Relación entre hipoglucemia, resultados cardiovasculares y mortalidad
La liraglutida es el primer fármaco de la familia de los análogos GLP-1 (péptido similar al glucagon tipo 1 por sus siglas en inglés) que muestra beneficios cardiovasculares. Forma parte del nuevo arsenal de drogas que se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
El péptido es una hormona de 30 aminoácidos de la familia de las incretinas cuya función fisiológica es el estímulo de producción de insulina y disminución de la producción de glucagón que fundan su eficacia antidiabética.
La NOTICIA DEL DÍA hoy se ocupará de comentar un estudio post hoc del ensayo LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Results) que analizó la relación entre la hipoglucemia, los resultados cardiovasculares y la muerte y que fuera publicada en Diabetes Care de agosto de 2018*.
Antes de entrar a comentar el trabajo indicado, recordemos que en el ensayo LEADER, la liraglutida redujo significativamente los eventos CV y la mortalidad (en un 13%) y los episodios de hipoglucemia , en comparación con el placebo, cuando se agregó al estándar de atención en pacientes con diabetes tipo 2 y que tenían alto riesgo de eventos CV.
Los ensayos clínicos aleatorizados previos realizados con liraglutida habían demostrado reducciones clínicamente significativas en la hiperglucemia y el peso corporal, con una baja incidencia de hipoglucemia.
El efecto de liraglutida frente a placebo cuando se agrega a análogos basales de insulina con o sin metformina en sujetos con diabetes tipo 2 (ensayo LIRA-ADD2BASAL), mostró reducciones en HbA1c y del peso corporal en comparación con insulina sola basal; sin embargo, la hipoglucemia fue más frecuente con el tratamiento con liraglutida (aunque no se informó hipoglucemia grave).
Concordante con esta idea, en el ensayo DUAL II que comprueba la eficacia y seguridad de Insulin Degludec / Liraglutide vs Insulin Degludec en sujetos con diabetes tipo 2, cuando se agrega liraglutida a la insulina basal (con una disminución concomitante temprana de la dosis de insulina), se redujo la HbA1c sin aumento de la hipoglucemia en comparación con el suministro de la insulina basal sola (al final del ensayo la dosis de insulina fue la misma en ambos grupos de tratamiento).
Las tasas de hipoglucemia confirmada y severa en el ensayo LEADER se redujeron en los pacientes tratados con liraglutida, a pesar de los niveles más bajos de HbA1c, en comparación con los sujetos control tratados con placebo.
Por otro lado, estudios previos en personas con diabetes han demostrado una asociación de hipoglucemia con un mayor riesgo de eventos CV y mortalidad.
Mecánicamente, esto podría implicar cambios hemodinámicos y reducción de la perfusión miocárdica, inducción de arritmias o un estado protrombótico y liberación de marcadores inflamatorios, aunque la evidencia de un efecto causal de la hipoglucemia en los eventos CV y la mortalidad es limitada.
En este análisis post hoc que motiva este comentario, los autores examinaron las asociaciones entre la hipoglucemia y los resultados CV y la mortalidad.
Los 9,340 pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo de enfermedad CV fueron aleatorizados 1: 1 a liraglutida o placebo, ambos además del tratamiento estándar, y se les dio seguimiento durante 3.5-5 años.
El punto final primario fue el tiempo hasta el primer evento cardiovascular adverso importante (MACE) (1.302 primeros eventos registrados), y los puntos finales secundarios incluyeron la incidencia de hipoglucemia.
Se usó la regresión de Cox para analizar el tiempo hasta el primer MACE, la muerte CV, la muerte CV o la muerte por cualquier causa con hipoglucemia como factor o covariable dependiente del tiempo.
Un total de 267 pacientes experimentaron hipoglucemia grave (liraglutida n = 114, placebo n = 153, índice de frecuencia de 0,69, IC del 95%: 0,51 a 0,93).
Estos pacientes tenían una mayor duración de la diabetes, una mayor incidencia de insuficiencia cardíaca y enfermedad renal, y usaban insulina con mayor frecuencia al inicio que aquellos sin hipoglucemia grave.
En el análisis combinado (liraglutida y placebo), los pacientes con hipoglucemia severa tenían más probabilidades de sufrir MACE, muerte CV y muerte por todas las causas, con un riesgo más alto poco después de la hipoglucemia.
El impacto de la liraglutida sobre el riesgo de MACE fue similar en pacientes con y sin hipoglucemia grave (interacción P = 0,90).
Como conclusión, los pacientes que experimentaron hipoglucemia grave tenían un mayor riesgo de eventos CV y muerte, especialmente poco después del episodio de hipoglucemia. Si bien la causalidad sigue sin estar clara, la reducción de la hipoglucemia sigue siendo un objetivo importante en el tratamiento de la diabetes.
* Zinman B, Marso SP, Christiansen E, Calanna S, Rasmussen S, Buse JB; LEADER Publication Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Hypoglycemia, Cardiovascular Outcomes, and Death: The LEADER Experience. Diabetes Care. 2018 Aug;41(8):1783-1791. doi: 10.2337/dc17-2677. Epub 2018 Jun 14.
