Antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en la insuficiencia cardíaca
Investigadores chinos realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de la literatura disponible que apuntó a analizar el rol de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en la insuficiencia cardíaca, publicando sus hallazgos y conclusiones en la edición del 1º de septiembre de 2025 del Frontiers in Cardiovascular Medicine*.
Esta publicación será hoy comentada en la NOTICIA DEL DÍA.
Al introducir el tema, los autores señalaron que los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) son una piedra angular en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC), en particular en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr).
En 2023, la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) emitió una actualización enfocada a sus guías de 2021 sobre insuficiencia cardíaca aguda y crónica, añadiendo una recomendación de clase IIb para los ARM en pacientes con fracción de eyección levemente reducida (ICFEmr) o preservada (ICFEp).
Fundamentalmente, el documento se negó a respaldar cualquier ARM específico para la cohorte de ICFEp, lo que subrayó la cautela clínica prevaleciente en la selección de fármacos para este fenotipo.
En septiembre de 2024, FINEARTS demostró que la finerenona redujo significativamente el compuesto de empeoramiento de eventos de IC y muerte cardiovascular (CV), lo que proporcionó evidencia sólida para su uso en ICFEmr e ICFEp.
Es aceptado que la espironolactona y la eplerenona se recomiendan para la ICFEr para disminuir la mortalidad y la hospitalización.
Han demostrado una eficacia significativa en la reducción de la muerte CV y las hospitalizaciones por IC en pacientes con ICFEr.
La finerenona, un ARM no esteroide más nuevo, ha demostrado eficacia en la reducción de la mortalidad CV y las hospitalizaciones en la ICFEp y la ICFEmr, con un menor riesgo de hiperpotasemia en comparación con los ARM esteroides.
Tanto los ARM esteroides como los no esteroides se incluyen en las guías de manejo de la IC, pero su uso a menudo está limitado por el riesgo de hiperpotasemia e insuficiencia renal.
La mayoría de los estudios se han concentrado en la ICFEr, dejando un vacío en los datos para la ICFEmr y la ICFEp.
Actualmente, evidencia sólida respalda los ARM esteroides como la espironolactona y la eplerenona para el manejo de la ICFEr, aunque conllevan riesgos de hipercalemia y efectos secundarios relacionados con las hormonas sexuales.
El ARM no esteroide finerenona ofrece una mayor selectividad del receptor y un perfil potencialmente más seguro, con su evidencia de insuficiencia cardíaca principalmente de ensayos de nefropatía diabética.
En julio de 2025, la FDA aprobó la finerenona para la ICFEmr y la ICFEp, y las guías japonesas tienen una recomendación de Clase IIa para su uso en estas afecciones.
La eficacia de los ARM en estos subtipos sigue siendo menos clara e inconsistente en los estudios.
Hay una falta de estudios comparativos directos entre los ARM esteroides y no esteroides, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y otras comorbilidades.
El riesgo de hipercalemia y deterioro de la función renal es una preocupación importante, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), lo que limita la aplicación más amplia de los ARM.
Con estas consideraciones en el horizonte, los autores realizaron un metaanálisis exhaustivo para evaluar la eficacia y seguridad de los ARM en pacientes con IC en todo el espectro de FE, incluida la ICFEr, la ICFEmr y la ICFEp.
Resumiendo lo dicho hasta aquí, vale expresar que la sobreactivación del receptor de mineralocorticoides provoca fibrosis miocárdica desadaptativa, inflamación vascular y retención renal de sodio en todo el espectro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).
Si bien los ARM esteroides han reducido de forma convincente las hospitalizaciones y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca y FE reducida (ICFEr), la evidencia sigue siendo fragmentaria en el caso de la insuficiencia cardíaca con FE levemente reducida (ICFEmr) o preservada (ICFEp), y no existen datos comparativos que distingan entre agentes esteroideos y no esteroideos.
Este estudio tuvo como objetivo, entonces, evaluar el efecto de los ARM en pacientes con IC en todo el rango de la fracción de eyección.
Se realizaron búsquedas en PubMed, Web of Science, Wanfang y la Biblioteca Cochrane (1 de enero de 1987–10 de septiembre de 2024) de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evaluaran los ARM (finerenona, espironolactona, eplerenona) en la ICFEp, la ICFEmr o la ICFEr.
El criterio de valoración principal fue la combinación de resultados cardiovasculares (CV).
Los criterios de valoración secundarios incluyeron la mortalidad CV, el total de eventos de exacerbación de la IC, la seguridad y los eventos adversos.
Se realizó un metaanálisis utilizando los cocientes de riesgos instantáneos (HR), los intervalos de confianza (IC) y los riesgos relativos (RR) para sintetizar los hallazgos.
En el análisis de nueve ECA, los ARM se asociaron con una reducción del 23% en los resultados compuestos CV (RR: 0,77; IC del 95%: 0,72-0,83; P < 0,00001), una reducción del 23% en el riesgo de hospitalización por IC (HR: 0,77; IC del 95%: 0,70-0,84; P < 0,00001) y una reducción del 22% en la mortalidad por todas las causas (HR: 0,78; IC del 95%: 0,72-0,85; P < 0,00001) en pacientes con ICFEr, en comparación con una reducción del 17% en los eventos compuestos CV (HR: 0,85; IC del 95%: 0,78-0,93; P = 0,0004), una reducción del 20% en el riesgo de hospitalización por IC (HR: 0,80; IC del 95%: 0,70-0,84; P < 0,00001) y una reducción del 22% en la mortalidad por todas las causas (HR: 0,78; IC del 95%: 0,72-0,85; P < 0,00001). IC: 0,73-0,89; p < 0,00001) y una reducción del 8 % en la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,91; IC del 95 %: 0,85-0,99; p = 0,02) en pacientes con ICFEmr/ICFEp.
Sin embargo, la mortalidad cardiovascular no se redujo significativamente en pacientes con ICFEmr/ICFEp (HR: 0,92; IC del 95 %: 0,82-1,02; p = 0,13), pero sí se redujo un 23 % en pacientes con ICFEr (HR: 0,77; IC del 95 %: 0,70-0,83; p < 0,00001).
La incidencia de cualquier evento adverso grave fue similar entre los grupos de ARM y placebo.
La incidencia de hipercalemia fue significativamente mayor en el grupo ARM (RR: 2,19, IC del 95%: 1,97-2,43, P < 0,00001).
Proponiendo la discusión de las observaciones consignadas se indicó que el análisis del tratamiento con ARM en pacientes con IC-FEr corroboró los hallazgos de importantes estudios como RALES y EMPHASIS-HF, destacando sus importantes beneficios en la reducción de las tasas de hospitalización y mortalidad en todo el espectro de FE, con efectos notables en los casos de IC-FEr.
Esto reforzó el papel fundamental de la ARM como estrategia terapéutica en el manejo de la IC.
Los mecanismos detrás de la eficacia variable de los ARM en la ICFEp y la ICFEr son multifacéticos e involucran factores tanto cardíacos como extracardíacos.
La ICFEp y la ICFEr exhiben mecanismos fisiopatológicos distintos, que a su vez influyen en la efectividad de los ARM en estas afecciones.
Mientras que los ARM han mostrado una clara eficacia en la CHF con fracción de eyección reducida (ICFEr), su papel en la CHF con fracción de eyección preservada (ICFRp) sigue siendo poco claro, en gran parte debido a la naturaleza compleja y heterogénea de esta última.
Los ARM bloquean el RM (receptor de minerolocorticoides), frenando la fibrosis miocárdica y la retención de líquidos.
En la ICFEr, caracterizada por una actividad neurohormonal aumentada como el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y la hiperestimulación simpática, los ARM son notablemente efectivos debido a su impacto en la contractilidad y la remodelación.
La ICFEp, a menudo vinculada a afecciones como la obesidad y la diabetes, implica que el tejido adiposo libere citocinas inflamatorias.
Esto provoca inflamación microvascular coronaria y disminución de los niveles de óxido nítrico, lo que causa rigidez miocárdica y disfunción diastólica.
La complejidad de la fisiopatología de la ICFEp implica que el bloqueo de los RM por sí solo es insuficiente para detener eficazmente su progresión.
La función ventricular en la ICFEr se caracteriza por una contracción alterada, mientras que en la ICFEp, está marcada por una relajación alterada.
Esta distinción es fundamental ya que influye en la eficacia de los ARM, que se dirigen principalmente a la retención de líquidos y la regulación de la presión arterial, mecanismos que son más relevantes para la disfunción sistólica observada en la ICFEr.
Además, el manejo del calcio difiere entre dos afecciones: la ICFEr se asocia con una estructura interrumpida del túbulo T y una liberación reducida de Ca² + , lo que lleva a una función sistólica alterada, mientras que la ICFEp mantiene la estructura del túbulo T pero exhibe irregularidades diastólicas de Ca² + , lo que resulta en un aumento de la rigidez miocárdica.
Estas diferencias pueden aclarar por qué los ARM tienden a ser más eficaces en la ICFEr.
Además, la inflamación sistémica y las comorbilidades desempeñan un papel importante en la ICFEp, que a menudo se asocia con hipertensión, diabetes y obesidad, que contribuyen a la disfunción microvascular coronaria y la hipertrofia miocárdica, factores que no son el objetivo directo de los ARM.
Dichas asociaciones pueden explicar la eficacia limitada de los ARM en la ICFEp en comparación con la ICFEr.
Los factores vasculares y metabólicos afectan significativamente a la ICFEp al alterar el acoplamiento ventricular-vascular y aumentar la rigidez arterial, principalmente debido al envejecimiento y las comorbilidades.
Dado que estos factores extracardíacos no son los principales objetivos de los ARM, la eficacia de los ARM en el tratamiento de la ICFEp es aún más limitada.
Los ARM, como la espironolactona y la eplerenona, desempeñan un papel crucial en el manejo de enfermedades cardiovascares como la insuficiencia cardíaca y la hipertensión.
A pesar de sus beneficios terapéuticos, se asocian con efectos secundarios como hiperpotasemia, disfunción renal y alteraciones hormonales, especialmente con la espironolactona.
Abordar estos efectos adversos es vital para optimizar los resultados del tratamiento con ARM.
La hiperpotasemia, un efecto secundario significativo de los ARM, representa un riesgo particular para los pacientes con enfermedad renal crónica o aquellos que usan simultáneamente inhibidores del SRAA.
El análisis de subgrupos reveló que la heterogeneidad en el riesgo de hiperpotasemia entre los usuarios de espironolactona se correlaciona con las dosis específicas del estudio y la demografía de los pacientes.
Como ARM no selectivo de primera generación, la espironolactona conduce a problemas metabólicos con impactos variables según los grupos de edad.
Su principal metabolito, la canrenona, es un potente antagonista de MR con una vida media prolongada de 10 a 35 h, lo que aumenta el riesgo de hiperpotasemia debido a la retención prolongada de potasio.
En el estudio RALE, dirigido a pacientes de edad avanzada (79 años) con insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la NYHA), se utilizó la dosis más alta de espironolactona (25 a 50 mg/día), lo que aumenta el riesgo de hiperpotasemia.
El estudio TOPCAT, centrado en pacientes con ICFEp e hipertensos, utilizó una dosis moderada (15-45 mg/día).
El estudio Aldo-DHF, con una dosis estable (25 mg/día), incluyó a pacientes con ICFEp aislada y función renal preservada.
Este análisis apoyó un enfoque de monitoreo escalonado para la hipercalemia en pacientes con IC, con un enfoque en el cribado inicial y la vigilancia continua.
Los grupos clave para el monitoreo incluyen aquellos mayores de 65 años, con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 45 ml/min, ERC, diabetes o hipercalemia previa. Iniciar la terapia con ARM solo si el potasio sérico es ≤5,0 mmol/L, con controles posteriores a 1-2 semanas, mensuales y anuales de la TFGe y evaluaciones de electrolitos para pacientes con ERC.
Ajustar la terapia en función de los niveles de potasio: continuar con ARM a 5,1–5,5 mmol/L con suplemento de potasio o interrupción de AINE, dieta restringida en potasio y nuevos quelantes; reducir la ARM en un 50% a 5,6–6,0 mmol/L con quelantes;
Suspender la ARM inmediatamente si el potasio supera los 6,0 mmol/L, iniciar medidas urgentes para reducir el potasio y reiniciar con una dosis más baja una vez que los niveles vuelvan a ≤5,0 mmol/L.
Además, el tratamiento concomitante con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) puede mitigar el riesgo de hiperpotasemia debido a sus propiedades diuréticas.
Los ARM pueden desencadenar un deterioro agudo de la función renal, especialmente en personas con problemas renales preexistentes.
Es esencial evaluar la función renal antes de comenzar el tratamiento con ARM y realizar un seguimiento continuo.
Si se detecta un deterioro significativo, puede justificarse un ajuste de la dosis o la retirada del fármaco.
La espironolactona, un ARM esteroideo, puede inducir efectos secundarios relacionados con el sexo, incluida la ginecomastia en hombres e irregularidades menstruales en mujeres, atribuidas a sus actividades antiandrogénicas y similares a la progesterona.
Cambiar a eplerenona, un ARM más selectivo con menos efectos secundarios hormonales, puede ayudar a mitigar estos problemas.
Entre los pacientes con ERC, los ARM han demostrado ventajas en la disminución de la mortalidad CV y la proteinuria; sin embargo, su aplicación se ve frecuentemente restringida debido al riesgo de hiperpotasemia.
El desarrollo de ARM no esteroideos es prometedor para la disminución de los efectos secundarios al tiempo que preserva la eficacia terapéutica, lo que podría ampliar la aplicación clínica de los ARM.
Los ARM no esteroides, a diferencia de los ARM esteroides derivados de la progesterona, presentan una estructura química única.
Esta distinción confiere a los ARM no esteroides una mayor selectividad y afinidad por el MR, minimizando los efectos no deseados y mejorando la seguridad.
Además, los ARM esteroides pueden provocar efectos secundarios como la ginecomastia debido a su impacto en múltiples receptores nucleares.
Los ARM no esteroides, gracias a su mayor selectividad, tienen menos probabilidad de causar estos problemas hormonales.
Finerenona, un ARM no esteroideo, exhibe un efecto equilibrado tanto en el corazón como en los riñones, a diferencia de la espironolactona, que está más centrada en los riñones.
Esta diferencia se complementa con las características farmacocinéticas únicas de finerenona, que incluyen una vida media más corta y vías metabólicas distintas, que mejoran su perfil de seguridad.
Además, finerenona demuestra propiedades antiinflamatorias y antifibróticas significativas que son esenciales para la salud cardiorrenal, con particular eficacia en la mitigación de la inflamación renal y la fibrosis de manera más efectiva que eplerenona.
En comparación con los ARM esteroideos, los ARM no esteroideos como finerenona representan un menor riesgo de hipercalemia, lo que los convierte en una opción más segura para pacientes con ERC y aquellos que usan simultáneamente inhibidores del SRAA.
Esta ventaja se ve subrayada aún más por la efectividad de los ARM no esteroideos en la reducción de las tasas de eventos cardiovasculares y renales entre pacientes con ERC y diabetes tipo 2.
En particular, los ensayos clínicos han demostrado que la finerenona retarda significativamente la progresión de la enfermedad renal y disminuye los eventos cardiovasculares.
Además, actualmente se investiga el potencial de los ARM no esteroideos para proporcionar beneficios sinérgicos al combinarse con otras terapias, como los inhibidores de SGLT2.
Estas combinaciones podrían reducir aún más el riesgo de hiperpotasemia y reforzar la protección cardiorrenal, lo que ofrece perspectivas prometedoras para futuras estrategias de tratamiento.
Los ARM no esteroides presentan varias ventajas sobre los ARM esteroides, incluyendo mejores perfiles de seguridad y eficacia.
Sin embargo, estos agentes no están exentos de limitaciones.
Si bien el riesgo de hiperpotasemia se reduce, sigue siendo una preocupación que requiere una monitorización rigurosa.
Además, los efectos a largo plazo y los posibles beneficios de los ARM no esteroides en una gama más amplia de poblaciones de pacientes siguen siendo objeto de investigación.
A medida que avanza la investigación, estos agentes podrían convertirse en un componente fundamental en el tratamiento de las enfermedades cardiorrenales, especialmente en pacientes con alto riesgo de resultados adversos con las terapias convencionales.
Los autores aceptaron fortalezas y limitaciones de su investigación.
Este estudio constituyó el primer metaanálisis exhaustivo que evaluó la eficacia de los ARM en pacientes con IC, abarcando las categorías de IC-FEr, IC-FEmr e IC-FEp.
Además del análisis comparativo de los ARM dentro de los subgrupos de FE, también realizaron una evaluación directa y comparativa de los perfiles de eficacia y seguridad de los ARM esteroides frente a los no esteroides en relación con criterios de valoración críticos específicos.
Varios de los hallazgos demostraron una heterogeneidad notable.
Para garantizar la consistencia, realizaron análisis de sensibilidad y de subgrupos en aquellos resultados que mostraron una heterogeneidad sustancial para identificar sus causas fundamentales.
Entre los pacientes con ICFEr, el criterio de valoración cardiovascular principal compuesto reveló una heterogeneidad significativa.
Un análisis de sensibilidad que excluyó el ensayo EPHESUS no indicó heterogeneidad, destacando así a EPHESUS como un contribuyente principal.
El criterio de valoración compuesto del ensayo EPHESUS abarcó la mortalidad cardiovascular o la primera hospitalización por eventos cardiovasculares, a diferencia de EMPHASIS-HF, que incluyó la mortalidad cardiovascular o la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca.
El uso de espironolactona en el ensayo RALES sugirió que las diferencias en la medicación también podrían influir.
* Zhang Y, Bao YC, Wang LX, Zhao HJ, Sun J, Sun L, Duan W, Du M, Wang LJ, An QY, Yang WZ. Mineralocorticoid receptor antagonists in heart failure: a systematic review and meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2025 Sep 1;12:1667236. doi: 10.3389/fcvm.2025.1667236. PMID: 40959489; PMCID: PMC12434096.
