Intervenciones farmacológicas para prevenir la cardiotoxicidad en pacientes tratados con antraciclinas
En la edición del 3 de septiembre de 2025 del Frontiers in Cardiovascular Medicine fue publicado
un metaanálisis en red realizado por investigadores chinos que analizaron las medidas farmacológicas destinadas a prevenir en pacientes afectados con cáncer, la cardiotoxicidad en pacientes tratados con antraciclinas*.
Este será el tema del que tratará la NOTICIA DEL DÍA de hoy.
Al inicio del metaanálisis, los autores indicaron que el cáncer representa una de las cargas más significativas para la salud pública, siendo una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial.
La quimioterapia desempeña un papel destacado en su tratamiento, en particular con antraciclinas, ampliamente utilizadas tanto para tumores sólidos como para neoplasias hematológicas malignas debido a su potente capacidad antitumoral, incluyendo cáncer de mama, cáncer de pulmón, linfoma y leucemia.
Sin embargo, la cardiotoxicidad asociada a las antraciclinas aún es considerada por los profesionales como un desafío sustancial en la práctica clínica.
La insuficiencia cardíaca congestiva se ha convertido en una causa primaria de morbilidad y mortalidad en sobrevivientes de cáncer, impactando negativamente los resultados del tratamiento y potencialmente poniendo en riesgo su calidad de vida a largo plazo.
Las antraciclinas y sus compuestos derivados (como doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona) constituyen una clase de fármacos quimioterapéuticos conocidos por su cardiotoxicidad significativa.
Esta cardiotoxicidad se caracteriza principalmente por insuficiencia cardíaca relacionada con la dosis, retardada e irreversible, que puede dar lugar a diversas complicaciones, entre ellas enfermedad coronaria, arritmias, enfermedad pericárdica, enfermedad valvular, fibrosis miocárdica y disfunción ventricular izquierda.
Las antraciclinas aumentan el riesgo de cardiotoxicidad clínica en 5,43 veces, la cardiotoxicidad subclínica en 6,25 veces, cualquier cardiotoxicidad en 2,27 veces y la mortalidad cardíaca en 4,94 veces en comparación con los regímenes sin antraciclinas.
Los efectos cardiotóxicos de las antraciclinas son progresivos e irreversibles, y pueden causar daño miocárdico incluso con la administración inicial.
A medida que aumenta la dosis acumulada, el riesgo de cardiotoxicidad se intensifica significativamente.
Además, la cardiotoxicidad no se limita a las reacciones de fase aguda; también abarca efectos adversos cardíacos crónicos y retardados, que pueden manifestarse años después del cese de la quimioterapia, lo que aumenta los riesgos para la salud a largo plazo de los pacientes.
Si bien la implementación de la tecnología de liposomas puede mitigar la cardiotoxicidad en cierta medida, persisten ciertos riesgos.
Además, las antraciclinas se asocian con una toxicidad aguda grave dependiente de la dosis, lo que restringe su uso repetido a largo plazo.
En los últimos años, numerosos estudios han explorado varias estrategias de intervención farmacológica para reducir la cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia con antraciclinas.
El dexrazoxano profiláctico es el único agente farmacológico sancionado para la prevención clínica y el tratamiento de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
Los estudios han demostrado que la combinación de dexrazoxano y antraciclinas puede mitigar significativamente la cardiotoxicidad.
Además, también se considera que los betabloqueantes, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) poseen posibles efectos cardioprotectores.
Este estudio buscó actualizar la investigación previa integrando los datos más recientes para proporcionar orientación y recomendaciones basadas en la evidencia para prevenir esta cardiotoxicidad.
A manera de síntesis de lo expresado, este estudio evaluó la eficacia de varias terapias farmacológicas para mitigar la cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia con antraciclinas y proporcionó guías y recomendaciones contemporáneas basadas en evidencia para la práctica clínica.
Con ese propósito se realizaron búsquedas en las bases de datos EMBASE, Cochrane Library, PubMed, Web of Science y Scopus desde el inicio de cada una de ellas hasta abril de 2024, limitándose a documentos en inglés.
El objetivo principal fue evaluar la eficacia de los fármacos cardioprotectores para prevenir la reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la incidencia de eventos cardíacos.
El objetivo secundario fue evaluar el impacto de estos fármacos en la reducción del diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo (DTSVI) y el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (DTDVI), así como en el mantenimiento del cociente entre la velocidad diastólica máxima del anillo mitral y la velocidad de contracción auricular (cociente E/A).
Se recuperaron 54.852 estudios de cinco bases de datos y finalmente se incluyeron 28 ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 2.858 pacientes.
Los resultados del metaanálisis en red mostraron que, en comparación con el grupo control, la espironolactona demostró la mejoría más significativa en (FEVI [DM = 12,10, IC del 95 % (7,50, 16,70)] y DTSVI [DM = −5,00, IC del 95 % (−7,68, −2,32)].
Para reducir los eventos cardíacos, el dexrazoxano [OR = 0,28, IC del 95 % (0,16, 0,50)] y la vitamina E combinada con levocarnitina [OR = 0,27, IC del 95 % (0,08, 0,90)] fueron las intervenciones más efectivas.
En términos de función diastólica (ratio E/A), el nebivolol superó a otros betabloqueantes [DM = 0,23, IC del 95 % (0,09, 0,37)].
Sin embargo, ninguna intervención demostró un efecto estadísticamente significativo. en LVEDD.
Como punto de partida del debate sobre las observaciones realizadas, los autores sostuvieron que los agentes quimioterapéuticos de antraciclina desempeñan un papel crucial en el tratamiento de diversas neoplasias malignas, incluyendo el cáncer de mama y el linfoma.
Sin embargo, su cardiotoxicidad asociada ha atraído cada vez más atención clínica.
Numerosos estudios han confirmado que las antraciclinas pueden conducir a una reducción de la FEVI, que está estrechamente relacionada con la dosis acumulada del fármaco.
Asimismo, evaluaron sistemáticamente el impacto de la quimioterapia con antraciclina en la remodelación ventricular izquierda mediante resonancia magnética cardíaca (RMC).
El estudio incluyó a 61 pacientes que recibieron quimioterapia con antraciclina, 15 pacientes que recibieron quimioterapia sin antraciclina y 24 participantes de control sanos sin cáncer.
Los resultados indicaron que, en pacientes tratados con antraciclinas, la FEVI disminuyó significativamente en un 5% dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento, mientras que no se observaron cambios significativos en la FEVI en pacientes tratados con quimioterapia no basada en antraciclinas o en el grupo de control.
Esta reducción en la FEVI no solo indica una función sistólica cardíaca deteriorada, sino que también estuvo significativamente asociada con el riesgo de eventos cardiovasculares adversos, como infarto de miocardio y arritmias.
Un estudio de cohorte prospectivo relacionado evaluó más a fondo la relación entre la FEVI y el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y encontró que cuando la FEVI cae por debajo del 55%, el riesgo de insuficiencia cardíaca aumenta significativamente (HR = 1,15; IC del 95% = 1,02-1,30).
El diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (DTDVI) y el diámetro telesistólico (DTSVI) son indicadores importantes para evaluar la remodelación ventricular, a través del análisis de 15 ensayos controlados aleatorizados, encontraron que los bloqueadores neurohormonales pueden tener efectos cardioprotectores.
Entre los estudios, se observó que los pacientes tratados con Nebivolol mantuvieron estables el DDFVI y el DSFVI después de la quimioterapia, mientras que los pacientes que recibieron placebo experimentaron un aumento en el DD de 47,2 ± 3,8 mm a 52,0 ± 4,6 mm, y en el DS de 29,7 ± 3,4 mm a 33,4 ± 4,5 mm.
Además, también son dignos de mención los cambios en el índice de función diastólica, la relación E/A.
La revisión sistemática y metaanálisis de Mincu RI y cols incluyó 13 estudios con un total de 892 pacientes con cáncer de mama que se sometieron a una ecocardiografía antes y después de la quimioterapia con antraciclinas.
Los resultados mostraron una disminución significativa en la relación E/A en los pacientes después de la quimioterapia con antraciclinas [MD = −0,14, IC del 95 % (−0,22, −0,06)], lo que puede indicar un deterioro temprano de la función diastólica del ventrículo izquierdo.
Esta revisión sistemática y metaanálisis en red sintetizó la evidencia de 28 ensayos controlados aleatorios que incluyeron a 2858 pacientes y evaluaron la eficacia comparativa de 21 intervenciones farmacológicas para prevenir la cardiotoxicidad inducida por antraciclina en cinco medidas de resultados.
El análisis reveló que la espironolactona era la intervención más eficaz para mejorar tanto la FEVI como la DVEVI, lo que sugirió sus posibles ventajas para mantener o restaurar la función cardíaca.
Este hallazgo se alineó con el metaanálisis en red realizado por Alizadehasl A y cols y el estudio de cohorte de Wu CT y cols.
Esto pudo atribuirse al hecho de que la espironolactona puede inhibir eficazmente la apoptosis de los cardiomiocitos durante la isquemia-reperfusión, reducir la aparición de daño miocárdico y fibrosis, promover la remodelación positiva de la estructura cardíaca y la recuperación funcional al tiempo que redujo la retención de sodio y agua y baja la presión arterial, aliviando en consecuencia la tensión en el corazón.
Además, la combinación de lisinopril + bisoprolol y polisacárido de astrágalo también demostró mejoras favorables en la FEVI, lo que sugirió que las intervenciones multiobjetivo podrían ofrecer un mayor potencial cardioprotector en comparación con las terapias con un solo fármaco.
Cabe destacar que el Panax ginseng presentó efectos paradójicos.
Si bien se asoció significativamente con una disminución de la FEVI [OR = −6,90; IC del 95 % (−10,46; −3,34)], obtuvo el mejor puntaje en la reducción de eventos cardíacos en el análisis SUCRA [OR = 0,07; IC del 95 % (0,00; 1,47)].
Esta contradicción pudo deberse a la heterogeneidad entre los estudios, un tamaño muestral insuficiente o efectos variables del ginseng en diferentes indicadores de la función cardíaca.
El Panax ginseng pudo reducir los eventos de lesión miocárdica al mejorar la tolerancia antioxidante o miocárdica, pero podría tener efectos adversos sobre la función contráctil cardíaca (FEVI), lo que sugirió la necesidad de estudios clínicos a mayor escala y con un diseño más riguroso para validar aún más el verdadero impacto del Panax ginseng en la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
El dexrazoxano y la vitamina E + levocarnitina son más eficaces que la quimioterapia convencional y el placebo para reducir la incidencia de eventos cardíacos.
Como quelante de hierro, el dexrazoxano puede prevenir eficazmente la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas sin comprometer la eficacia antineoplásica, y ha sido recomendado por múltiples guías para la protección cardíaca en la terapia con antraciclinas.
De manera similar, el carvedilol (tanto en monoterapia como en combinación con candesartán) mostró beneficios duales en la preservación de la FEVI mientras que disminuye los eventos cardíacos, atribuible a sus efectos pleiotrópicos que incluyen propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas.
El rendimiento superior del nebivolol en la mejora de la relación E/A se relaciona con sus características como betabloqueante, que puede reducir la frecuencia cardíaca y la presión arterial, disminuir la carga cardíaca y mejorar la función diastólica.
En este estudio, los efectos de diversas intervenciones farmacológicas sobre la DTDVI no fueron significativos, lo que podría indicar que las intervenciones farmacológicas existentes aún requieren mayor optimización y exploración para este indicador.
En los últimos años, la medicina herbal china ha ganado una atención significativa en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares debido a sus acciones farmacológicas de múltiples objetivos y su perfil de seguridad favorable.
Salidroside, un compuesto natural extraído de Rhodiola rosea, ha demostrado notables actividades biológicas en varios modelos experimentales, incluidos efectos antitumorales, antioxidantes, antiinflamatorios, neuroprotectores y protectores cardiovasculares.
Puede mitigar la lesión miocárdica inducida por antraciclina al inhibir el estrés oxidativo y la apoptosis mitocondrial a través de la activación de las vías Nr2/Keap-1/HO-1 y PI3K/Akt.
Los polisacáridos de astrágalo, los componentes más abundantes e inmunológicamente activos en el astrágalo, pueden activar macrófagos y linfocitos T/B, regular positivamente la secreción de factores inmunes y funcionar como potenciadores inmunológicos naturales.
Los polisacáridos de astrágalo (APS) son compuestos bioactivos hidrosolubles derivados de la planta Astragalus membranaceus con diversas propiedades, como la capacidad de modular el sistema inmunológico y ofrecer efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antidiabéticos.
Estos compuestos son objeto de investigación por su potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, diabetes y enfermedades neurodegenerativas, además de su papel en la mejora de la salud intestinal y el envejecimiento.miento.
El estudio chino que se está comentando confirmó además que los polisacáridos de astrágalo inducen la polarización de los macrófagos hacia el fenotipo antiinflamatorio M2 al mejorar la vía Nrf2/HO-1, mejorando así la disfunción endotelial vascular en pacientes diabéticos.
La decocción de Hong Huang, una fórmula de medicina tradicional china compuesta de varios ingredientes herbales que incluyen astrágalo y Salvia miltiorrhiza, exhibe efectos antioxidantes, antiinflamatorios y de dilatación microvascular sinérgicos.
Este estudio encontró que la fórmula superó al grupo de control en la reducción de eventos cardíacos generales, lo que sugirió que sus efectos integrales pueden superar los de los componentes individuales.
Rg3, uno de los principales componentes activos de Panax ginseng, mejora la función cardíaca de una manera dependiente de la dosis.
Rg3 inhibe el estrés oxidativo y la apoptosis al regular negativamente miR-128-3p y aumentar la expresión de la proteína MDM4.
Sin embargo, lograr una eficacia comparable a la de los fármacos convencionales requiere dosis más altas y su aplicación clínica aún es limitada debido a su baja biodisponibilidad oral (≈10%) y su pobre absorción intestinal.
En comparación con estudios previos, esta investigación actualizó los hallazgos más recientes y evaluó exhaustivamente la eficacia relativa de diversas intervenciones utilizando múltiples medidas de resultados objetivas.
Sin embargo, persistieron ciertas limitaciones en el diseño del estudio.
En primer lugar, aproximadamente la mitad de los estudios originales se clasificaron como de alto riesgo de sesgo, principalmente debido a una descripción insuficiente del cegamiento; dado que todos los resultados se midieron objetivamente (p. ej., indicadores de laboratorio, tasas de incidencia, etc.), el impacto de la falta de cegamiento en los resultados puede ser limitado, pero aún podría sobreestimar ligeramente la eficacia debido a otros sesgos potenciales (p. ej., ocultamiento incompleto de la asignación).
En segundo lugar, algunos estudios tuvieron tamaños muestrales pequeños, lo que redujo la estabilidad de las estimaciones del efecto.
En la red de evidencia existente, las comparaciones de ciertos pares de intervenciones se basaron únicamente en evidencia directa, sin comparaciones indirectas de circuito cerrado, lo que pudo limitar la precisión.
Las investigaciones futuras deberán centrarse en la realización de más ensayos controlados aleatorizados de alta calidad con muestras grandes, y en validar y consolidar aún más las conclusiones de este estudio mediante una inclusión bibliográfica más exhaustiva.
Como conclusiones, esta evaluación sistemática reveló una heterogeneidad significativa en la eficacia cardioprotectora de diversas intervenciones farmacológicas contra la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
La espironolactona demostró un rendimiento excepcional en la mejora de la FEVI y la DVEVI.
Además, el lisinopril + bisoprolol y los polisacáridos de astrágalo también mostraron mejoras clínicamente significativas en la FEVI, lo que sugirió su valor como terapias alternativas o adyuvantes.
El dexrazoxano y la vitamina E + levocarnitina demostraron una eficacia superior en la reducción de las tasas de eventos cardíacos en comparación con los regímenes de quimioterapia convencionales.
Mientras tanto, el régimen de tratamiento de carvedilol solo o en combinación con candesartán proporcionó una protección integral al preservar simultáneamente la función sistólica y reducir los eventos cardíacos.
Sin embargo, los efectos del Panax ginseng sobre la función cardíaca presentaron una paradoja: si bien se asoció con posibles efectos adversos sobre la FEVI, también exhibió un efecto protector en la reducción de eventos cardíacos.
Esta paradoja subrayó la necesidad de estudios mecanísticos para dilucidar su compleja farmacodinámica y de ensayos clínicos a gran escala, rigurosamente diseñados, con criterios de valoración estandarizados.
Para un manejo óptimo del paciente, los autores recomendaron que quienes reciben quimioterapia con antraciclinas, especialmente aquellos con alto riesgo de cardiotoxicidad, adopten estrategias cardioprotectoras individualizadas.
La toma de decisiones clínicas debe considerar exhaustivamente las condiciones específicas del paciente, las características del fármaco y los datos médicos basados en la evidencia existente para lograr resultados cardioprotectores óptimos.
Mediante intervenciones farmacológicas racionales, se puede reducir eficazmente el riesgo de cardiotoxicidad, mejorando así la calidad de vida y el pronóstico de los pacientes.
Los autores finalmente realizaron consideraciones de seguridad para intervenciones consideradas clave:
Aunque este análisis se centró en la eficacia, el perfil de seguridad fue igualmente importante para la toma de decisiones clínicas y la evaluación de la eficacia.
La espironolactona es un diurético ahorrador de potasio que puede causar hiperpotasemia, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o que toman simultáneamente otros medicamentos que aumentan los niveles de potasio, como los inhibidores de la ECA.
Durante su uso, es fundamental la monitorización estrecha del equilibrio electrolítico, la función hepática y renal, y los cambios en el sistema endocrino.
Algunos estudios sugirieron que el uso prolongado o excesivo de Panax ginseng puede provocar el síndrome de abuso de ginseng, caracterizado por síntomas como hipertensión, insomnio, ansiedad y reacciones cutáneas.
Cuando se usa simultáneamente con anticoagulantes como la warfarina, el Panax ginseng puede interferir con la coagulación sanguínea y aumentar el riesgo de sangrado.
El dexrazoxano puede reducir significativamente la cardiotoxicidad de las antraciclinas, pero su principal efecto secundario es la supresión de la médula ósea (reducción de leucocitos, neutrófilos y plaquetas).
Además, el uso prolongado o en dosis altas se asocia con un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias e infertilidad.
La vitamina E generalmente es segura en dosis convencionales, pero la suplementación a largo plazo o en dosis altas puede inhibir la síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K, reducir la agregación plaquetaria y, por lo tanto, aumentar el riesgo de hemorragias nasales, hematuria, sangrado intraoperatorio y posoperatorio y hemorragia cerebral, especialmente cuando se usa en combinación con anticoagulantes como warfarina y aspirina, o en individuos con trastornos hemorrágicos preexistentes.
Los efectos secundarios comunes de la levocarnitina son principalmente malestar gastrointestinal (náuseas, diarrea, calambres estomacales) y olor corporal anormal; ocasionalmente, pueden producirse mareos, dolor de cabeza o sarpullido; pueden producirse convulsiones y presión arterial elevada con dosis altas o en pacientes con insuficiencia renal.
Las reacciones adversas del nebivolol suelen ser leves y ocurren con menos frecuencia que con los betabloqueantes tradicionales (como el atenolol y el metoprolol).
Su vasodilatación, que potencia el óxido nítrico (NO), puede reducir algunos efectos secundarios típicos de los betabloqueantes (como la disfunción eréctil).
Sin embargo, la disfunción hepática, la bradicardia y la hipotensión aún requieren vigilancia, especialmente en poblaciones especiales.
* Liu X, Ding R, Zhang A. Pharmacological interventions to prevent cardiotoxicity in patients undergoing anthracycline-based chemotherapy: a network meta-analysis. Front Cardiovasc Med. 2025 Sep 3;12:1612060. doi: 10.3389/fcvm.2025.1612060. PMID: 40970189; PMCID: PMC12442320.
