Eficacia y seguridad de los inhibidores de la aldosterona sintasa en la hipertensión
Un grupo numeroso de investigadores del Reino Unido, Pakistán, Emiratos Árabes Unidos, y Jordania realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de la literatura cuyo propósito fue estudiar la eficacia y seguridad de los inhibidores de la aldosterona sintasa en la hipertensión arterial, y publicaron sus hallazgos en la edición de septiembre de 2025 de Endocrinology, Diabetes & Metabolism*.
Este será el tema de hoy de la NOTICIA DEL DÍA de CARDIOLATINA.
Iniciando el análisis, los autores señalaron que la hipertensión sigue siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad cardiovascular en todo el mundo.
En Estados Unidos, una proporción sustancial de personas con hipertensión continúa teniendo una presión arterial (PA) inadecuadamente controlada a pesar de los tratamientos indicados.
La creciente prevalencia mundial de hipertensión ha ido en paralelo con el aumento de las tasas de obesidad.
En Estados Unidos, la prevalencia ajustada por edad de la hipertensión (definida como PA sistólica ≥ 130 mmHg, PA diastólica ≥ 80 mmHg o el uso de medicamentos antihipertensivos) fue del 47,9 % en 1999-2000, del 43,0 % en 2009-2010 y del 44,7 % en 2017-2020; y afectó a alrededor de 115,3 millones de adultos estadounidenses durante el período 2017-2021.
La aldosterona desempeña un papel central en la regulación de la PA y el mantenimiento de la homeostasis del sodio y el potasio y está implicada en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular y renal.
Los niveles elevados de aldosterona se han asociado con la aparición de la hipertensión y se cree que desempeñan un papel significativo en la mediación y exacerbación de la hipertensión resistente; una afección que afecta aproximadamente del 20% al 28% de las personas con hipertensión.
Si bien anteriormente se pensaba que el aldosteronismo primario era raro (<1% de los pacientes hipertensos no seleccionados), la evidencia más reciente sugiere una prevalencia más cercana al 10%, y estos individuos exhiben un mayor daño cardiovascular incluso después de ajustar por edad, sexo y niveles de PA.
Por su parte los inhibidores de la aldosterona sintasa (ASI por sus siglas en inglés de Aldosterone Synthase Inhibitors) representan un nuevo enfoque terapéutico al dirigirse a la síntesis de aldosterona en su origen, en lugar de simplemente antagonizar su receptor.
La aldosterona sintasa se define como la enzima final en la vía de producción de aldosterona endógena y su inhibición puede conducir a una reducción de los niveles circulantes de aldosterona.
La aldosterona sintasa de la glándula suprarrenal (zona glomerular) cataliza los pasos finales de la síntesis de aldosterona a partir del colesterol.
Esto se logra mediante tres reacciones separadas que convierten el 11-DOC (11-desoxicorticosterona) en aldosterona a través de los intermediarios corticosterona y 18-hidroxicorticosterona.
Este mecanismo aborda un factor fisiopatológico clave de la hipertensión y puede ofrecer una eficacia y una tolerabilidad mejoradas en comparación con las terapias existentes.
Datos recientes destacan la contribución del exceso de aldosterona a la hipertensión resistente al tratamiento, particularmente entre individuos con obesidad y condiciones comórbidas como la apnea obstructiva del sueño y el síndrome metabólico.
Las guías clínicas actuales recomiendan la adición de espironolactona, un antagonista del receptor de mineralocorticoides (MRA por sus siglas en inglés de mineralocorticoid receptor antagonist), como terapia de cuarta línea para la hipertensión resistente; sin embargo, su uso a menudo está limitado por efectos adversos dependientes de la dosis, como la hipopotasemia.
Dada la relevancia clínica de la aldosterona en la patogénesis de la hipertensión y el papel potencial de los ASI como una estrategia de tratamiento emergente, se realizó esta revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar la eficacia, la seguridad y el potencial terapéutico general de estos compuestos en pacientes con hipertensión.
Reiterando lo dicho, la hipertensión sigue siendo un factor importante en la morbilidad y mortalidad cardiovascular a nivel mundial.
La aldosterona, hormona clave en la regulación de la presión arterial, desempeña un papel fundamental en su fisiopatología.
Esto ha generado un creciente interés en los inhibidores de la aldosterona sintasa (ASI) como posible tratamiento.
Este metaanálisis tuvo como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de los ASI en el manejo de la hipertensión.
Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Google Scholar y Cochrane Central hasta el 13 de julio de 2025 para identificar ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaran las ASI en adultos hipertensos.
Los datos se analizaron con RevMan versión 5.4, empleando modelos de efectos aleatorios con un nivel de significación p < 0,05.
Se incluyeron 8 RCTs, con 2003 participantes en el grupo ASI y 650 en el grupo placebo.
Los ASI redujeron significativamente la presión arterial sistólica (PAS) en comparación con el placebo (DM: -6,01 mmHg; intervalo de confianza del 95% [IC]: -9,31 a -2,71; I² = 85%; p = 0,0004); la presión arterial diastólica (PAD) fue comparable entre ambos grupos (DM: -2,20 mmHg; IC del 95%: -4,46 a 0,06; I² = 69%; p = 0,06).
Se observó una reducción significativa de los niveles séricos de aldosterona a favor del uso de ASI (DM: -1,46; IC del 95 %: -2,76 a -0,16; I² = 99 %; p < 0,00001).
El riesgo de eventos adversos graves (DR: 0,00; IC del 95 %: -0,01 a 0,02; I² = 30 %; p = 0,75) y leves (DR: 0,05; IC del 95 %: -0,02 a 0,12; I² = 64 %; p = 0,20) no difirió significativamente entre los grupos de ASI y placebo.
Sin embargo, el uso de ASI se asoció con un riesgo significativamente mayor de hipercalemia (RD: 0,04; IC del 95%: 0,02 a 0,06; I 2 = 70%; p = 0,002).
Poniendo en debate estos conceptos, los autores subrayaron que esta revisión sistemática y metaanálisis evaluó la eficacia y seguridad de los inhibidores de la aldosterona sintasa (ASIs por sus siglas en inglés de Aldosterone Synthase Inhibitors) en el manejo de la hipertensión, con 1084 participantes en el grupo ASI y 380 en el grupo placebo.
El tratamiento con ASI produjo una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial sistólica (PAS) y los niveles séricos de aldosterona; sin embargo, no se observaron cambios en la presión arterial diastólica (PAD) en comparación con placebo.
En general, los ASI fueron bien tolerados, con tasas similares de eventos adversos graves y leves entre los grupos, lo que respalda un perfil de seguridad favorable.
No obstante, se observó un aumento notable del riesgo de hiperpotasemia con los ASI, lo que destaca la necesidad de una monitorización cuidadosa de los pacientes para optimizar los resultados.
Estos resultados coincidieron con los de Marzano et al., quienes informaron reducciones de la PAS y un perfil comparable de eventos adversos, incluyendo un mayor riesgo de hiperpotasemia asociada con las ASI.
A diferencia de lo mencionado, Marzano et al. también observaron una disminución estadísticamente significativa de la PAD.
Cabe destacar que su revisión incluyó un conjunto más amplio de ensayos clínicos con pacientes con enfermedad renal crónica, diabetes y ERC albuminúrica , mientras que el estudio que aquí se comenta se centró principalmente en personas con hipertensión.
En primer lugar, en cuanto a los cambios en la PAS, los pacientes tratados con inhibidores de la aldosterona sintasa mostraron una reducción significativa en comparación con placebo.
El análisis de subgrupos reveló que el osilodrostat produjo una disminución significativa, siendo el lorundrostat el que mostró la mayor reducción, mientras que el baxdrostat no produjo una reducción moderada de la PAS.
Estos hallazgos coinciden con estudios previos, incluido el ensayo ADVANCE-HTN, en el que el lorundrostat redujo significativamente la PAS ambulatoria de 24 h en la semana 12, tanto en el grupo de dosis estable ( p = 0,001) como en el de ajuste de dosis ( p = 0,006).
De igual manera, Andersen et al. se encontró que si bien los cuatro grupos de dosis de Osilodrostat (LCI699) redujeron la presión arterial sistólica media en posición sentada (PSSMS), solo las dos dosis más altas: 1,0 mg dos veces al día y 2,0 mg una vez al día, lograron reducciones estadísticamente significativas (−12,5 mm Hg, p = 0,022 y −10,9 mm Hg, p = 0,046).
Los ASIs reducen principalmente la PAS al inhibir la sintasa de aldosterona (CYP11B2), reduciendo así la producción de aldosterona, la retención de sodio, el volumen intravascular y el tono vascular.
Entre los ASIs, el osilodrostat, aunque fue el primero en desarrollarse, carecía de alta selectividad y atenuaba el cortisol estimulado por ACTH en algunos pacientes, lo que llevó a su uso en la enfermedad de Cushing.
Por el contrario, el lorundrostat es un inhibidor de la aldosterona sintasa altamente selectivo con un perfil de seguridad favorable.
En un estudio pionero en humanos realizado por Shimizu et al., que incluyó dosis únicas de 5 a 800 mg y dosis múltiples de 40 a 360 mg una vez al día, el lorundrostat demostró una farmacocinética predecible con concentraciones plasmáticas máximas que se produjeron en un plazo de 1 a 3 h y una vida media de 10 a 12 h.
Suprimió los niveles plasmáticos de aldosterona hasta en un 40% con dosis de 100-200 mg y hasta un 70% con 400-800 mg, y los niveles volvieron a la línea base en 16 h.
Con respecto a Baxdrostat, no se observó ningún cambio significativo en la PAS.
En el ensayo BrigHTN de fase 2, Baxdrostat a una dosis de 2 mg diarios condujo a una reducción estadísticamente significativa corregida por placebo en la presión arterial sistólica en sedestación de aproximadamente 11,0 mmHg ( p < 0,001) durante 12 semanas en pacientes con hipertensión resistente al tratamiento.
En comparación, el ensayo HALO, que incluyó a pacientes con hipertensión no controlada que tomaban uno o dos antihipertensivos de base y tuvo un seguimiento más corto de 8 semanas, mostró reducciones en la PAS que oscilaron entre 16,0 y 19,8 mmHg en los grupos de Baxdrostat.
Sin embargo, el grupo placebo también experimentó una reducción similar de 16,6 mmHg, lo que resultó en una ausencia de diferencias significativas entre los grupos.
Este hallazgo concuerda con la alta respuesta al placebo observada en los ensayos SYMPLICITY y podría explicarse por un efecto Hawthorne (fenómeno en el que los individuos modifican su comportamiento y mejoran su rendimiento al ser conscientes de que están siendo observados, estudiados o monitoreados), donde los participantes demostraron una mejor adherencia a la medicación prescrita durante el estudio.
Además, la hipertensión de bata blanca en algunos participantes podría haber inflado los valores basales de presión arterial en la consulta, lo que contribuyó a la reducción del efecto aparente del tratamiento.
En segundo lugar, este análisis no mostró una reducción significativa de la PAD entre los pacientes que recibieron ASI en comparación con placebo.
Los análisis de subgrupos revelaron una notable disminución de la PAD con Lorundrostat; sin embargo, no se observó ningún cambio significativo en la PAD con oslidrostat o baxdrosat.
Con respecto a Lorundrostat, estos hallazgos fueron consistentes con estudios previos.
Laffin et al. demostraron que Lorundrostat 50 mg una vez al día redujo significativamente la PA diastólica automatizada en el consultorio en 5,5 mmHg ( p = 0,02).
Por el contrario, aunque Baxdrostat 2 mg redujo la PAD en 14,3 ± 1,31 mmHg, la diferencia entre grupos (−5,2 mmHg; IC del 95%, −8,7 a −1,6) no fue estadísticamente significativa en el ensayo BrigHTN.
A diferencia de estos resultados, Andersen et al. informaron que solo los grupos que recibieron 1,0 mg de Osilodrostat una vez y dos veces al día mostraron reducciones significativas en la PAD media en posición sentada (−9,1 y −9,2 mm Hg; p = 0,009 y 0,007).
Estos efectos reductores de la PAD se alinearon con el mecanismo de ASI de inhibición de la aldosterona sintasa (CYP11B2), reduciendo así la aldosterona, la retención de sodio y la resistencia vascular.
La variación en la respuesta pudo reflejar diferencias farmacológicas; la alta selectividad de Lorundrostat para CYP11B2 pudo mejorar la eficacia, mientras que el menor efecto observado de Baxdrostat podría estar relacionado con su farmacocinética y la falta de adherencia parcial: el 36 % de los pacientes en el grupo de 2 mg de HALO tuvieron niveles plasmáticos <0,2 ng/mL a pesar de una adherencia >95 % según el recuento de píldoras.
La falta de efecto de la PAD en BrigHTN y HALO pudieron deberse a diferencias en las poblaciones y el diseño de los ensayos.
BrigHTN inscribió a pacientes con hipertensión resistente al tratamiento, mientras que HALO se centró en aquellos con hipertensión no controlada.
Además, la menor duración del tratamiento en HALO (8 semanas) en comparación con BrigHTN (12 semanas) puede haber limitado la capacidad de detectar el efecto antihipertensivo completo.
El efecto limitado de osilodrostat en PAD observado en este análisis pudo explicarse por su actividad farmacológica fuera del objetivo.
Osilodrostat inhibe CYP11B1, una enzima crucial para la síntesis de cortisol.
Esta inhibición conduce a un aumento en la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que estimula la corteza suprarrenal para producir niveles más altos de 11-desoxicorticosterona (11-DOC); un precursor de esteroides con actividad del receptor de mineralocorticoides (MR).
El 11-DOC elevado pudo contrarrestar los efectos antihipertensivos esperados de la síntesis reducida de aldosterona.
En consecuencia, este aumento no intencionado en los esteroides MR-activos probablemente atenuó el impacto general de reducción de la presión arterial del osilodrostat.
En un ensayo de Schumacher et al., osilodrostat 1,0 mg/día mostró una reducción menor en la PA sistólica (−13,1 mmHg) en comparación con eplerenona 50 mg dos veces al día (−18,7 mmHg) en pacientes con hipertensión resistente.
De manera similar, un ensayo de fase II que evaluó osilodrostat en hipertensión primaria demostró que solo la dosis de 1,0 mg/día resultó en una reducción estadísticamente significativa de la PAD (−7,1 mmHg), mientras que dosis más bajas no difirieron del placebo.
Estos hallazgos respaldan la noción de que los efectos fuera del objetivo de osilodrostat y la eficacia dependiente de la dosis pueden ser la base de su impacto inconsistente en la PAD.
En tercer lugar, respecto a los cambios en los niveles séricos de aldosterona, el análisis de los autores reveló una reducción significativa en los pacientes tratados con inhibidores de la aldosterona sintasa en comparación con placebo.
El análisis de subgrupos mostró que tanto el lorundrostat como el baxdrostat provocaron disminuciones significativas en los niveles séricos de aldosterona, mientras que no se observó ningún cambio significativo con el osilodrostat.
Estos hallazgos son congruentes con el ensayo BrigHTN, donde las tres dosis de baxdrostat redujeron los niveles séricos de aldosterona después de 12 semanas.
De igual manera, Laffin et al. informaron una reducción significativa en los niveles séricos de aldosterona con lorundrostat.
Entre los ASI, Osilodrostat no demostró una reducción significativa en la aldosterona sérica, probablemente debido a su selectividad limitada.
CYP11B2, que codifica la aldosterona sintasa, comparte más del 93% de homología de secuencia con CYP11B1, la enzima responsable de la síntesis de cortisol.
Como informaron Calhoun et al., Osilodrostat inhibió ambas enzimas, lo que resultó en efectos fuera del objetivo; el 20% de los participantes exhibió una respuesta inadecuada del cortisol a la estimulación con ACTH.
Además, el fármaco provocó niveles elevados de 11-desoxicorticosterona, un potente agonista del receptor de mineralocorticoides.
Por el contrario, Lorundrostat, como lo demostraron Shimizu et al. y Hartmann et al., mostraron una alta selectividad para CYP11B2 sobre CYP11B1 (374:1 en ensayos preclínicos), minimizando así los efectos endocrinos fuera del objetivo.
Baxdrostat también arrojó resultados prometedores en el ensayo BrigHTN, con una relación de selectividad de 100:1 y una reducción de la presión arterial comparable con placebo sustraído en estudios de rango de dosis de fase 2.
En cuarto lugar, con respecto al riesgo de hiperpotasemia, el análisis reveló una incidencia significativamente mayor en pacientes tratados con ASI en comparación con placebo.
Este hallazgo es consistente con los informes de Freeman et al., Laffin et al. y Tuttle et al., donde la hiperpotasemia moderada (potasio sérico 5,6-5,9 mmol/L) ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Lorundrostat, Baxdrostat y Vicadrostat.
La hiperpotasemia grave (potasio sérico ≥ 6,0 mmol/L), que requirió ajustes de dosis o interrupción del tratamiento, siguió siendo rara: se informó en el 1,3%, 2,4% y 3,6% de los pacientes con Vicadrostat, Baxdrostat y Lorundrostat, respectivamente, frente a ninguno en los grupos placebo.
Estas bajas tasas pueden explicarse en parte por la exclusión de pacientes con niveles basales de potasio sérico altos-normales (4,8-5,0 mmol/L) y la función renal relativamente preservada en los ensayos de Baxdrostat y Lorundrostat, así como la función renal casi normal en el ensayo de Vicadrostat de Tuttle et al..
Con respecto a los pacientes con deterioro de la función renal, el riesgo de hipercalemia asociado con la terapia ASI es una preocupación de seguridad importante.
En un ensayo de fase II de Vicadrostat por Tuttle et al., en pacientes con ERC y albuminuria (TFGe 30–< 90 mL/min/1,73 m 2 ), la hipercalemia informada por el investigador ocurrió en el 10%, 15% y 18% de los pacientes que recibieron dosis de 3 mg, 10 mg y 20 mg, en comparación con solo el 6% en el grupo placebo ( p < 0,05).
Es importante destacar que la mayoría de los eventos de hipercalemia fueron leves y no requirieron intervención, pero resaltan una clara señal de seguridad dependiente de la dosis.
Estos hallazgos fueron consistentes con el riesgo de hipercalemia bien documentado de los inhibidores del SRAA en poblaciones con ERC, donde la disminución de la TFGe predice potasio sérico elevado e impulsa interrupciones frecuentes del tratamiento.
Por último, en cuanto a la incidencia de eventos adversos graves y no graves, el análisis de los autores mostró tasas comparables entre los grupos de IAS y placebo, lo que destacó un perfil de seguridad favorable; particularmente para los IAS de primera generación.
Esto probablemente se deba a la estricta selección de pacientes en los ensayos iniciales, que incluyeron individuos con menor riesgo cardiovascular y menos complicaciones relacionadas con la hipertensión.
Estos hallazgos fueron consistentes con estudios previos de IAS en diversas poblaciones, como voluntarios sanos, pacientes con HTA no controlada o resistente, y aquellos con aldosteronismo primario, donde tanto los tratamientos quirúrgicos como los médicos siguieron siendo subóptimos.
Esto respaldó aún más el potencial terapéutico de los IAS en el manejo de la HTA.
Esta revisión sistemática y metaanálisis presentó varias limitaciones.
En primer lugar, seis de los ocho estudios incluidos fueron ensayos de fase II con muestras pequeñas y seguimientos cortos (de 8 a 12 semanas), lo que limita la posibilidad de extraer conclusiones sólidas sobre la seguridad y eficacia a largo plazo de los inhibidores de la aldosterona sintasa.
Por consiguiente, se justifican estudios de fase III más amplios y con buena potencia estadística para validar estos hallazgos.
Si bien los ECA incluidos fueron de alta calidad, su generalización podría verse limitada debido a las variaciones en el tamaño de la muestra, el diseño del estudio, las características de los pacientes y los diferentes tipos y dosis de los inhibidores utilizados.
En segundo lugar, el análisis incluyó múltiples inhibidores (Baxdrostat, Lorundrostat, Osilodrostat) administrados en dosis variables en diferentes ensayos.
Esta heterogeneidad en el tipo de fármaco y la dosis podría haber contribuido a la variabilidad en los efectos del tratamiento, lo que limita la posibilidad de extraer conclusiones definitivas sobre la eficacia y la seguridad de cada agente.
En tercer lugar, en el análisis, el osilodrostat se asoció con una reducción moderada de la PAS, pero no mostró un efecto significativo sobre la PAD.
Además, no se observó una disminución significativa de los niveles séricos de aldosterona, a pesar de su mecanismo dirigido a la esteroidogénesis.
Este resultado se basó en un solo estudio en el subgrupo y, por lo tanto, debe interpretarse con cautela.
Por último, el sesgo de publicación no se evaluó formalmente debido al pequeño número de estudios incluidos ( n = 8), lo que limitó la fiabilidad de los gráficos de embudo o las pruebas estadísticas como la regresión de Egger.
En consecuencia, no se pudo descartar la posibilidad de un informe selectivo o de resultados negativos no publicados.
A pesar de estas limitaciones, uno de los puntos fuertes de la revisión fue el uso de análisis de subgrupos para explorar la variabilidad del efecto del tratamiento e interpretar mejor la heterogeneidad entre los estudios.
En conclusión, los inhibidores de la aldosterona sintasa reducen eficazmente la presión arterial sistólica al incidir selectivamente en la producción de aldosterona, lo que demuestra importantes beneficios clínicos en el manejo de la hipertensión.
El favorable perfil de seguridad observado, especialmente entre los IIA de primera generación, se sustenta en tasas comparables de eventos adversos graves y leves en comparación con placebo.
Si bien la mayor incidencia de hiperpotasemia justifica una cuidadosa selección y monitorización de los pacientes, este riesgo sigue siendo manejable en ensayos clínicos controlados.
En general, los IIA representan un avance terapéutico prometedor para los pacientes con hipertensión, especialmente aquellos con formas resistentes o difíciles de tratar, lo que pone de relieve la necesidad de realizar más estudios a gran escala y a largo plazo para dilucidar completamente su utilidad clínica y optimizar los protocolos de tratamiento.
* Goh JS, Sohail S, Ayub H, Cheema ZZ, Paray NB, Adikari S, Mesmar A, Atout M, Qazi AR, Aldalqamouni A, Younas B, Rauf MA, Khan MAW, Abouayana A, Abouayana AEA, Hasan A, Shahzad M, Ahmed M, Ahmed R, Ahmed S. Efficacy and Safety of Aldosterone Synthase Inhibitors in Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis. Endocrinol Diabetes Metab. 2025 Sep;8(5):e70094. doi: 10.1002/edm2.70094. PMID: 40944342; PMCID: PMC12432333.
