Inhibidores de SGLT2 como una nueva estrategia contra la miocardiopatía inducida por quimioterapia
Investigadores de EEUU realizaron un estudio cuyo propósito fue analizar el rol de los inhibidores de SGLT2 como una nueva estrategia terapéutica contra la miocardiopatía inducida por quimioterapia antineoplásica con antraciclinas, y publicaron sus observaciones en la edición del 22 de septiembre de 2025 de Frontiers in Cardiovascular Medicine*.
Sus hallazgos serán hoy comentados en la NOTICIA DEL DÍA,
IntroducIendo el tema los autores expusieron su punto de vista en relación a que las antraciclinas son una clase de agentes quimioterapéuticos ampliamente utilizados para tratar diversos tipos de cáncer, incluyendo neoplasias hematológicas y tumores sólidos.
Estos fármacos han demostrado ser altamente eficaces debido a su capacidad para interferir con la replicación y transcripción del ADN, lo que los hace particularmente útiles contra las células cancerosas de rápida proliferación.
Sin embargo, a pesar de su eficacia, las antraciclinas se han asociado con cardiotoxicidad dependiente de la dosis, que puede provocar complicaciones a largo plazo como insuficiencia cardíaca congestiva.
El desafío clínico radica en equilibrar sus potentes efectos anticancerígenos con el riesgo de resultados cardiovasculares adversos.
Se cree que la cardiotoxicidad de las antraciclinas surge de múltiples mecanismos, incluyendo la inhibición de las enzimas topoisomerasa II, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial.
Si bien estos fármacos actúan sobre la topoisomerasa II α (TOP2A) en las células tumorales, también afectan a la topoisomerasa IIβ (TOP2B) en el tejido cardíaco, lo que provoca daño al ADN y deterioro de la función celular.
Además, se ha demostrado que las antraciclinas promueven la formación de especies reactivas de oxígeno, lo que posteriormente contribuye al daño oxidativo y a la apoptosis de los cardiomiocitos.
Estos efectos pueden provocar complicaciones cardíacas tanto agudas como crónicas.
A pesar de sus limitaciones, las antraciclinas siguen siendo una piedra angular del tratamiento del cáncer debido a su actividad de amplio espectro contra varios tipos de cáncer.
Sin embargo, el desafío en el futuro es refinar las estrategias de tratamiento que maximicen el beneficio terapéutico y minimicen la toxicidad a largo plazo.
Dado el desafío persistente de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, una cantidad considerable de investigaciones se ha centrado en identificar estrategias profilácticas efectivas para salvaguardar la salud cardiovascular en pacientes con cáncer.
El dexrazoxano es un agente aprobado por la FDA que se utiliza para la cardioprotección en pacientes de alto riesgo que reciben antraciclinas, pero la atención reciente se ha desplazado hacia los medicamentos para la insuficiencia cardíaca, como los inhibidores de la ECA, los β-bloqueantes y los inhibidores de SGLT2, como alternativas o complementos prometedores.
Históricamente, ciertos agentes farmacológicos han demostrado ser promisorios en este sentido.
Entre estos agentes farmacológicos se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los β-bloqueantes.
Los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes juntos forman la columna vertebral del tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica, ya que se ha demostrado que ambas clases de fármacos reducen la morbilidad y la mortalidad.
Los betabloqueantes funcionan bloqueando los receptores β-adrenérgicos, reduciendo los efectos de las hormonas asociadas a la adrenalina en el corazón.
Los inhibidores de la ECA ayudan a controlar la insuficiencia cardíaca y la hipertensión al bloquear la conversión de angiotensina I a angiotensina II, un vasoconstrictor.
En pacientes sometidos a quimioterapia, se han estudiado los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes por su capacidad para reducir la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), un determinante clínico crítico en el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca.
Ensayos controlados aleatorios como el de Prevención de la Disfunción Cardíaca Durante la Terapia Adyuvante del Cáncer de Mama (PRADA, por sus siglas en inglés de Prevention of Cardiac Dysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy) y el de Prevención de la Disfunción Ventricular Izquierda con Enalapril y Cavedilol en Pacientes Sometidos a Quimioterapia Intensiva para el Tratamiento de Hemopatías Malignas (OVERCOME) han demostrado que estos medicamentos pueden reducir significativamente la incidencia de eventos de insuficiencia cardíaca y la disminución de la FEVI en comparación con placebo.
Los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes constituyen un componente esencial del tratamiento médico dirigido por las guías (GDMT por sus siglas en inglés de guideline-directed medical therapy), la estrategia terapéutica de primera línea para el manejo de la insuficiencia cardíaca.
Este régimen ha demostrado una sólida eficacia en la atenuación de la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia al preservar la función sistólica del ventrículo izquierdo.
A pesar de su designación como el estándar terapéutico de referencia, persisten las dudas sobre su utilidad en la prevención primaria de la insuficiencia cardíaca, ya que su función se ha centrado principalmente en el tratamiento de la cardiopatía establecida.
Es en este contexto que han surgido los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), que han demostrado efectos cardioprotectores comparables, ofreciendo una alternativa prometedora o una estrategia complementaria en el contexto de la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia.
Los inhibidores de SGLT2 se utilizan principalmente en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
Su mecanismo de acción implica la inhibición de SGLT2 en los túbulos renales proximales, disminuyendo así la reabsorción renal de glucosa y mejorando su excreción urinaria, lo que en última instancia conduce a un mejor control glucémico.
Más allá de sus efectos reductores de glucosa, los inhibidores de SGLT2 han demostrado recientemente beneficios cardiovasculares y renales significativos.
Se ha demostrado que reducen las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, la mortalidad cardiovascular y la progresión de la enfermedad renal.
Los ensayos clínicos, incluido el ensayo EMPA-REG OUTCOME (EMPA-REG OUTCOME), el estudio de evaluación cardiovascular de canagliflozina (CANVAS) y el efecto de la dapagliflozina en eventos cardiovasculares: trombólisis en el infarto de miocardio 58 (DECLARE-TIMI 58), han demostrado que estos agentes proporcionan protección cardiovascular en poblaciones diabéticas y no diabéticas, con particular beneficio en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Los mecanismos cardioprotectores de los inhibidores de SGLT2 son diversos, incluyendo la reducción de la presión arterial, la natriuresis y la disminución del estrés oxidativo.
En modelos de miocardiopatía inducida por antraciclinas, también se ha demostrado que mitigan la inflamación y mejoran el metabolismo miocárdico.
Si bien las tres clases comparten el objetivo común de preservar la función cardíaca, los inhibidores de SGLT2 abordan de forma única la energía mitocondrial y la inflamación sistémica, mientras que los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes actúan principalmente a través de vías hemodinámicas y neurohormonales.
Esta divergencia en los objetivos mecanísticos podría explicar los efectos cardioprotectores más amplios observados con los inhibidores de SGLT2 tanto en modelos preclínicos como clínicos, en particular en pacientes sin insuficiencia cardíaca establecida.
A pesar de la prometedora evidencia, persiste una grave escasez de ensayos comparativos directos que comparen directamente los inhibidores de SGLT2 con los agentes cardioprotectores estándar en pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas.
Las guías actuales de cardiooncología ofrecen una orientación limitada para pacientes sin insuficiencia cardíaca manifiesta ni diabetes, lo que deja a los médicos con pocas opciones basadas en la evidencia para proteger la salud cardiovascular en esta población única.
Al abordar estas deficiencias, esta síntesis destaca la necesidad urgente de una evaluación rigurosa de los inhibidores de SGLT2 como una nueva estrategia preventiva en pacientes no diabéticos con cáncer expuestos a antraciclinas.
El objetivo de este estudio fue determinar si los inhibidores de SGLT2 pueden proporcionar una protección cardiovascular superior o complementaria en comparación con los inhibidores de la ECA y los β-bloqueantes para prevenir la miocardiopatía en pacientes que inician quimioterapia con antraciclinas mediante la evaluación de los efectos de los inhibidores de SGLT2 en la incidencia de IC y los cambios en la FEVI en esta población de alto riesgo.
Hasta la fecha, ningún ensayo clínico comparativo ha comparado los inhibidores de SGLT2 con los agentes cardioprotectores estándar en pacientes sometidos a quimioterapia basada en antraciclinas.
Además, las guías existentes ofrecen una orientación limitada para pacientes cardiooncológicos sin insuficiencia cardíaca manifiesta ni diabetes.
Esta revisión sistemática abordó una importante brecha de evidencia sintetizando el panorama preclínico y clínico actual y evaluando el posible papel de los inhibidores de SGLT2 en poblaciones oncológicas no diabéticas expuestas a antraciclinas.
A medida que mejora la supervivencia de los pacientes con cáncer, la identificación oportuna de nuevas estrategias preventivas es esencial para mitigar la morbilidad cardiovascular a largo plazo.
Sintetizando sobre lo dicho, las antraciclinas son componentes esenciales de los regímenes quimioterapéuticos para un amplio espectro de neoplasias malignas; sin embargo, su utilidad se ve limitada por la cardiotoxicidad acumulativa, dependiente de la dosis, que a menudo culmina en miocardiopatía no isquémica e insuficiencia cardíaca.
La patogénesis implica estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y daño al ADN mediado por la topoisomerasa IIβ en los cardiomiocitos.
Si bien los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II) han demostrado efectos cardioprotectores moderados, la eficacia de las terapias más nuevas para la insuficiencia cardíaca sigue siendo poco explorada.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), avalados como terapia de clase I para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) según las guías de 2022 de la AHA/ACC/HFSA, han mostrado sólidos efectos cardioprotectores en grandes ensayos de resultados cardiovasculares.
Sin embargo, su potencial para prevenir o atenuar la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas no se ha evaluado sistemáticamente.
Este estudio tuvo como objetivo evaluar la evidencia preclínica y clínica que respalda su uso en poblaciones expuestas a antraciclinas.
Se realizó una revisión sistemática según las directrices PRISMA 2020.
Se realizaron búsquedas exhaustivas en las principales bases de datos médicas y registros de ensayos clínicos hasta marzo de 2025.
Los estudios elegibles investigaron inhibidores de SGLT2, betabloqueantes o IECA en pacientes adultos que recibían quimioterapia basada en antraciclinas o en modelos animales que replicaban esta exposición.
Los resultados principales incluyeron cambios en la FEVI, el GLS (por sus siglas en inglés de global longitudinal strain) y la incidencia de insuficiencia cardíaca.
Se excluyeron los estudios que incluían insuficiencia cardíaca preexistente o cardiotoxicidad no relacionada con antraciclinas.
Los estudios preclínicos ( n = 4) demostraron consistentemente que los inhibidores de SGLT2 mitigaron la lesión de cardiomiocitos, la fibrosis y el estrés oxidativo, preservando la función cardíaca en modelos expuestos a antraciclinas.
En un estudio, la FEVI fue significativamente mayor en animales tratados con inhibidores de SGLT2 (61,3% ± 11%) frente a los controles (49,2% ± 8%, p = 0,007).
Estudios adicionales corroboraron la reducción del daño histopatológico y la mejora del rendimiento miocárdico.
Hasta la fecha, ningún ensayo clínico ha evaluado específicamente los inhibidores de SGLT2 en poblaciones oncológicas.
Sin embargo, los principales ensayos cardiovasculares (p. ej., EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58) han demostrado reducciones sustanciales en los eventos de insuficiencia cardíaca entre cohortes sin cáncer.
Por el contrario, los inhibidores de la ECA y los β-bloqueantes han mostrado una eficacia variable durante la quimioterapia, con hallazgos inconsistentes entre los estudios.
Poniendo en debate la advertencia sobre la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas los autores indicaron que representa un obstáculo importante en el tratamiento oncológico, ya que puede comprometer la salud cardiovascular a largo plazo de los supervivientes de cáncer.
A pesar de décadas de investigación, aún no se ha dilucidado por completo la identificación de una estrategia profiláctica eficaz.
Esta revisión sistemática de estudios preclínicos y clínicos destacó tres clases farmacológicas: inhibidores de SGLT2, inhibidores de la ECA y betabloqueantes, como precursores en cardioprotección.
Sin embargo, la consistencia de la evidencia, la justificación mecanicista y el potencial de aplicación varían entre estos agentes.
Los inhibidores de SGLT2 han demostrado consistentemente una eficacia cardioprotectora en estudios preclínicos y clínicos.
Los modelos de miocardiopatía inducida por doxorrubicina en roedores muestran una FEVI preservada o mejorada, fibrosis miocárdica atenuada y reducción del daño oxidativo.
Ensayos clínicos a gran escala como CANVAS y DAPA-HF sugieren reducciones significativas en eventos cardiovasculares y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, incluso en poblaciones no diabéticas.
En comparación, los inhibidores de la ECA y los β-bloqueantes han mostrado beneficios de modestos a moderados en la preservación de la función cardíaca durante el tratamiento con antraciclinas.
Enalapril y carvedilol, en particular, se han asociado con reducciones en la disminución de la FEVI que van del 5% al 10%, así como con la mitigación de los cambios cardíacos estructurales en las imágenes.
Sin embargo, los datos de ensayos aleatorizados para estos agentes muestran variabilidad en los criterios de valoración; algunos estudios informan mejoras significativas en los niveles de FEVI y NT-proBNP, mientras que otros muestran diferencias intergrupales no significativas o beneficios limitados a marcadores indirectos en lugar de eventos clínicos.
La inconsistencia en la significación estadística y el tamaño del efecto entre los ensayos puede reflejar diferencias en la dosis, el momento y la selección de pacientes.
La eficacia preclínica de los inhibidores de SGLT2, caracterizada por una FEVI preservada y una reducción del daño oxidativo e inflamatorio, parece ser más robusta que los efectos variables observados con los inhibidores de la ECA y los β-bloqueantes.
Los inhibidores de SGLT2 pueden abordar las deficiencias mecanísticas inducidas por los efectos farmacológicos de las antraciclinas, en particular en la inflamación y la energía miocárdica, que no se abordan por completo con los métodos de tratamiento actuales.
Mientras que los inhibidores de la ECA y los β-bloqueantes actúan principalmente a través de vías neurohormonales, reduciendo la poscarga y la activación simpática, los inhibidores de SGLT2 ejercen efectos más amplios, como la atenuación de la disfunción mitocondrial, la supresión de las citocinas proinflamatorias y la mejora del metabolismo y la energía miocárdica.
Estos mecanismos pueden contrarrestar mejor la lesión cardíaca multifactorial inducida por las antraciclinas, que incluye estrés oxidativo, daño mitocondrial y alteraciones metabólicas.
Sin embargo, a pesar de su promesa, siguen existiendo lagunas importantes, en particular la falta de datos clínicos a largo plazo en pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas.
El momento, la duración y la dosificación óptimos de los inhibidores de SGLT2 en este entorno aún deben establecerse con claridad.
Además, la evidencia es limitada con respecto a su eficacia en subgrupos específicos de alto riesgo, como aquellos con enfermedad cardiovascular preexistente o FEVI basal gravemente reducida.
En particular, un estudio de cohorte basado en la población de adultos mayores con diabetes sometidos a terapia con antraciclinas informó cero hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca entre los tratados con inhibidores de SGLT2, en comparación con una tasa de 2,1 por 100 personas-año en el grupo sin tratamiento, aunque los diagnósticos de insuficiencia cardíaca incidentes no alcanzaron la significación estadística [Abdel-Qadir et al..
Los ensayos futuros centrados en estas variables son esenciales para definir el papel de los inhibidores de SGLT2 en este contexto.
El enalapril y el carvedilol previnieron eficazmente la disminución de la fracción de eyección; el enalapril mostró una prevención completa de la reducción significativa de la FEVI, mientras que la dapagliflozina demostró una prometedora preservación cardíaca en modelos preclínicos.
Los tres agentes también redujeron la incidencia de insuficiencia cardíaca; la dapagliflozina redujo notablemente las tasas de IC y la mortalidad general en comparación con los controles.
Los beneficios de supervivencia observados, que van desde una mejor supervivencia sin cardiotoxicidad con carvedilol y lisinopril hasta reducciones de la mortalidad con enalapril y dapagliflozina, respaldan el valor clínico de incorporar estas terapias para la cardioprotección.
Estos resultados refuerzan el papel potencial de estas clases de fármacos en la mitigación de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas y la mejora de los resultados cardíacos a largo plazo en pacientes con cáncer.
Los estudios que examinan el posible uso de inhibidores de SGLT2 en las circunstancias clínicas mencionadas podrían atribuirse a su perfil mecanístico distintivo, que incluye reducción del estrés oxidativo, actividad antiinflamatoria, natriuresis y mejora de la energía miocárdica.
Estas acciones podrían abordar las consecuencias fisiopatológicas de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, que no se abordan adecuadamente con inhibidores de la ECA y betabloqueantes.
Si bien los inhibidores de la ECA y betabloqueantes actúan principalmente a través del SRAA y la inhibición simpática, los inhibidores de SGLT2 podrían ofrecer un efecto cardioprotector más integral.
Dado su efecto profiláctico, los inhibidores de SGLT2 pueden utilizarse para prevenir la miocardiopatía en poblaciones de alto riesgo —como pacientes con FEVI basal reducida o niveles elevados de NT-proBNP— que reciben tratamiento con antraciclinas.
El inicio temprano podría permitir la detección de disfunción subclínica, lo que permitiría una intervención oportuna, lo que se traduciría en mejores resultados cardíacos y minimizaría las secuelas cardíacas a largo plazo en pacientes sometidos a tratamiento con antraciclinas.
Si bien los inhibidores de SGLT2 han demostrado sólidos efectos cardioprotectores en entornos preclínicos y cardiovasculares, es necesario abordar varias consideraciones antes de su implementación generalizada en la atención oncológica.
En primer lugar, la seguridad a largo plazo de estos agentes en pacientes que reciben quimioterapia aún no se comprende del todo, en particular dados los riesgos de inmunosupresión, insuficiencia renal o depleción de volumen.
En segundo lugar, el posible impacto de los inhibidores de SGLT2 en la biología tumoral o la respuesta al tratamiento no se ha evaluado sistemáticamente.
Sigue sin estar claro si estos agentes podrían interferir con la eficacia de la quimioterapia, alterar el metabolismo tumoral o influir en el riesgo de recurrencia.
En tercer lugar, deben examinarse cuidadosamente las posibles interacciones farmacológicas con quimioterapéuticos comunes, fármacos dirigidos o medicamentos de apoyo.
Por ejemplo, la coadministración con agentes nefrotóxicos o diuréticos puede aumentar el riesgo de alteraciones renales o electrolíticas.
Finalmente, la adherencia terapéutica plantea un desafío crítico en las poblaciones oncológicas, donde la polifarmacia, la fatiga y los efectos secundarios relacionados con el tratamiento pueden afectar el uso constante.
Por lo tanto, los futuros ensayos clínicos deberían incorporar no solo criterios de valoración de eficacia y seguridad, sino también medidas de viabilidad en la práctica clínica, como la adherencia terapéutica, la calidad de vida y la carga total del tratamiento.
Los autores también abordaron realizar recomendaciones.
Las investigaciones futuras deberían priorizar ensayos prospectivos bien diseñados que comparen directamente estos agentes terapéuticos.
Los principales diseños de estudio propuestos incluyen:
(1) Un ensayo controlado aleatorio que compara inhibidores de la ECA y β-bloqueantes con inhibidores de SGLT2 y placebo en pacientes con cáncer sin insuficiencia cardíaca preexistente que reciben terapia con antraciclinas, con criterios de valoración que incluyen disminución de la FEVI, cambio de GLS y niveles de NT-proBNP.
(2) Un ensayo de terapia combinada que evalúa si los regímenes duales (inhibidores de la ECA + β-bloqueantes) o triples (inhibidores de la ECA + β-bloqueantes + inhibidores de SGLT2) ofrecen un beneficio sinérgico en comparación con la monoterapia con inhibidores de SGLT2.
(3) Un ensayo de estrategia adaptada al riesgo, que incluye pacientes en función de los umbrales de NT-proBNP, FEVI o GLS, para determinar la eficacia de la intervención profiláctica temprana con inhibidores de SGLT2 en subgrupos de alto riesgo sometidos a terapia con antraciclinas.
A pesar de la amplitud de la evidencia revisada, cabe señalar varias limitaciones.
Muchos ensayos clínicos y estudios observacionales tuvieron una potencia estadística insuficiente debido al pequeño tamaño de las muestras, lo que dificultó la detección de resultados a largo plazo o poco frecuentes, como la insuficiencia cardíaca de inicio tardío.
Los seguimientos cortos pueden subestimar aún más la incidencia real de cardiotoxicidad tardía, un riesgo conocido del tratamiento con antraciclinas.
La considerable heterogeneidad en el diseño de los estudios, incluyendo diferencias en las poblaciones de pacientes, los protocolos de quimioterapia y las medidas de resultado, dificulta las comparaciones directas.
La inconsistencia en las definiciones de cardiotoxicidad, el uso variable de biomarcadores cardíacos y la aplicación limitada de técnicas de imagen modernas, como la resonancia magnética cardíaca o la GLS, reducen la generalización de los resultados.
Además, gran parte de los datos mecanísticos sobre los inhibidores de SGLT2 provienen de modelos preclínicos en roedores que no captan plenamente la complejidad de los pacientes oncológicos humanos, quienes a menudo presentan comorbilidades como diabetes o enfermedades cardiovasculares preexistentes.
Pocos estudios estratificaron los resultados según factores clínicos importantes, como el riesgo cardiovascular inicial, el estado de diabetes o el sexo, lo que limita aún más la aplicabilidad de los hallazgos a diversos subgrupos de pacientes.
Por último, la ausencia de comparaciones directas entre los inhibidores de SGLT2 y agentes establecidos como los inhibidores de la ECA y los β-bloqueantes subraya la necesidad de realizar ensayos más amplios y rigurosamente diseñados con puntos finales estandarizados y un seguimiento más prolongado para aclarar el papel de estas estrategias cardioprotectoras emergentes.
En conclusión, esta revisión evalúa el potencial papel cardioprotector de los inhibidores de SGLT2 para mitigar la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.
Los inhibidores de la ECA y los β-bloqueantes, bien establecidos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, siguen demostrando relevancia en este contexto, especialmente en pacientes con riesgo cardiovascular preexistente.
Sin embargo, la falta de estudios comparativos directos limita la capacidad de determinar una estrategia clínica óptima.
Las investigaciones futuras deben priorizar los estudios aleatorizados que evalúen estos agentes en paralelo y en combinación, utilizando regímenes estandarizados de antraciclinas y criterios de valoración cardíacos unificados.
A medida que mejora la supervivencia al cáncer, la prevención de las complicaciones cardíacas a largo plazo se vuelve cada vez más vital.
Cerrar estas brechas de evidencia será esencial para guiar el tratamiento, definir las guías de cardiooncología y salvaguardar la salud cardiovascular de los supervivientes de cáncer.
* Rivera RJ, Muaref F, Paika S, Ruyyashi A, Gondi CS. From bench to bedside: investigating SGLT2 inhibitors as a novel strategy against chemotherapy-induced cardiomyopathy. Front Cardiovasc Med. 2025 Sep 22;12:1647747. doi: 10.3389/fcvm.2025.1647747. PMID: 41059442; PMCID: PMC12498300.
