Lipoproteína(a) y fibrilación auricular
Investigadores polacos realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis de la literatura previamente publicada con el propósito de analizar la relación entre los niveles de lipoproteía(a) circulante y la prevalencia de fibrilación auricular, y publicaron sus observaciones y conclusiones en la edición del 1º de noviembre de 2025 del Journal of Clinical Medicine*.
Este será el tema de hoy de la NOTICIA DEL DÍA.
En la introducción al desarrollo principal los autores indicaron que la fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca sostenida más común y un problema de salud pública creciente a nivel mundial.
Su prevalencia sigue aumentando, principalmente debido al envejecimiento de la población y al incremento de personas que viven más tiempo con enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca.
La FA es mucho más que un simple problema del ritmo cardíaco; aumenta considerablemente las probabilidades de sufrir complicaciones, como accidente cerebrovascular isquémico, insuficiencia cardíaca, deterioro cognitivo y muerte prematura, lo que supone una mayor carga para los sistemas de salud, con enormes costos y un impacto significativo en la vida diaria de los pacientes.
Los factores de riesgo clásicos, como la edad avanzada, la hipertensión, la diabetes, la obesidad y la cardiopatía estructural, explican una parte importante de esta carga; sin embargo, una cantidad considerable de riesgo permanece sin explicación.
Estos hallazgos han intensificado los esfuerzos para descubrir nuevos biomarcadores que mejoren la predicción del riesgo y aclaren los mecanismos de la arritmogénesis auricular.
Entre los diversos biomarcadores lipídicos en investigación, la lipoproteína(a) (Lp(a)) ha atraído creciente atención y se ha consolidado como un candidato prometedor.
La Lp(a) es una lipoproteína determinada genéticamente, compuesta por una partícula similar a la LDL unida covalentemente a la apolipoproteína(a).
Los niveles elevados de Lp(a) circulante son determinantes causales e independientes de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (principalmente infarto de miocardio y estenosis aórtica calcificada).
Su patogenicidad refleja una combinación de acciones proaterogénicas y protrombóticas, que incluyen la deposición de colesterol en la pared arterial, la alteración de la fibrinólisis y la amplificación de la inflamación vascular.
Si bien la relación entre la Lp(a) y la fibrilación auricular (FA) es biológicamente plausible, aún no se ha caracterizado completamente.
Las características proinflamatorias y prooxidantes de la Lp(a), que incluyen el transporte de fosfolípidos oxidados y el reclutamiento de células inflamatorias, pueden promover la fibrosis auricular y la remodelación estructural, creando un sustrato para el inicio y el mantenimiento de la fibrilación auricular (FA).
La fuerte asociación de la Lp(a) con la estenosis de la válvula aórtica también es relevante, ya que la valvulopatía es un factor de riesgo reconocido para la arritmia; por lo tanto, los efectos indirectos sobre la estructura cardíaca podrían contribuir al riesgo.
Los hallazgos epidemiológicos siguen siendo contradictorios.
Varios estudios de cohortes y de casos y controles de gran tamaño indican que concentraciones elevadas de Lp(a) se asocian con la aparición de fibrilación auricular (FA), mientras que otros no encuentran ninguna relación o incluso sugieren una asociación inversa, donde niveles más bajos de Lp(a) se vinculan con un mayor riesgo de FA.
Estas discrepancias probablemente reflejan diferencias en el diseño del estudio, las características de la población, el tamaño de la muestra, las técnicas de análisis y el ajuste por factores de confusión.
La fibrilación auricular (FA) ha sido reconocida recientemente como una manifestación clínica de la miocardiopatía auricular, un trastorno estructural y funcional del miocardio auricular que facilita la arritmogénesis y la trombogénesis.
Este marco conceptual subraya la importancia de la inflamación, la fibrosis y la remodelación auricular como mecanismos principales que contribuyen a la FA.
Si bien la lipoproteína (Lp(a)) aún no se ha relacionado con la etiología de la miocardiopatía auricular, sus características proinflamatorias y profibróticas podrían influir en estos mecanismos patogénicos.
Por consiguiente, investigar la correlación entre la Lp(a) y la FA podría aportar información novedosa sobre el aspecto inflamatorio de la miocardiopatía auricular.
Aunque el papel de la Lp(a) en las enfermedades cardiovasculares está bien establecido, su contribución a la fibrilación auricular sigue siendo incierta, lo que convierte la elucidación de esta asociación en un asunto de considerable importancia científica y clínica.
Por lo tanto, realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis que compararon las concentraciones circulantes de Lp(a) en individuos con fibrilación auricular frente a controles que no la presentaban, con dos objetivos:
proporcionar una estimación combinada más precisa de la asociación y
explorar las fuentes de heterogeneidad que puedan orientar futuras investigaciones.
Resumiendo lo dicho, entre los antecedentes y objetivos de esta investigación vale subrayar que la fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardíaca prolongada más frecuente y representa una importante carga para la salud mundial.
Si bien su relación con la FA aún se desconoce, la lipoproteína(a) (Lp(a)), una lipoproteína determinada genéticamente con características proinflamatorias y proaterogénicas, se ha vinculado a enfermedades cardiovasculares.
El objetivo de este estudio fue entonces medir y evaluar la relación entre los niveles circulantes de Lp(a) y la FA.
De acuerdo con las directrices PRISMA 2020, se realizó una revisión sistemática y un metaanálisis utilizando un protocolo preinscrito en PROSPERO (CRD420251153244).
Se realizaron búsquedas exhaustivas en PubMed/MEDLINE, Embase, Web of Science, Scopus, la Biblioteca Cochrane y Google Scholar hasta septiembre de 2025 para identificar estudios observacionales que compararan los niveles circulantes de Lp(a) en adultos con y sin FA.
Las concentraciones circulantes de Lp(a) fueron significativamente mayores en pacientes con fibrilación auricular (FA) que en los controles en 10 estudios (diferencia de medias agrupada = 2,81; IC del 95%: 1,58-4,05; p < 0,0001).
En el análisis de subgrupos por región geográfica, los estudios realizados en Asia y los de Europa/EE. UU. mostraron un efecto estadísticamente significativo.
A pesar de la extrema heterogeneidad (I² = 99%), los análisis de sensibilidad verificaron que el efecto general era estable.
Al proponer la discusión de los comentarios realizados los investigadores polacos destacaron que
su análisis combinado reveló una asociación estadísticamente significativa entre Lp(a) y FA; sin embargo, la certeza de la evidencia se calificó como muy baja según la metodología GRADE.
Lejos de restar importancia a este hallazgo, esto subrayó la urgente necesidad de fortalecer la base de evidencia mediante estudios prospectivos amplios y bien diseñados, así como investigaciones mecanísticas.
Impulsar esta agenda de investigación es fundamental para esclarecer la causalidad, perfeccionar la predicción del riesgo y, en última instancia, fundamentar estrategias terapéuticas y de prevención específicas.
Todos los estudios incluidos fueron observacionales, y la certeza general se vio disminuida debido a la heterogeneidad significativa, la presencia de factores de confusión residuales, la naturaleza indirecta de las poblaciones y los biomarcadores evaluados, y la imprecisión de ciertas estimaciones del efecto.
Es fundamental reconocer que los estudios individuales arrojaron resultados inconsistentes con respecto a la dirección de la asociación entre Lp(a) y FA.
Por ejemplo, un estudio encontró que niveles más bajos de Lp(a) se asociaban con un mayor riesgo de FA, mientras que la mayoría de los demás estudios hallaron una asociación positiva.
Estas diferencias probablemente explican la heterogeneidad significativa observada (I² = 99%) y subrayaron la necesidad de ser cautelosos al interpretar los resultados y la urgencia de realizar investigaciones más estandarizadas.
Reconocer una certeza de la evidencia muy baja aumenta significativamente la credibilidad del estudio polaco al resaltar la necesidad de cautela en la interpretación.
También señaló importantes lagunas en la investigación y enfatizó la necesidad de realizar estudios prospectivos amplios y de alta calidad con una evaluación estandarizada de biomarcadores y un control estricto de los factores de confusión.
Estos estudios son necesarios para validar y mejorar los hallazgos, aumentando así la fiabilidad de la estratificación de riesgo basada en biomarcadores en la fibrilación auricular.
Los resultados aquí presentados ampliaron los metaanálisis previos sobre este tema.
Así, Yang et al. no observaron una correlación significativa entre la Lp(a) y la fibrilación auricular; sin embargo, su análisis se basó en un número limitado de estudios con diseños mixtos observacionales y de aleatorización mendeliana, y no incluyó análisis de subgrupos ni de sensibilidad.
En contraste, Singh et al. identificaron una modesta asociación genética positiva en datos de aleatorización mendeliana, principalmente en poblaciones europeas.
El análisis polaco actual, que combinó diez estudios observacionales de diferentes grupos, complementó estos hallazgos genéticos al proporcionar una estimación empírica de las diferencias en los niveles circulantes de Lp(a) entre personas con fibrilación auricular y aquellas sin ella, respaldada por sólidos análisis de sensibilidad y metarregresión.
Estos hallazgos indicaron que tanto la evidencia genética como la fenotípica sugirieron una conexión entre la Lp(a) y la fibrilación auricular; sin embargo, la relación fue heterogénea y probablemente se vio afectada por la etnia, la comorbilidad y las técnicas de medición.
La Lp(a) es una lipoproteína distintiva con propiedades proaterogénicas, protrombóticas y proinflamatorias.
La elevación de la Lp(a) circulante se ha reconocido como un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular.
Si bien se describe a menudo como una partícula similar a la LDL, el riesgo atribuible a niveles elevados de Lp(a) es independiente del asociado al LDL-C, lo que implica vías patogénicas divergentes.
Desde el punto de vista mecanístico, la Lp(a) desencadena la inflamación mediada por monocitos a través de su carga de OxPL («fosfolípidos oxidados» (Oxidized Phospholipids), iniciando el reclutamiento de leucocitos.
Paralelamente, la Lp(a) unida a OxPL altera directamente la estabilidad endotelial, reduciendo la biodisponibilidad del óxido nítrico y aumentando las ROS (Especies Reactivas de Oxígeno)’, lo que perpetúa la inflamación vascular.
Los modelos contemporáneos de fibrilación auricular (FA) destacan la estrecha relación entre la inflamación y la remodelación auricular, tanto eléctrica como estructural.
Los mediadores inflamatorios modulan la función de los canales iónicos y la homeostasis del calcio, alteran la duración del potencial de acción y perturban el manejo intracelular del calcio; estos mediadores facilitan la actividad ectópica y los circuitos de reentrada, fundamentales para el inicio y la persistencia de la FA.
Al mismo tiempo, la señalización inflamatoria activa los fibroblastos, acelera la deposición de colágeno y la fibrosis auricular, y promueve la apoptosis de los cardiomiocitos, remodelando así la arquitectura auricular.
En conjunto, el eje inflamatorio constituye un vínculo biológico coherente entre la elevación de la Lp(a) circulante, como señal proinflamatoria, y el desarrollo y la progresión de la FA.
Además, la Lp(a) se ha asociado con una mayor propensión trombótica en pacientes con fibrilación auricular (FA).
Una característica estructural clave, la apolipoproteína(a), comparte homología con el plasminógeno, pero ejerce efectos biológicos diferentes; al interferir con el activador tisular del plasminógeno, la apo(a) puede reducir la conversión de plasminógeno en plasmina, atenuando así la fibrinólisis y favoreciendo la persistencia del trombo.
La Lp(a) también puede potenciar la coagulación al aumentar la reactividad plaquetaria, incrementar la expresión del factor tisular e inhibir la vía del factor tisular, lo que en conjunto fomenta un entorno hipercoagulable que coexiste con la inflamación sistémica y la fibrosis auricular, características vinculadas a resultados adversos en la FA.
Clínicamente, se ha correlacionado un aumento de los niveles de Lp(a) con la progresión de la fibrosis auricular y con alteraciones en la estructura y la electrofisiología auriculares, lo que podría agravar el riesgo de formación de trombos intracardíacos.
En términos generales, la acumulación de datos observacionales sugiere que la fibrilación auricular (FA) se acompaña de un estado protrombótico caracterizado por múltiples anomalías hematológicas, incluyendo niveles elevados de Lp(a).
En consonancia con esto, Igarashi et al. informaron una asociación entre trombos en la aurícula izquierda en pacientes ancianos con FA crónica y niveles elevados de Lp(a), si bien en una cohorte pequeña.
Dados los efectos antifibrinolíticos y procoagulantes combinados de la Lp(a) en la FA, la modulación terapéutica de la Lp(a) podría tener relevancia clínica.
Sin embargo, actualmente no existen suficientes ensayos clínicos sólidos ni metaanálisis que vinculen específicamente los niveles elevados de Lp(a) con un mayor riesgo de ictus en poblaciones con FA, lo que pone de manifiesto la necesidad de futuras investigaciones.
Evidencia reciente sugiere que el tejido adiposo epicárdico (TAE) que rodea las aurículas participa en la patogenia de la fibrilación auricular (FA), actuando mediante la secreción paracrina de mediadores proinflamatorios y profibróticos que impulsan la remodelación auricular.
Las características cuantitativas del TAE de la aurícula izquierda también se han asociado con los resultados tras la ablación por catéter.
Clínicamente, concentraciones elevadas de Lp(a) se correlacionan con una mayor inflamación del tejido adiposo pericoronario en angiografías coronarias por tomografía computarizada (ATC) seriadas en un estudio prospectivo a largo plazo.
En consonancia con estos hallazgos biológicos, la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 18F-FDG (PET/TC) demuestra una captación de glucosa en la pared arterial significativamente mayor en individuos con Lp(a) elevada, lo que indica un estado metabólico inflamatorio activado.
Estas observaciones plantean la hipótesis de que un eje similar de Lp(a)-inflamación podría operar en el tejido adiposo epicárdico periatrial, amplificando la remodelación fibroinflamatoria de la aurícula izquierda.
Esto justifica la realización de estudios integrados que combinen la cuantificación de Lp(a) con la fenotipificación del tejido adiposo epicárdico periatrial (p. ej., volumen, atenuación/radiómica) y los resultados de la fibrilación auricular.
Considerando estos resultados, los autores sugirieron la realización de estudios prospectivos a gran escala en poblaciones multiétnicas, genéticamente diversas y de distintas regiones geográficas, con una evaluación estandarizada de Lp(a).
Paralelamente, las investigaciones traslacionales deberían esclarecer los mecanismos por los cuales este biomarcador, determinado genéticamente e independiente de la dieta, contribuye a la fibrosis y la remodelación auricular.
Otra cuestión es si las estrategias para reducir la Lp(a) pueden influir en el desarrollo de la fibrilación auricular e inhibir su progresión.
Dichas estrategias podrían ofrecer un doble beneficio a los pacientes con riesgo de padecer trastornos cardiovasculares.
Este metaanálisis presentó varias limitaciones que exigen cautela, según la propia opinión de los autores.
La heterogeneidad entre los estudios fue extrema (I² ≈ 99%), lo que reflejó diferencias reales en el diseño, las características de los pacientes y la medición de biomarcadores; a pesar de las pruebas de sensibilidad y la metarregresión, gran parte de esta variabilidad permaneció sin resolver.
La mayoría de los informes incluidos fueron estudios observacionales (cohortes prospectivas o retrospectivas) y estudios de casos y controles/transversales hospitalarios, por lo que resultó difícil descartar la presencia de factores de confusión residuales, causalidad inversa y un ajuste desigual de covariables (comorbilidades, medicación).
La identificación de casos de fibrilación auricular también varió (confirmación por ECG, registros médicos o autoinforme), y rara vez se distinguieron los subtipos de FA, lo que limitó las conclusiones específicas por fenotipo.
La mayoría de los estudios incluidos definieron la FA basándose únicamente en su presencia, sin diferenciar entre las formas paroxística, persistente o permanente.
En consecuencia, no se pudo evaluar el impacto del subtipo de FA en los niveles de Ip(a), lo que podría haber contribuido a la heterogeneidad residual.
La evidencia disponible se centró principalmente en cohortes chinas, con solo un análisis extenso del Biobanco del Reino Unido y una cohorte femenina estadounidense, lo que limitó la generalización de los resultados a otras poblaciones.
No se observó uniformidad en los métodos de laboratorio para la lipoproteína(a), el HDL oxidado y marcadores relacionados.
Además, los estudios incluidos emplearon métodos de análisis heterogéneos y, a menudo, no especificados para la cuantificación de Lp(a).
La mayoría expresó las concentraciones como masa total (mg/dL) en lugar de número de partículas (nmol/L), lo que no tuvo en cuenta la heterogeneidad en el tamaño de las isoformas de apo(a).
Dado que los niveles de Lp(a) se correlacionaron inversamente con el número de repeticiones de kringle IV tipo 2, esto introdujo un sesgo potencial y pudo contribuir a la variabilidad entre estudios.
Los estudios futuros deberían aplicar métodos independientes de las isoformas y una presentación de informes estandarizada para garantizar la comparabilidad.
Algunos estudios utilizaron medianas o unidades no estándar que requerían conversión, lo que podría haber ocasionado errores de medición.
Múltiples conjuntos de datos se centraron en cohortes clínicas de alto riesgo (p. ej., cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca crónica, hipertensión), donde las afecciones subyacentes y los tratamientos pudieron enmascarar las asociaciones.
Finalmente, sintetizaron datos a nivel de estudio (no datos individuales de participantes), lo que impidió el ajuste armonizado, los análisis estratificados por sexo y la exploración de la relación dosis-respuesta o la no linealidad.
En conjunto, estos problemas sugirieron que las relaciones observadas entre la Lp(a) elevada, la disfunción de las lipoproteínas y la fibrilación auricular deben considerarse provisionales y confirmarse en grandes cohortes prospectivas multiétnicas mediante ensayos estandarizados y una fenotipificación rigurosa de la fibrilación auricular.
Como conclusiones este metaanálisis reveló una asociación estadísticamente significativa entre Lp(a) y FA; sin embargo, la certeza de la evidencia se evaluó como muy baja según la metodología GRADE.
Esto subrayó la urgente necesidad de realizar estudios prospectivos amplios, multiétnicos y geográficamente diversos que utilicen métodos estandarizados para la evaluación de Lp(a).
Aclarar esta asociación es fundamental para avanzar en la comprensión de los mecanismos, perfeccionar la predicción del riesgo y fundamentar el desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas específicas.
Palabras clave: lipoproteína(a) ; fibrilación auricular ; biomarcadores ; revisión sistemática ; metaanálisis ; riesgo cardiovascular ; inflamación
* Maj B, Pruc M, Czubak P, Romanska I, Momot K, Klos M, Krauz K, Mielnik A, Siudak Z, Kotfis K, Szarpak L. Lipoprotein(a) and Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2025 Nov 1;14(21):7770. doi: 10.3390/jcm14217770. PMID: 41227166; PMCID: PMC12608505.
