Metotrexato como antiinflamatorio y aterosclerosis
En el NEJM del 21 de febrero fueron publicadas las conclusiones de una investigación en la que participaron cerca de 900 colaboradores lo que pone en evidencia las expectativas puestas por los promotores en las hipótesis planteadas en relación a la acción del metotrexato de baja dosis como antiinflamatorio para la prevención de eventos ateroscleróticos.
Las afiliaciones de los autores fueron las siguientes: el Centro para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares, la División de Medicina Preventiva y las Divisiones de Medicina Cardiovascular y Reumatología, Brigham and Women’s Hospital, Boston; el Instituto Nacional del Corazón, Pulmones y Sangre, Bethesda, MD; Universidad de McMaster, Hamilton, la Red de Investigación de Colaboración Canadiense, Brampton, St. Michael’s Hospital, Toronto, Universidad de Ottawa Heart Institute, Ottawa, y KMH Cardiología, Diagnóstico y Centros de Investigación, Mississauga, ON y Laval University, Quebec City, QB – todo en Canadá; Universidad de Touro, Vallejo, CA; Cardiology Associates Carolina, Morganton, NC, Wooster Community Hospital, Wooster y Dayton Veteran Affairs Medical Center, Dayton, ambos en Ohio; Centro Médico Verde Valley, Cottonwood, AZ; y Atlanta Heart Specialists, Atlanta.
El punto de partida de la investigación fue el conocimiento que la inflamación desempeña un papel crítico en la aterotrombosis.
Así, en el estudio Canakinumab Anti- inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS), el tratamiento con canakinumab, un anticuerpo monoclonal que neutraliza selectivamente la interleucina-1β, produjo menos eventos cardiovasculares que un placebo, sin disminuir los niveles de lípidos o la presión arterial.
En ese ensayo, la magnitud de la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores, muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa con canakinumab fue mayor entre los pacientes con las mayores reducciones en los niveles de interleucina-6 y alta sensibilidad a la proteína C reactiva, lo que sugiere que el beneficio estaba relacionado con la orientación de la ruta de la proteína interleucina-1β-interleucina-6-C reactiva de la inmunidad innata.
Por lo tanto, estos resultados proporcionan una prueba del principio de que la inhibición de la inflamación puede prevenir eventos ateroscleróticos.
Se planteó la hipótesis de que un enfoque alternativo a la inhibición de la inflamación que involucraba el uso de metotrexato en dosis bajas también podría resultar en tasas de eventos cardiovasculares más bajas.
El metotrexato en dosis bajas es un tratamiento económico, eficaz y ampliamente utilizado para afecciones inflamatorias, que incluyen artritis reumatoide, artritis psoriásica y artritis idiopática juvenil.
Además, en estudios observacionales, pacientes con artritis reumatoidea y artritis psoriásica quienes recibieron metotrexato en dosis bajas tuvieron menos eventos cardiovasculares que los pacientes que recibieron otras terapias o placebo.
Con estos antecedentes fue diseñado el ensayo de reducción de la inflamación cardiovascular (CIRT, por sus siglas en inglés), que se llevó a cabo en labor con el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI, por sus siglas en inglés) y se planificó en paralelo con el estudio CANTOS.
En el CIRT, se pretendió evaluar la efectividad de dosis bajas de metotrexato en la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad arterial de múltiples vasos coronarios que además tenían diabetes tipo 2 o síndrome metabólico.
Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de dosis bajas de metotrexato (a una dosis objetivo de 15 a 20 mg por semana) o placebo correspondiente, en 4786 pacientes con infarto de miocardio previo o enfermedad coronaria de múltiples vasos que además tenían diabetes tipo 2 o síndrome metabólico.
Todos los participantes recibieron 1 mg de folato diariamente. El punto final primario al inicio del ensayo fue un compuesto de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte cardiovascular.
Cerca de la conclusión del ensayo, pero antes del desenmascaramiento, la hospitalización por angina inestable que llevó a una revascularización urgente se agregó al punto final primario.
El ensayo se detuvo después de una mediana de seguimiento de 2,3 años. El metotrexato no produjo niveles más bajos de interleucina-1β, interleucina-6 o proteína C reactiva que el placebo.
El punto final primario final ocurrió en 201 pacientes en el grupo de metotrexato y en 207 en el grupo de placebo (tasa de incidencia, 4,13 frente a 4,31 por 100 persona-año; índice de riesgo, 0,96; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,79 a 1,16 ).
El punto final primario original ocurrió en 170 pacientes en el grupo de metotrexato y en 167 en el grupo de placebo (tasa de incidencia, 3,46 frente a 3,43 por 100 persona-año; índice de riesgo, 1,01; IC del 95%, 0,82 a 1,25).
El metotrexato se asoció con elevaciones en los niveles de enzimas hepáticas, reducciones en los recuentos de leucocitos y en los niveles de hematocrito y una mayor incidencia de cáncer de piel no basal en comparación con el placebo.
Por lo tanto como conclusión, se afirma que entre los pacientes con aterosclerosis estable, el metotrexato en dosis bajas no redujo los niveles de interleucina-1β, interleucina-6 o proteína C reactiva y no produjo menos eventos cardiovasculares que el placebo.
* Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, MacFadyen JG, Solomon DH, Zaharris E, Mam V, Hasan A, Rosenberg Y, Iturriaga E, Gupta M, Tsigoulis M, Verma S, Clearfield M, Libby P, Goldhaber SZ, Seagle R, Ofori C, Saklayen M, Butman S, Singh N, Le May M, Bertrand O, Johnston J, Paynter NP, Glynn RJ; CIRT Investigators. Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N Engl J Med. 2019 Feb 21;380(8):752-762. doi: 10.1056/NEJMoa1809798. Epub 2018 Nov 10.
