron CMR o biopsia.
La reexposición falló en aproximadamente un tercio de los casos, aunque no hubo muertes.
En una serie de tres pacientes, Noël et al informaron éxito sólo en uno, que tenía elevaciones leves y asintomáticas de PCR y troponina; los otros dos, con síntomas similares a los de la gripe y evidencia de miocarditis en el ECG/ETE, experimentaron recurrencia.
Los protocolos de cribado actuales complican aún más la toma de decisiones sobre la reexposición.
Anıl Yağcıoğlu et al. observaron que hasta el 10 % de los pacientes presentan un resultado positivo en la prueba de cribado para CIM; sin embargo, los métodos existentes rara vez confirman el diagnóstico.
Esta incertidumbre diagnóstica, sumada al riesgo de desenlace fatal, desaconseja la reexposición de pacientes con presunta CIM a menos que la confirmación definitiva excluya otras causas.
De lo expuesto, surgieron recomendaciones sugeridas para mejorar el diagnóstico de CIM
Esta revisión destacó las brechas críticas en los enfoques diagnósticos actuales, incluyendo una dependencia excesiva de biomarcadores no específicos, prácticas de imagen inconsistentes y una diferenciación insuficiente entre CIP y CIM.
Dada la alta incidencia de CIP, su superposición significativa con CIM en la presentación clínica y perfiles de biomarcadores, y el potencial de diagnóstico erróneo, incorporar un estudio para CIP es esencial al evaluar a los pacientes por sospecha de CIM.
Las radiografías de tórax, comúnmente utilizadas para diagnosticar CIP, con frecuencia no la detectan, lo que hace que las tomografías computarizadas de tórax sean una herramienta más confiable para esta población.
De manera similar, mientras que el ECG y la ecocardiografía se emplean rutinariamente para la sospecha de miocarditis, sus hallazgos a menudo carecen de especificidad.
El estándar de oro para el diagnóstico, la biopsia endomiocárdica, es invasiva y conlleva riesgos significativos.
Por el contrario, la CMR ofrece una alternativa no invasiva, altamente sensible que confirma CIM, dilucida la etiología e informa las estrategias de tratamiento.
Por lo tanto, se recomienda encarecidamente expandir el acceso y la utilización de la CMR para evaluar la CIM.
Para abordar estos desafíos, los autores propusieron un algoritmo que integra la TC de tórax para descartar la CIP, aprovecha la colaboración cardiológica con la RMC para confirmarla, o utiliza la radiografía de tórax y la ecocardiografía cuando los recursos son limitados.
Si la troponina es > 0,04 ng/mL o la PCR > 10 mg/L, se procede a la TC de tórax; si es negativa, se realiza la RMC o, si fuera inaccesible, se realiza una radiografía de tórax seguida de una ecocardiografía.
Si bien los protocolos actuales recomiendan la monitorización de la miocarditis durante las primeras 4 a 8 semanas, su utilidad sigue siendo cuestionable.
Los niveles elevados de troponina y PCR por sí solos no deberían justificar la suspensión del tratamiento con clozapina, ya que estos marcadores son inespecíficos y es más probable que indiquen neumonía que miocarditis.
Los enfoques diagnósticos sugeridos por los autores contemplan priorizar la tomografía computarizada (TC) para el diagnóstico de neumonía y promover el uso de la RMC en casos sospechosos de miocarditis en entornos con recursos suficientes.
En entornos con recursos limitados, utilizar la radiografía de tórax y la ecocardiografía seriada por su naturaleza no invasiva y su razonable valor diagnóstico.
Dados los tiempos de espera de CMR de 2 a 4 semanas en muchos centros, el manejo provisional de clozapina es crucial para equilibrar el riesgo de CIM con la continuidad terapéutica.
Para pacientes con sospecha de síndrome de lesión cardíaca (troponina > 0,04 ng/mL o PCR > 10 mg/L), realizar una ecocardiografía inmediata y repetir las pruebas de biomarcadores dentro de las 24 a 48 horas.
Se propuso el siguiente árbol de decisión:
(1) Presentación leve: ( p. ej., elevación aislada de biomarcadores, signos vitales estables, sin disnea ni dolor torácico): continuar con clozapina en la dosis actual, controlar los biomarcadores diariamente y repetir la ecocardiografía en 3 a 5 días si los biomarcadores aumentan ( p. ej ., aumento de troponina > 20% o PCR > 50 mg/L).
Acelerar la TC de tórax para excluir CIP;
(2) Presentación moderada: ( p. ej. , fiebre, taquicardia, disnea leve, elevación de biomarcadores): reducir la dosis de clozapina en un 25%-50%, monitorear biomarcadores y signos vitales dos veces al día y repetir la ecocardiografía en 48 horas.
Si una TC de tórax confirma CIP, tratar al paciente de acuerdo con los protocolos de enfermedades infecciosas y considerar una reducción temporal de la dosis en lugar de la interrupción; y
(3) Presentación grave: ( p . ej., dolor torácico, disnea significativa, arritmias o troponina > 0,1 ng/mL): suspender la clozapina, ingresar para consulta de cardiología y realizar una CMR urgente o una biopsia endomiocárdica si la ecocardiografía no es concluyente.
Reiniciar la clozapina solo después de descartar CIM.
Este enfoque garantiza la exclusión oportuna de la CIP mediante TC de tórax, utilizar la ecocardiografía para la monitorización provisional y minimizar la necesidad de suspender innecesariamente la clozapina.
Este enfoque logra un equilibrio entre la precisión diagnóstica y la viabilidad clínica.
En el caso de la CIP, el protocolo promueve la reducción de la dosis durante la fase aguda y el aumento gradual de la dosis tras la recuperación para preservar los beneficios terapéuticos de la clozapina.
Por el contrario, se recomienda la suspensión definitiva en caso de CIP confirmada o con fuerte sospecha debido al riesgo de recurrencia.
Al aprovechar la precisión de las imágenes avanzadas, este marco aborda las afecciones superpuestas, optimiza el papel de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento y proporciona una estrategia práctica para perfeccionar la práctica clínica.
En definitiva, este protocolo tiene el potencial de mejorar los resultados de los pacientes, minimizar los errores diagnósticos y mejorar el uso seguro de la clozapina en la atención psiquiátrica.
Con respecto a la reexposición, la evidencia actual que respalda la reexposición a clozapina tras un diagnóstico de miocarditis es limitada.
El número limitado de casos confirmados y la alta tasa de fracaso la hacen insegura.
Con base en esta evidencia, los autores desaconsejan enérgicamente la reexposición a clozapina tras el diagnóstico de miocarditis.
Otra sugerencia altamente destacable es manejar los casos sospechosos de miocarditis con un equipo multidisciplinario, incluido un cardiólogo familiarizado con los riesgos y beneficios de la clozapina y educar a los médicos sobre los desafíos que supone diagnosticar miocarditis en pacientes medicados y la importancia de considerar diagnósticos alternativos, como neumonía, para garantizar un diagnóstico y tratamiento precisos.
El protocolo propuesto aborda deficiencias críticas en el diagnóstico de la CIM y la neumonía mediante la integración de técnicas de imagen avanzadas, como la TC y la RMC, con la colaboración multidisciplinaria.
Este enfoque no solo mejora la precisión diagnóstica, sino que también garantiza que los pacientes sigan beneficiándose de la eficacia incomparable de la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento.
Implementar el algoritmo de diagnóstico CIM propuesto requiere abordar el costo, el acceso y la integración del flujo de trabajo.
Los costos de la TC de tórax varían de 300 a 1000 dólares estadounidenses, y la CMR cuesta de 1000 a 3000 dólares, variando según la región y el centro.
Estos gastos pueden disuadir la adopción en entornos con recursos limitados, aunque la ecocardiografía (100-500 dólares) ofrece una alternativa rentable.
En los Estados Unidos, Medicare y las aseguradoras privadas a menudo reembolsan la TC y la CMR para la evaluación de la miocarditis.
Aun así, la cobertura para las indicaciones específicas de la clozapina puede requerir una justificación de la necesidad médica.
La integración del flujo de trabajo implica coordinar servicios de psiquiatría, cardiología y radiología, potencialmente a través de clínicas multidisciplinarias o teleconsulta para centros rurales.
Capacitar a los psiquiatras para interpretar las tendencias de los biomarcadores y reconocer la superposición entre CIP y CIM puede agilizar las derivaciones y reducir los retrasos en el diagnóstico.
Un análisis preliminar de costo-beneficio sugiere que un diagnóstico preciso de CIM podría reducir las interrupciones innecesarias de clozapina, que generan costos significativos por las recaídas de esquizofrenia ( p. ej., hospitalizaciones con un promedio de 15 000 a 20 000 dólares por episodio).
Al prevenir diagnósticos erróneos en hasta el 65 % de los casos presuntos de CIM, el algoritmo podría generar ahorros netos, aunque se requiere un modelo económico formal.
Entre las barreras se incluyen los tiempos de espera para la RMC (de 2 a 4 semanas) y la limitada capacidad radiológica en entornos de bajos recursos, lo que obliga a recurrir a la ecocardiografía y la evaluación clínica.
Los hallazgos señalados están limitados por la heterogeneidad de los estudios incluidos y la falta de criterios diagnósticos estandarizados en los distintos protocolos.
Por ello se propuso un estudio de validación prospectivo para la transición de las recomendaciones narrativas a la práctica basada en la evidencia.
Una cohorte multicéntrica de 200 a 300 pacientes tratados con clozapina con sospecha de CIM evaluaría la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el tiempo hasta el diagnóstico del algoritmo.
Los pacientes se someterían a una TC de tórax, una RMC (o una ecocardiografía) y una monitorización de biomarcadores según el protocolo, con resultados comparados con la biopsia endomiocárdica o el seguimiento clínico como estándares de referencia.
Los resultados secundarios incluyen las tasas de continuación de la clozapina y la coste-efectividad del tratamiento.
Este estudio, idealmente realizado en entornos de altos y bajos recursos, refinaría los umbrales de los biomarcadores, sugeriría y validaría la evaluación clínica del riesgo de CIM e informaría sobre las estrategias de implementación global.
Los estudios futuros deberían centrarse en la validación de este protocolo en diversos entornos clínicos y en la exploración de estrategias rentables para mejorar el acceso a la imagenología avanzada en entornos con recursos limitados.
Además, los estudios deberían priorizar el establecimiento de umbrales específicos para biomarcadores y la validación de su valor predictivo en cohortes prospectivas de pacientes tratados con clozapina.
En conclusión, esta revisión sistemática subrayó los desafíos diagnósticos de la CIM y su frecuente diagnóstico erróneo con CIP, impulsado por biomarcadores inespecíficos y prácticas de imagen inconsistentes.
El análisis de 119 estudios reveló que hasta el 65% de los casos presuntos de CIM carecen de evidencia confirmatoria, lo que conlleva el riesgo de una suspensión prematura de la clozapina, mientras que la reexposición tiene éxito en el 64,7%-68,9% de los casos, aunque con un riesgo de mortalidad del 2,9%.
Para abordar estas deficiencias, se propuso un algoritmo diagnóstico multidisciplinario que integra la TC de tórax para descartar CIP, la RMC para la confirmación de la CIM en entornos con recursos suficientes y la ecocardiografía como alternativa práctica en otros entornos, como la radiografía de tórax y la ecocardiografía seriada.
Con énfasis en una titulación más lenta y la colaboración cardiológica, este protocolo equilibra la precisión diagnóstica con los beneficios incomparables de la clozapina para la esquizofrenia resistente al tratamiento.
Este enfoque busca mejorar la seguridad del paciente y los resultados terapéuticos mediante la reducción de los diagnósticos erróneos y la optimización del manejo.
Las investigaciones futuras deberían validar este algoritmo en diversos entornos clínicos, explorar soluciones de imágenes rentables para entornos con recursos limitados y refinar los criterios para la reexposición segura a la clozapina para respaldar aún más su papel en la atención psiquiátrica.
Palabras clave: Clozapina; Miocarditis; Neumonía; Reexposición; Protocolo; Manejo multidisciplinario
* Mahgoub Y, Alhau R, Magzoub Y, Ali A, Nour E, Saeed MEE, Mohamed SGM, Hassan AOS, Ali O. Algoritmo diagnóstico para la miocarditis inducida por clozapina: Una revisión sistemática. World J Psychiatry 2025; 15(9): 108525 [DOI: 10.5498/wjp.v15.i9.108525 ]
